Актовегин в лечении заболеваний центральной и периферической нервной системы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 07.11.2007 стр. 1824
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Строков И.А., Строков К.И., Дадаева Е.Е., Аметов А.С. Актовегин в лечении заболеваний центральной и периферической нервной системы // РМЖ. 2007. №24. С. 1824

Препарат Актовегин фармацевтической компании «Nycomed» (Никомед, Австрия) представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. В состав препарата входят органические низкомолекулярные соединения массой до 5000 дальтон. Технология получения гемодиализата исключает наличие белковых компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами, также исключается наличие каких–либо инфекционных агентов. Актовегин содержит аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, электролиты (Mg, Na, Ca, P, K), микроэлементы (Si, Cu), промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олигосахариды, гликолипиды), а также антиоксидантный фермент супероксиддисмутазу. По фармакологическому эффекту Актовегин можно отнести к группе антигипоксантов и антиоксидантов [1]. Способность Актовегина повышать поглощение тканями кислорода объясняет его антигипоксантное действие, приводящее к снижению потребности в кислороде клеточных структур различных органов и повышению их устойчивости к гипоксии. В результате в клеточных структурах повышается образование высокоэнергетических фосфатов, активируются ферменты окислительного фосфорилирования, ускоряется синтез углеводов и белков и распад продуктов анаэробного гликолиза (лактата). Улучшение кровотока в системе микроциркуляции под действием Актовегина, связанное с нормализацией эндотелий–зависимых реакций (вазодилатации) и снижением периферического сосудистого сопротивления, отражает увеличение кислородного метаболизма сосудистой стенки. Помимо этого, увеличивается выработка эндотелием естественных антикоагулянтов и антиагрегантов, что снижает риск пристеночного тромбообразования. Антиокси­дант­ный эффект Актовегина обеспечивается наличием в составе препарата супероксиддисмутазы, что подтверждено методом атомно–эмиссионной спектрометрии, а также ионов магния, повышающих активность глутатионсинтетазы, осуще­ств­ляющей перевод глутатиона в глутамин [2]. За­ме­чательным фармакологическим эффектом Актовегина является способность улучшать перенос глюкозы внутрь клетки путем активации ее транспортеров (GluT), что происходит за счет действия олигосахаридов, содержащихся в препарате, а не через инсулиновые рецепторы, т.е. действие Акто­ве­гина является инсулинонезависимым, что имеет большое клиническое значение при наличии у пациента инсулинорезистентности. Кроме того, Актовегин модулирует активность внутриклеточного переноса глюкозы, что приводит к интенсификации процессов липолиза. Показано, что Актовегин способствует увеличению скорости окислительно–восстановительных процессов в гепатоцитах, уменьшает ультраструктурные и функциональные повреждения митохондрий кардиомиоцитов, повышает сниженный уровень метаболизма глюкозы при хроническом алкоголизме.

Актовегин рекомендуется для широкого использования в самых различных областях медицины. В отделениях интенсивной терапии Актовегин в дозе 800–1200 мг до 2,0–4,0 г/сут. применяется для профилактики синдрома реперфузии у больных с острыми инфарктами миокарда, после проведения тромболитической терапии и баллонной ангиопластики, при лечении различных видов шоков, после остановки кровообращения и асфиксии, при тяжелой сердечной недостаточности [3]. Рассматривается перспективность ис­поль­зования Акто­ве­гина на ранних стадиях формирования персистирующих вегетативных состояний, обусловленных мозговой гипоксией [22]. Исходят при этом из представления о том, что ведущим фактором сохранения нейроглиальных структур в условиях гипоксии и ишемии является поддержание стабильного церебрального кровотока, оксигенации и создание условий активации утилизации кислорода и глюкозы с целью обеспечения функционирования цикла Кребса, что в полной мере может обеспечить Актовегин.
Актовегин широко используется в настоящее время для лечения сосудистых заболеваний головного мозга и когнитивных нарушений различной степени выраженности [10]. В исследовании эффективности влияния Актовегина на когнитивные функции у лиц пожилого и старческого возраста отмечено, что уже через 2 недели начала терапии препаратом отмечалось статистически достоверное улучшение мнестических функций, внимания и мышления. Клиническое улучшение состояния когнитивных функций, по данным нейропсихологического тестирования, сопровождалось нормализацией электроэнцефалограммы и увеличением амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300, причем даже разовое введение препарата приводило к улучшению электрофизиологических показателй функции головного мозга [4,5]. В нескольких контролируемых (двойных слепых плацебо–контролируемых рандомизированных) исследованиях проверялось действие Актовегина при применении в виде перорального или парентерального введения при легкой или умеренной деменции. У пациентов после перорального приема Актовегина в дозе 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 8 недель достоверно возрастала скорость психических процессов [6]. Исследование на 120 пациентах с цереброваскулярной недостаточностью и когнитивным дефицитом показало, что при длительной терапии дисциркуляторной энцефалопатии с синдромом когнитивных нарушений предпочтение следует отдать пероральному приему Актове­ги­на [7]. При парентеральном введении Актовегина у этой группы больных показано улучшение когнитивных функций, в первую очередь памяти и внимания, уменьшение выраженности аффективных нарушений и улучшение социальной адаптации. Особо следует отметить, что эффективность препарата возрастала при увеличении времени курса инфузионной терапии, причем не только при сосудистой деменции, но и при болезни Альцгеймера [8,9]. Курс инфузионной терапии Актове­ги­ном приводит к более выраженному и более быстро наступающему улучшению состояния больных с когнитивными нарушениями, поэтому рекомендуется начинать лечение с парентеральной формы препарата, а затем переходить на прием таблеток [11]. Представляет большой интерес возможность использования Актове­гина, учитывая его влияние на утилизацию глюкозы, у больных СД 2 типа с диабетической энцефалопатией для лечения когнитивных нарушений. При исследовании 60 больных сахарным диабетом (СД) 2 типа, имеющих когнитивные нарушения различной степени выраженности, внутривенное введение в дозе 400 мг в течение 3 недель привело к улучшению суммы баллов по шкале MMSE (25,50±2,52 балла до лечения и 26,47±2,50 баллов после лечения, p<0,05), причем в наибольшей степени улучшалась память [13]. Улучшение когнитивных функций не сопровождалось достоверным уменьшением депрессии и тревожности, а также изменений церебральной гемодинамики по данным дуплексного сканирования. Таким образом, можно предполагать, что клиническая эффективность Актовегина у больных СД 2 типа с когнитивными нарушениями обусловлена улучшением в первую очередь церебрального метаболизма.
В пилотной работе, выполненной на 10 больных с тяжелой черепно–мозговой травмой, получены данные о положительном эффекте от применения Актовегина у данной группы больных, однако с учетом малого количества включенных в исследование пациентов, представ­ляется целесообразным подтверждение его результатов в рамках двойных слепых плацебо–контролируемых рандомизированных исследований [12].
Гораздо меньше данных о возможности применения лечения Актовегином при заболеваниях периферической нервной системы. Вместе с тем, сосудистый компонент присутствует при многих мононевропатиях, включая радикулопатии, множественных мононевропатиях и полиневропатиях. Предпринималась попытка лечения Актовегином в сочетании с лорноксикамом и индометацином пожилых больных с дискогенными радикулопатиями, имеющих интенсивный болевой синдром. При применении Актовегина у пациентов наступал более быстрый регресс болевого синдрома в сравнении с группами больных, получавших только лорно­ксикам или индометацин [14]. Кроме того, как показало катамнестическое исследование, у пациентов группы больных, получавших комбинированную терапию с Актовегином, на 43% реже возникала необходимость повторной госпитализации в связи с рецидивом болевого синдрома. Выраженность неврологического дефицита была значительно ниже в группе больных, получавших Актовегин, чем в других группах. Кроме того, в группе больных, лечившихся Актовегином, отмечено достоверное улучшение самочувствия, двигательной активности и сна. Сделан вывод о том, что включение Актовегина в комплекс терапии пожилых пациентов с дискогенной радикулопатией позволяет быстрее купировать болевой синдром, ускорить регресс неврологических нарушений и улучшить самочувствие больных.
Существенно больше исследований по оценке эффективности Актовегина проведено при диабетическом поражении периферических нервов – диабетической дистальной симметричной сенсорно–моторной полиневропатии (ДПН) [15,16,17], что предопределено механизмами фармакологического действия препарата. Снижение кровотока в эндоневральных сосудах, обусловленное микроангиопатией, лежит в основе формирования ДПН. Можно согласиться с точкой зрения о том, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается как сосудистая патология» [20]. По современной точке зрения, развитие ДПН связано с оксидантным стрессом, возникающим в результате нарушений метаболизма глюкозы, а также слабостью собственных антиоксидантных систем [21]. Метабо­лические нарушения, вызывая изменение содержания в цитоплазме клеток фосфатных энергетических субстратов, приводят к развитию феномена «псевдогипоксии». Утолщение сосудистой стенки эндоневральных сосудов и изменение реологических свойств крови при СД приводят к развитию истинной гипоксии. Такое представление о метаболических и сосудистых процессах, лежащих в основе развития ДПН, делает целесообразным применение Актовегина, обладающего действием на процессы гипоксии и обмен глюкозы, для лечения ДПН.
W. Jansen и E. Beck изучили действие перорального приема Актовегина на больных с ДПН в рамках контролируемого исследования: одна группа из 35 больных получала плацебо, другая группа из 35 больных – таблетки Актовегина (по 600 мг 3 раза в сутки) в течение 24 недель [16]. Критериями оценки эффективности препарата служили клинические характеристики полиневропатии (сухожильные рефлексы, поверхностная и глубокая чувствительность, интенсивность болевого синдрома) и ЭМГ–показатели функции периферических нервов (скорость распространения возбуждения (СРВ), а также расстояние, которое больные могли пройти без боли. Улучшение состояния больных в группе лечения Актовегином отмечено у большинства пациентов через 8 недель после начала лечения, а оптимальный эффект достигался через 16 недель лечения. Показано достоверное улучшение на фоне лечения Актовегином по сравнению с группой плацебо практически всех клинических показателей: расстояния ходьбы без боли, сухожильных рефлексов, поверхностной и глубокой чувствительности (р<0,01). СРВ достоверно (p<0,001) увеличивалась в группе лечения по сравнению с группой плацебо. Пациенты группы лечения чувствовали себя лучше и предъявляли меньше жалоб на нарушение психоэмоционального состояния, что коррелировало с улучшением их физического состояния.
В работе Яворской В.А. с соавт. [17] в рамках открытого исследования Актовегин применяли для лечения ДПН у 24 больных с СД 1 и 2 типов в виде еже­дневных инфузий в течение 20 дней. Критериями эффективности служили клинические показатели, данные исследования периферического кровотока и результаты ЭМГ–обследования. Отмечено улучшение клинического состояния больных в виде уменьшения болевого синдрома, улучшения чувствительности и сухожильных рефлексов, увеличения силы мышц. Реовазография показала улучшение кровотока в ногах, а ЭМГ–обследование – увеличение амплитуды М–ответа и СРВ при стимуляции нервов ног.
Применение Актовегина в комплексном лечении 33 больных с синдромом диабетической стопы различной тяжести по классификации Вагнера показало, что подключение препарата к традиционному лечению способствовало быстрому купированию болевого синдрома и ускорению процессов грануляции и эпителизации язвенных дефектов с их заживлением [19].
В наиболее тщательно проведенной работе Мор­гое­вой Ф.Э. с соавт. изучена эффективность внутривенной монотерапии Актовегином больных с СД 2 типа [15]. В группу из 30 больных, получавших Актовегин один раз в сутки внутривенно капельно в дозе 400 мг, разведенном в 200,0 мл физиологического раствора, в течение 3 недель (15 инфузий), вошли пациенты с длительностью СД не менее 10 лет в возрасте 58,94±1,29 лет (9 мужчин и 21 женщина). Наличие ДПН устанавливалось на основании неврологического осмотра, результатов ЭМГ, количественного сенсорного и автономного тестирования. В группу включались больные, имевшие 2а и 2b стадии ДПН по классификации P.J. Dyck и уровень HbA1C не более 10%. Оценка позитивной невропатической симптоматики проводилась с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score – общий счет симптомов невропатии) с анализом выраженности боли, жжения, онемения и парестезий. Негативная невропатическая симптоматика (неврологический дефицит) оценивали по шкале NISLL (Neuropathy Impairment Score – счет невропатических нарушений для ног) с тестированием силы мышц, состояния рефлексов и чувствительности различной модальности. Иссле­дование функционального состояния периферических нервов ног проводилось методом стимуляционной ЭМГ с тестированием двигательного (n. peroneus) и чувствительного (n. suralis) нервов. Количественную оценку поверхностной и глубокой чувствительности, а также автономной кардиоиннервации проводили на приборе CASE–IV (Medical Electronics, США) с определением холодового, болевого и вибрационного порогов. Об уровне оксидантного стресса судили по содержанию малонового диальдегида в сыворотке крови и гемолизате эритроцитов. Состояние микроциркуляции изучали в ногтевом ложе 2 пальца кисти на компьютерном капилляроскопе GY–0,04 фирмы «Центр анализа веществ» (Россия). Цифровой анализ изображения позволял определить скорость кровотока, количество «сладж–феноменов», величину периваскулярного отека. Обследование больных проводилось до и после курса лечения.
До лечения в группе больных СД с ДПН отмечено достоверное повышение уровня перикисного окисления липидов в плазме и мембранах эритроцитов по сравнению с группой из 15 здоровых добровольцев того же возраста, что свидетельствовало о выраженности оксидантного стресса. Лечение Актовегином привело к снижению уровня малонового диальдегида (МДА) в плазме и мембранах эритроцитов с его нормализацией (табл. 1). Таким образом, Актовегин оказывал несомненный антиоксидантный эффект, действуя на патогенетические механизмы развития ДПН.
Состояние реологических свойств крови оценивалось методом компьютерной капилляроскопии до и после лечения Актовегином (табл. 2). После лечения Актовегином отмечено достоверное улучшение основных характеристик капиллярного кровотока, причем не только отражающих реологические свойства крови, но и состояние проницаемости стенки капилляра.
До лечения выраженность позитивной невропатической симптоматики по шкале TSS была значительной (7,79 балла). После лечения отмечено достоверное уменьшение как суммы баллов по шкале TSS, так и баллов каждого из сенсорных симптомов в отдельности (p<0,001). При оценке до начала лечения выраженность негативной невропатической симптоматики была незначительной (сумма баллов по шкале NISLL – 2,27 балла), причем в основном выявлялись нарушения чувствительности и рефлексов. После лечения Актове­ги­ном отмечено достоверное уменьшение выраженности неврологического дефицита (p<0,05), но не отдельных групп симптомов (сила мышц, рефлексы, чувствительность).
При исследовании функционального состояния двигательного нерва не выявлено достоверных изменений основных электрофизиологических характеристик после лечения Актовегином. При исследовании функ­ци­ональ­ного состояния чувствительного нерва выявлено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа (3,87±2,43 мкВ до лечения и 6,19±3,16 мкВ после лечения, p<0,05) при неизменности СРВ. Исследование порогов температурной и болевой чувствительности показало, что после лечения Актовегином происходит уменьшение порогов чувствительности, связанной с состоянием тонких нервных волокон (р<0,05). Не выявлено достоверного увеличения порога вибрационной чувствительности (толстые волокна), хотя при ЭМГ обследовании получено достоверное увеличение амплитуды сенсорного ответа. Вариабельность сердечного ритма, по данным исследования R–R интервалов в покое и при пробе с глубоким дыханием, достоверно не изменилась после лечения Актовегином, хотя отмечена тенденция к ее нормализации.
Таким образом, проведенное исследование показало, что лечение Актовегином, уменьшая выраженность оксидативного стресса и улучшая состояние системы микроциркуляции, приводит у больных СД 2 типа к уменьшению клинических проявлений ДПН (позитивной и негативной невропатической симптоматики), что подтверждается улучшением объективных показателей функционального состояния периферических нервов (ЭМГ и количественное сенсорное тестирование). Несмотря на то, что все исследования эффективности Актовегина при ДПН показали целесообразность его использования, имеется необходимость проведения масштабного контролируемого исследования с большим числом больных в группе лечения и группе плацебо. В настоящее время под патронажем компания «Нико­мед» проводится многоцентровое двойное слепое пла­це­бо–контролируемое рандомизированное исследование с большим количеством включенных больных, ре­зультаты которого окончательно решат вопрос об эффек­тивности и безопасности применения Актовегина для лечения ДПН.
С патофизиологической точки зрения не вызывает сомнения, что обладающий антигипоксантным и анти­ок­сидантным действием Актовегин может применяться при широком круге неврологических заболеваний центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых играет роль гипоксия, ишемия и оксидативный стресс. Препарат может использоваться при всех сосудистых заболеваниях головного мозга, при когнитивных нарушениях, обусловленных сосудистыми или смешанными сосудисто–дегенеративными факторами. Заболевания периферической нервной сис­темы, например ишемические невропатии, тоннельные и радикулярные синдромы, в генезе которых сосудистый фактор может играть важную роль, также являются возможной целью для применения Актове­гина.





Литература
1. Румянцева С.А. Фармакологические характеристики и механизм действия актовегина // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М. – 2002 – стр. 3–9.
2. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М. – 2002 – стр. 18–24.
3. Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // Русс. мед. журн.– 2004 – №2 – стр.112–114.
4. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age–associated memory impairment after acute and 2–week infusions with the hemoderivative Actovegin: double–blind, placebo–controlled trials // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P.135–148.
5. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event–related potentials in a double–blind, placebo–controlled study with the hemoderivative Actovegin in age–associated memory impairment // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P.49–56.
6. Oswald W.D., Steger W., Oswald B. et al. Die Verbesserung fluider kognitiver Leistungen als Indikator fur die klinische Wirksamkeit einer nootropen Substanz.Eine placebokontrollierte Doppelblind–Studie mit Actovegin // Z. Gerontopsychol.–psychiatrie. – 1991 – Vol.4 – P.209–220.
7. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо–контролируемое исследование) // Русс. мед.журн. – 2002 – №12–13 – стр.543–546.
8. Каммерер С. Раннее начало терапии у пациентов с деменцией // Русс.мед.журн. – 2003 – №10 – стр.583–585.
9. Kinzler E., Lehmann E., Groth J. et al. Actovegin in der Behandlung geriatrischer Patienten mit hirnorganischem psychosyndrom // Munch Med Wochenschr – 1988 – Vol. 130 – P.644–646.
10. Шмырев В.И., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Возможности препарата Актовегин в профилактике и лечении деменции // Русс.мед.журн. – 2003 – №4 – стр.216–220.
11. Кунц Г., Шуман Г. Использование актовегина при умеренно выраженной деменции: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо–контролируемого рандомизированного исследования // Неврологический журнал – 2004 – №1 – стр.40–44.
12. Михалович Н., Хак Дж. Антигипоксанты в неотложной терапии черепно–мозговых травм // Русс. мед. журн. – 2004 – №10 – стр.621–625.
13. Строков И.А., Моргоева Ф.Э., Строков К.И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином // Русс. мед.журн. – 2006 – №9 – стр.698–703.
14. Шмырев В.И., Боброва Т.А. Актовегин и ксефокам в комбинированной терапии вертеброгенных болевых синдромов у пожилых // Лечение нервных болезней – 2002 – №1 – стр.37–39.
15. Моргоева Ф.Э., Аметов А., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // Русс. мед.журн. – 2005 – № 6 – стр.302–304.
16. Jansen W., Beck E. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М., 2005 – стр.11–20.
17. Яворская В.А., Егоркина О.В., Машкин О.Н. и др. Клинический опыт применения Актовегина при диабетической полинейропатии // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М. – 2005 – стр.27–30.
18. Румянцева С.А., Беневоленская Н.Г., Евсеев В.Н. Антигипоксанты в реаниматологии и неврологии // Русс. мед.журн. – 2004 – №22 – стр.302–304.
19. Оболенский В.Н. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М., 2005 – стр.39–46.
20.Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии // М. «Медицина» – 1989.
21. Brownly M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature – 2001 – Vol.414 – P.813–820.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak