Анализ возможности развития дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона при назначении агонистов дофамина пролонгированного действия

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 21.07.2010 стр. 992
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Преображенская И.С. Анализ возможности развития дискинезии у пациентов с болезнью Паркинсона при назначении агонистов дофамина пролонгированного действия // РМЖ. 2010. №16. С. 992

Леводопа (L–dopa) остается наиболее часто применяемым и наиболее эффективным средством для лечения болезни Паркинсона (БП) [1–6]. Следует отметить, что этот вариант симптоматического лечения не следует считать идеальным, несмотря на его доказанную эффективность [1,5,6]. Многочисленные проведенные исследования показали, что примерно у 40% пациентов в течение первых 5 лет терапии леводопой развиваются такие двигательные осложнения, как дискинезии и моторные флюктуации – осложнения, которые в серьезной степени дезадаптируют пациентов и поддаются лечению часто намного хуже, чем непосредственно двигательные проявления БП [1,2,4,8,9]. В исследовании ELLDOPA было продемонстрировано, что леводопа дозозависимо уменьшает выраженность двигательных симптомов у пациентов с БП; при этом с повышением дозы леводопы возрастает вероятность развития моторных флюктуаций и дискинезий – с 2–3% при применении 150 – 300 мг леводопы в сутки до 16,5% при применении 600 мг в сутки [11]. Согласно данным других исследований, у пациентов с БП, дебютировавшей в молодом возрасте, двигательные осложнения при терапии леводопой развиваются в 100% случаев при длительности терапии 10 и более лет [4,7]. Grandas F. et al. [28] показали, что риск развития двигательных осложнений повышается на 10% за каждый год терапии леводопой, и частота развития дискинезий в течение первых 5–10 лет от начала лечения составляет около 60%; позднее эти данные были подтверждены Van Gerpen J.A. et al. [29]. Факторами риска развития двигательных осложнений, по данным ряда авторов, являются длительность заболевания, раннее начало болезни и раннее начало леводопа–терапии, равно как и применение высоких доз леводопы [10–12,28,29].

Нежелательность развития поздних моторных осложнений, как и сложность их лечения, заставляет создавать новые противопаркинсонические лекарственные средства. В ряде исследований было показано, что агонисты дофамина (АД) при начале терапии с препаратов этой фармакотерапевтической группы в значительной степени помогают отсрочить момент назначения препаратов леводопы и развитие поздних двигательных осложнений БП [1,2,4,6,8,10,16–18,26–28]. Так, проведенные исследования показали, что начало лечения БП с ропинирола, с последующим добавлением в схему лечения препаратов леводопы, отсрочивает развитие моторных флюктуаций и дискинезий на срок до 10 лет [17,18]. В исследовании Rascol O. et al. [17] было показано, что за 5 лет наблюдения частота развития дискинезий составила 45% в группе пациентов, получающих монотерапию препаратами леводопы, 20% в группе пациентов, у которых терапия ропиниролом сочеталась с назначением препаратов леводопы по необходимости, и 5% – у пациентов, получавших монотерапию ропиниролом. Сходные данные приводятся в исследованиях, посвященных эффективности прамипексола. Так, в 4–летнем исследовании было продемонстрировано, что при начале терапии БП с прамипексола моторные флюктуации и дискинезии развиваются в 25% случаев, в сравнении с началом терапии с препаратов леводопы – в 54% случаев [30].
В настоящее время активно разрабатывается новый класс АД – препараты пролонгированного действия. Один из АД пролонгированного действия – Реквип Модутаб (ропинирол) давно зарекомендовал себя как препарат, эффективный для лечения БП и в виде монотерапии [13,14], и в комбинации с леводопой [15,16]. Однако учитывая иные фармакодинамические и фармакокинетические свойства препарата пролонгированного действия, неизвестно, будет ли оказывать сходный эффект на течение БП новая лекарственная форма. В этой связи представляются интересными исследования, посвященные анализу влияния АД длительного высвобождения на возможность развития поздних двигательных осложнений при БП.
Ропинирол длительного высвобождения (Реквип Модутаб) применяется однократно и обеспечивает постоянную скорость всасывания, что позволяет, по имеющимся данным, создать постоянную концентрацию препарата в крови в течение 24 часов в сравнении с препаратом немедленного высвобождения [19]. Однократное применение представляется удобным для пациентов, соответственно, при приеме этой лекарственной формы будут реже отмечаться пропуски и перерывы в приеме препарата [20–22]. В настоящее время проведено некоторое число исследований, которые показали эффективность Реквипа Модутаба как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительного средства при терапии леводопой у пациентов с развернутой БП [24,25]. Однако возможность развития дискинезии при начале терапии с АД пролонгированного действия остается не до конца изученной. В этой связи интересны результаты исследования R.L. Watts et al. [31], которое было посвящено анализу возможности развития поздних моторных осложнений у пациентов с БП при начале терапии с ропинирола длительного высвобождения (Реквипа Модутаба).
Дизайн исследования был определен как двойное слепое рандомизированное. Целью исследования было определить, возможно ли отсрочить наступление дискинезии при применении ропинирола длительного высвобождения по сравнению с применением для коррекции двигательных расстройств препаратов леводопы. Пер­вичной точкой оценки являлось время до развития дискинезии. Исследование R.L. Watts et al.. [31] было первым проспективным исследованием, в котором оценивался АД пролонгированного действия с точки зрения возможной профилактики развития поздних моторных осложнений БП.
В исследование были включены 208 пациентов с БП. Набор пациентов в исследование проводился с декабря 2003 г. по сентябрь 2005 г. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 30 до 70 лет с диагнозом БП. Стадия БП при оценке по шкале Хена и Яра составляла от 1 до 3 (оценка на стадии «включения»). Все пациенты получали лечение препаратами леводопы в стабильной дозе не менее 4 недель. Максимальная длительность лечения стабильными дозами леводопы у включенных в исследование пациентов составила 3 года. Максимальная доза препаратов леводопы составила 600 мг в сутки (в пересчете на леводопу). Схема лечения у всех включенных в исследование пациентов была субоптимальной; допускалось наличие слабо выраженного феномена истощения. Включенным в исследование пациентам разрешалось применять селегилин, амантадин, антихолинергические препараты и ингибиторы катехол–О–метилтрансферазы, если они применялись в стабильных дозах в течение не менее 4 недель до включения в исследование. Не разрешалось применение АД в течение 6 недель до начала периода скрининга, ингибиторов моноаминоксидазы (исключая селегилин), а также антипсихотических препаратов.
Критериями исключения в настоящем исследовании были наличие дискинезий в анамнезе, клинически значимые отклонения результатов лабораторных исследований, ортостатическая гипотензия, когнитивные нарушения (общий балл краткой шкалы оценки психического статуса (mini–mental state examination, MMSE) менее 26), наличие значимой соматической патологии согласно данным осмотра и анамнеза. Из исследования исключались пациенты с наркотической или алкогольной зависимостью, пациенты, получающие гормональную терапию, и пациенты, получавшие терапию препаратами, негативно влияющими на цитохром P450–1A2. Все пациенты при включении в исследование подписывали информированное согласие, форма которого была одобрена соответствующими комитетами по этике.
Исследование проводилось в параллельных группах и включало гибкий режим дозирования. Пациенты рандомизировались в отношении 1:1 в группы, где контроль двигательных симптомов достигался путем назначения ропинирола длительного высвобождения (основная группа) или назначением дополнительной дозы препаратов леводопы (группа сравнения). Исследование было двойным слепым, и все пациенты получали два флакона – в одном из них содержался ропинирол длительного высвобождения (Реквип Модутаб) либо плацебо, в другом – леводопа либо плацебо. Все пациенты принимали одинаковое число таблеток; ни пациенты, ни исследователи не знали, принимают они ропинирол длительного высвобождения или дополнительную дозу леводопы. Реквип Модутаб принимался однократно, леводопа – трижды в сутки.
Исследование проводилось в течение 108 недель, с фазой снижения дозы исследуемого препарата и визитом для оценки безопасности через 7–14 дней от момента приема последней дозы исследуемого препарата. Начальная доза составила 2 мг в сутки для ропинирола длительного высвобождения и 50 мг в сутки для леводопы. В дальнейшем для оптимального контроля двигательных симптомов было возможно пошаговое повышение дозы с 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24 мг в сутки для ропинирола и 50, 100, 150, 200, 400, 600, 800, 1000 мг в сутки для леводопы. Пациенты оставались на уровне, обеспечивающем наиболее оптимальный контроль двигательных симптомов. В настоящем исследовании не разрешалось снижение дозы леводопы ниже той, что пациент принимал на момент включения в исследование, а также перевод пациента с приема препаратов леводопы немедленного высвобождения на препараты контролированного высвобождения.
Первичной конечной точкой оценки явилось время от начала участия в исследовании до развития дискинезии. Для оценки этого параметра на каждом визите проводилось анкетирование пациента (отмечалась ли дискинезия – да/нет), а также оценка врачом–исследователем наличия дискинезии у пациента непосредственно на визите. Дополнительно анализировалось наличие дискинезии, согласно анамнестическим данным как минимум на двух визитах, предшествовавших настоящему визиту. При определении дискинезии фиксировалась дата ее развития. На каждом визите выполнялась оценка по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS), часть 4, что позволяло оценить не только наличие, но и выраженность дискинезии.
Вторичными конечными точками оценки эффективности являлись: изменение повседневной активности пациентов по сравнению с исходным уровнем (UPDRS, часть 2, отдельно для состояния «включения» и состояния «выключения»), динамика двигательных расстройств по сравнению с исходным уровнем (UPDRS, часть 3, общий балл). Отдельно оценивались такие показатели, как уровень дневной сонливости (общий балл шкалы для оценки сонливости Эпворта, ESS, шкалы оценки сна у пациентов с болезнью Паркинсона, PDSS), уровень эмоциональных расстройств (общий балл по шкале депрессии Бека, BDI–II), наличие и выраженность психических расстройств (шкала для оценки психических нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона, PPRS). Качество жизни включенных в исследование пациентов оценивалось при помощи опросника качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона (PDQ–39). Отдельно оценивался такой показатель, как улучшение состояния пациентов; для оценки этого показателя использовалась шкала общего клинического впечатления (CGI–I). На каждом визите оценивались наличие и выраженность нежелательных явлений, отклонение лабораторных показателей, состояние витальных функций (артериальное давление в покое и при ортостатической пробе, электрокардиограмма).
Величина выборки основывалась на предположении, что у 50% пациентов, получавших леводопу, и у 30% пациентов, получавших ропинирол длительного высвобождения, в течение двух лет лечения разовьется дискинезия. Это предположение было сделано по результатам пятилетнего исследования, проведенного Rascol O. et al. [17], когда было вычислено, что основная и контрольная группы должны включать не менее 135 пациентов. Окончательный запланированный объем выборки составил 175 пациентов в каждой из групп.
Развитие дискинезии анализировалось с помощью метода Каплана–Майера и логарифмической ранговой кривой, составляемой для каждой из групп. Отно­сительные риски развития дискинезии вычислялись по модели пропорциональных рисков Кокса, без применения дескриптивной статистики.
Набор пациентов в исследование был начат в декабре 2003 года и проходил существенно медленнее запланированного. К сентябрю 2005 года было включено 192 из запланированных 350 пациентов. Тогда же был проведен математический анализ данных включенных в исследование 192 пациентов, который показал, что лишь у 5% пациентов за время исследования развилась дискинезия; полученные данные были существенно ниже изначально предположенных показателей. Анализ скорости включения в исследование пациентов показал, что оно не сможет завершиться в запланированные сроки, в связи с чем в сентябре 2005 года спонсор принял решение об остановке исследования. К моменту остановки исследования ни спонсор, ни исследователи не знали о результатах проводимого исследования. Решение об остановке исследования не было связано с проблемами безопасности или переносимости исследуемого препарата.
Дальнейший анализ полученных результатов показал более высокую частоту развития дискинезии у исследуемых пациентов, чем это показали предварительные подсчеты. Разница в полученных результатах объяснялась ведением одновременно бумажной (карты пациентов) и электронной (база данных) документации. Полный анализ имеющихся результатов позволил существенно изменить данные о частоте развития дискинезии на фоне терапии АД продленного действия.
Для оценки вторичных конечных точек эффективности терапии использовался ковариационный анализ с использованием исходного балла используемых шкал и исходной дозы леводопы в качестве ковариант. Уровень достоверности p составлял 0,05.
В анализ безопасности были включены данные по всем пациентам, включенным в настоящее исследование, принявшим хотя бы одну дозу исследуемого препарата и имевшим, как минимум, одну оценку наличия и выраженности дискинезии после исходного визита.
Общее число включенных в исследование пациентов и их распределение по группам представлено на рисунке 1.
Исследуемые группы составили 105 пациентов основной группы и 104 пациента контрольной группы. Пациенты были сходны по полу, возрасту, уровню образования, длительности заболевания и тяжести БП (табл. 1). Комплаентность пациентов определялась, как прием не менее 80% и не более 120% принимаемых препаратов за период между визитами; допускались пропуски в приеме препаратов, но не более трех дней подряд. Комплаентность в основной группе составила 87% для Реквипа Модутаба (ропинирола длительного высвобождения) и 71% для плацебо, в контрольной группе – 59% для леводопы и 69% для плацебо.
Средняя суточная доза леводопы на базовом визите составила 369±168 мг в основной группе и 364±212 мг в контрольной группе. Большинство пациентов (59%) основной группы получали дозу ропинирола длительного высвобождения не менее 8 мг в сутки. Большинство пациентов (61%) контрольной группы получали дозу леводопы на 200 мг в сутки выше, чем на базовом визите. Средняя доза Реквипа Модутаба (ропинирола длительного высвобождения) на последнем визите составила 10,0±6,2 мг в сутки (2 – 24 мг в сутки); средняя доза леводопы (контрольная группа) – 284±222 мг в сутки в диапазоне (50 – 800 мг в сутки). 48% пациентов (50/104) основной группы и 43% пациентов (45/104) контрольной группы получали исследуемый препарат в течение 1 года. Средняя длительность приема исследуемого препарата в течение периода поддерживающей терапии составила 335±168 дней для пациентов основной группы и 308±164 дня для пациентов контрольной группы.
За исследуемый период дискинезия развилась у 21 пациента – у 3 пациентов (3%) основной группы и у 18 пациентов (17%) контрольной группы. У всех пациентов основной группы дискинезия развилась в течение первых 9 месяцев наблюдения. В контрольной группе у 10 пациентов дискинезия развилась в течение первых 9 месяцев наблюдения, и у 8 – в последующий период.
Средние суточные дозы исследуемого препарата на протяжении исследования приведены в таблице 2.
У пациентов основной группы была выявлена достоверная задержка развития дискинезии по сравнению с пациентами контрольной группы (относительный риск [ОР], 6,46; логарифмический ранговый критерий, р<0,001; рис. 2).
Сравнительная оценка эффективности показала, что у пациентов основной и контрольной групп отмечались сходные показатели повседневной активности (шкала UPDRS, часть 2), и выраженность двигательных нарушений (шкала UPDRS, часть 3), как в начале исследования, так и спустя 28 недель терапии. На 28–й неделе у 42% (35/83) пациентов, получавших ропинирол длительного высвобождения и 35% (29/83) пациентов, получавших леводопу, было зафиксировано «выраженное улучшение» или «очень выраженное улучшение» согласно данным шкалы CGI–I. Не отмечалось значимых различий выраженности двигательных флюктуаций между группами ропинирола длительного высвобождения и леводопы на исходном и последнем визитах. Согласно показателю 4–й части шкалы UPDRS на исходном визите у 65% пациентов в группе ропинирола длительного высвобождения и 56% пациентов в группе леводопы отмечались двигательные флюктуации, по сравнению с 54% пациентов в группе ропинирола длительного высвобождения и 57% пациентов в группе леводопы при последнем наблюдении.
Также не было получено достоверных различий на фоне получаемого лечения по шкалам PDSS, BDI–II, PDQ–39 и PPRS (сравнение основной и контрольной групп через 28 недель терапии, табл. 3). Уровень сонливости (шкала ESS) был достоверно больше у пациентов, получавших ропинирол.
Полученные данные показали равную эффективность терапии у пациентов основной и контрольной групп.
За время исследования нежелательные явления развились у 88% (91/104) пациентов в группе ропинирола длительного высвобождения и у 83% (86/104) пациентов в группе леводопы. Наиболее часто отмечались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, бессонница, боль в спине, артралгия, сонливость, утомляемость и боль в конечностях (табл. 4). Большинство нежелательных явлений были слабо или умеренно выраженными. Серьезные нежелательные явления развились с одинаковой частотой (14%) у пациентов основной и контрольной групп. Ни одно из серьезных нежелательных явлений не связывалось с приемом исследуемого препарата. Случаев смерти в течение исследования не отмечалось.
Таким образом, несмотря на преждевременное завершение, проведенное исследование показало значительные различия в темпах развития дискинезии на фоне терапии препаратами леводопы и АД пролонгированного действия. Отсутствие различий по показателям UPDRS 2–4 показало одинаково эффективный контроль двигательных симптомах как при повышении дозы леводопы, так и при добавлении к терапии АД, с существенно меньшим риском развития дискинезии при лечении АД. Исследователи также обратили внимание на комплаентность пациентов основной и контрольной групп (87 и 59% соответственно) и предположили, что достоверно более низкая комплаентность у пациентов, получавших лечение леводопой, может быть обусловлена трехкратным ее приемом. По мнению исследователей, это может быть дополнительным преимуществом препаратов пролонгированного действия, принимаемых один раз в сутки [20,23,31].
Следует особо отметить, что ранее проведенные исследования влияния АД на развитие дискинезии у пациентов с БП либо оценивали развитие поздних двигательных осложнений при приеме АД немедленного высвобождения [9,13,15,18], либо оценивали шанс развития дискинезии у пациентов с БП, принимающих только АД или только леводопу [17,30]. Данное исследование было первым, в котором была предпринята попытка оценить возможность развития двигательных осложнений у пациентов с БП, уже принимающих леводопу и нуждающихся в дополнительной коррекции противопаркинсонической терапии. Несмотря на его незавершенность, результаты исследования убедительно свидетельствуют о том, что в таком случае назначение АД пролонгированного действия даст оптимальное соотношение между коррекцией двигательных расстройств и снижением риска развития поздних моторных флюктуаций. Представляется также важным то, что полученные данные свидетельствуют о хорошей эффективности и переносимости Реквипа Модутаба (ропинирола длительного высвобождения).

Статья опубликована при финансовой поддержке
компнии GlaxoSmithKline

Рис. 1. Общее число включенных в исследование пациентов и их распределение по группам (цит. по R.L. Watts et al. [31])
Рис. 2. График Каплана-Майера (время до развития дискинезии) у пациентов исследуемых групп (цит. по R.L. Watts et al. [31])
Таблица 1. Демографические и исходные характеристики пациентов (цит. по R.L. Watts et al. [31]) (популяция получавших лечение)
Таблица 4. Наиболее частые нежелательные явления (отмечавшиеся у ≥10% пациентов в каждой группе) и частота отмены в связи с этими нежелательными явлениями (цит. по R.L. Watts et al. [31])
Таблица 4. Наиболее частые нежелательные явления (отмечавшиеся у ≥10% пациентов в каждой группе) и частота отмены в связи с этими нежелательными явлениями (цит. по R.L. Watts et al. [31])
Таблица 3. Средние изменения по вторичным конечным точкам от базового визита до 28-й недели в группах ропинирола длительного (24 ч.) высвобождения и леводопы (цит. по R.L. Watts et al. [31])

Литература
1. Артемьев Д.В., Обухова А.В. Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона. – Consilium medicum. – 2008. – T. 10. – C. 89–92.
2. Артемьев Д.В. Дофаминергическая терапия поздних стадий болезни Паркинсона. – Consilium medicum. – 2009. – T. 11. – C. 34–38.
3. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М. – МЕДпресс, 1999.
4. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Двигательные флюктуации и дискинезии при болезни Паркинсона: новые возможности терапии. – Неврологический журнал. – 2007. – Т. 12. – № 2. – С. 26–33.
5. Яхно Н.Н., Хатиашвили И.Т. Паркинсонизм: клиника, диагноз, дифференциальный диагноз. – Русс. мед. журн. – 2002. – Т. 8. – № 10. – С. 418–425.
6. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001;56:S1–S88.
7. Schrag A, Ben–Shlomo Y, Brown R, Marsden CD, Quinn N. Young–onset Parkinson’s disease revisited—clinical features, nat¬ural history, and mortality. Mov Disord 1998;13:885–894.
8. Chapuis S, Ouchchane L, Metz O, Gerbaud L, Durif F. Impact of the motor complications of Parkinson’s disease on the quality of life. Mov Disord 2005;20:224–230.
9. Pechevis M, Clarke CE, Vieregge P, et al. Effects of dyskinesias in Parkinson’s disease on quality of life and health–related costs:a prospective European study. Eur J Neurol 2005;12:956–963.
10. Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Par¬kinson’s disease. A community–based study. Brain 2000;123(Part 11):2297–2305.
11. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al. Levodopa and the pro¬gression of Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004;351:2498– 2508.
12. Hauser RA, McDermott MP, Messing S. Factors associated with the development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkin¬son disease. Arch Neurol 2006;63:1756–1760.
13. Adler CH, Sethi KD, Hauser RA, et al. Ropinirole for the treat¬ment of early Parkinson’s disease. The Ropinirole Study Group. Neurology 1997;49:393–399.
14. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson’s dis¬ease: an evidence–based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurol¬ogy 2002;58:11–17.
15. Lieberman A, Olanow CW, Sethi K, et al. A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease. Ropinir–ole Study Group. Neurology 1998;51:1057–1062.
16. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, et al. Practice parameter: treat¬ment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence–based review): report of the Quality Standards Sub¬committee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006;66:983–995.
17. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five–year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. 056 Study Group. N Engl J Med 2000; 342:1484–1491.
18. Hauser RA, Rascol O, Korczyn AD, et al. Ten–year follow–up of Parkinson’s disease patients randomized to initial therapy with ropinirole or levodopa. Mov Disord 2007;22:2409–2417.
19. Tompson DJ, Vearer D. Steady–state pharmacokinetic properties of a 24–hour prolonged–release formulation of ropinirole: results of two randomized studies in patients with Parkinson’s disease. Clin Ther 2007;29:2654–2666.
20. Grosset KA, Bone I, Grosset DG. Suboptimal medication adher¬ence in Parkinson’s disease. Mov Disord 2005;20:1502–1507.
21. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the asso¬ciations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001;23:1296–1310.
22. Leopold NA, Polansky M, Hurka MR. Drug adherence in Parkin¬son’s disease. Mov Disord 2004;19:513–517.
23. Grosset D, Antonini A, Canesi M, et al. Adherence to antiparkin–son medication in a multicenter European study. Mov Disord 2009;24:826–832.
24. Pahwa R, Stacy MA, Factor SA, et al. Ropinirole 24–hour pro¬longed release: randomized, controlled study in advanced Parkin¬son disease. Neurology 2007;68:1108–1115.
25. Stocchi F, Giorgi L. Efficacy of ropinirole 24–hour prolonged release compared with ropinirole immediate release in early Par-kinson’s disease: the EASE–PD monotherapy study. Eur J Neurol 2006;13(Suppl. 2):205.
26. Nutt JG. Levodopa–induced dyskinesia: review, observations, and speculations. Neurology 1990;40:340–345.
27. Obeso JA, Olanow CW, Nutt JG. Levodopa motor complications in Parkinson’s disease. Trends Neurosci 2000;23:S2–S7.
28. Grandas F, Galiano ML, Tabernero C. Risk factors for levodopa–induced dyskinesias in Parkinson’s disease. J Neurol 1999;246: 1127–1133.
29. Van Gerpen JA, Kumar N, Bower JH, Weigand S, Ahlskog JE. Levodopa–associated dyskinesia risk among Parkinson disease patients in Olmsted County, Minnesota, 1976–1990. Arch Neurol 2006;63:205–209.
30. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treat¬ment for Parkinson disease: a 4–year randomized controlled trial. Arch Neurol 2004;61:1044–1053.
31. Watts R.L., Lyons K.E., Pahwa R. et al.. Oncet of Dyskinesia with Adjunct Ropinirole Prolonged–Release or Additional Levodopa in Early Parkinson’s Disease. – Movement Disorders. – 2010.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak