Антиагреганты во вторичной профилактике ишемического инсульта

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 07.11.2007 стр. 1753
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Танашян М.М., Домашенко М.А. Антиагреганты во вторичной профилактике ишемического инсульта // РМЖ. 2007. №24. С. 1753

Профилактика ишемического инсульта (ИИ), несмотря на ее мультидисциплинарность, продолжает оставаться одной из самых актуальных и дискуссионных проблем современной медицины. Общий риск повторных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в первые 2 года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14%, причем после первого ИИ он особенно высок в течение первых нескольких недель и месяцев: у 2–3% выживших после первого инсульта повторный наступает в течение 30 дней, у 10–16% – в течение первого года, затем частота повторных инсультов составляет около 5% ежегодно, превышая в 15 раз частоту инсульта в общей популяции того же возраста и пола [1]. По данным Регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, повторные инсульты в течение 7 лет возникают у 32,1% больных, причем почти у половины из них в течение первого года [2]. В России ежегодно регистрируется около 100 тысяч повторных инсультов и проживает свыше 1 миллиона человек, перенесших инсульт [3]. При этом третью их часть составляют лица трудоспособного возраста, к труду же возвращается только каждый пятый больной. Вероятность смертельного исхода и инвалидности при повторном ИИ также выше, чем при первом.

Система вторичной профилактики основывается на стратегии высокого риска, которая определяется в первую очередь значимыми и корригируемыми факторами риска развития НМК и выбором оптимальных терапевтических подходов. Внедрение в практику медицины результатов крупных клинических исследований, основанных на принципах доказательств, позволило кардинально пересмотреть тактику лечения и существенно изменить течение и исход цереброваскулярных заболеваний. Профилактическое применение ряда лекарственных средств у больных с высоким риском цереброваскулярных осложнений обеспечивает предупреждение их развития, уменьшение заболеваемости и увеличение продолжительности жизни. В настоящее время доказана эффективность гипотензивных препаратов, антиагрегантов, антикоагулянтов (при кардиоэмболическом механизме первого инсульта или ТИА), статинов, каротидной эндартерэктомии (при грубом стенозе внутренней сонной артерии) [4].
Несмотря на чрезвычайную важность и научную обоснованность изменения образа жизни (отказ от курения, ограничение употребления алкоголя, индивидуализация физических нагрузок и др.), а также некоторых хирургических подходов (каротидная эндартерэктомия, стентирование при грубом стенозирующем поражении сонных артерий и др.) во вторичной профилактике ИИ, более традиционным остается медикаментозный путь предупреждения повторных НМК.
Наиболее частой причиной ИИ является атеротромбоз, который в настоящее время рассматривается как генерализованный прогрессирующий процесс, зависящий от эволюции атеросклеротических изменений в сосудах. Статистические данные свидетельствуют о том, что атеротромбоз и его осложнения приобретают глобальный характер. Ежегодно в мире отмечается более 32 миллионов крупных атеротромботических событий, связанных с острой ишемией в жизненно важных органах. Согласно современной концепции атеротромбоза, причина и клиническая манифестация большинства сердечно–сосудистых катастроф непосредственно связана с моментом осложнения атеросклеротической бляшки. Наличие проявлений атеротромбоза в одном сосудистом русле резко повышает риск развития ишемических осложнений в другом. Так, комбинированный риск возникновения ишемического инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сосудистой причины у пациентов с атеротромботическим поражением двух сосудистых бассейнов на 25% выше, а при вовлечении трех сосудистых бассейнов – соответственно на 51% выше по сравнению с поражением единственного сосудистого бассейна [5]. При этом зачастую одно атеротромботическое событие может быть сопряжено с другим, в связи с чем частое мультифокальное поражение сосудистого русла еще раз подтверждает важность антитромботической терапии.
Несмотря на патогенетический и клинический полиморфизм ИИ, основным пусковым моментом развития НМК является повышенная агрегационная способность тромбоцитов, что и обосновывает первостепенную значимость антиагрегантной терапии в их медикаментозной профилактике. Пред­став­ленные на сегодняшний день антиагрегантные препараты сильно различаются по своим основным механизмам, но все являются антагонистами агрегации тромбоцитов в различных точках приложения. Так, ацетилсалициловая кислота блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана A2, в то время как дипиридамол влияет на концентрацию циклических нуклеотидов, АДФ, тромбина, арахидоновой кислоты. Тиенопиридины, к которым относят клопидогрел и тиклопидин, являются необратимыми и селективными ингибиторами АДФ–индуциро­ванной агрегации тромбоцитов путем блокирования АДФ–рецепторов тромбоцитов. Антагонисты и блокаторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов [GP] IIb/IIIa воздействуют на конечный этап формирования тромбоцитарного агрегата. Достаточно редко с антиагрегантной целью используются ингибиторы фактора роста тромбоцитов, такие как трапидил.
Согласно доказательной базе многоцентровых клинических исследований, антиагрегантная терапия является эффективной для предотвращения инсульта, сердечных приступов и смертности от сосудистых причин у лиц с симптомным атеросклерозом. Мета–анализ 287 исследований, включавших более 212000 пациентов с высоким риском окклюзирующих сосудистых событий, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии сократило число случаев несмертельного инсульта на 1/4 (25±3%), а сосудистой смертности – на 1/6 (23±2%). При этом абсолютное снижение риска развития тяжелого сосудистого события составило 36 случаев на каждую 1000 больных с предшествующим инсультом или транзиторными ишемическими атаками (ТИА), леченных антиагрегантами в течение 2 лет, и соответственно 9 случаев из 1000 пациентов с острым инсультом в течение трех первых недель [6]. Эти данные, а также результаты предыдущих кооперативных исследований по антитромбоцитарным препаратам, позволили признать этот путь профилактики и терапии цереброваскулярных заболеваний наиболее перспективным.
По существу, в последние десятилетия сформировалось новое направление фармакологической коррекции сосудистых заболеваний мозга, основанное на регуляции многогранных свойств тромбоцитов. При этом основной целью этого вмешательства является прекращение тромбообразования на стадии формирования тромбоцитарных агрегатов. Однако, несмотря на наличие широкого арсенала средств антитромбоцитарного действия, использование антиагрегантов в клинической практике зачастую сталкивается с рядом проблем. Нерешенными и спорными остаются вопросы определения истинно лечебного либо профилактического действия тех или иных антиагрегантов, неодно­значны результаты исследования эффективности их различных доз (в частности, ацетилсалициловой кислоты (АСК), дипиридамола), практически отсутствуют данные по исследованию индивидуальной чувствительности и частоте встречаемости резистентности к ним у отдельных больных. Так, например, по результатам мета–ана­лиза 287 исследований, показан протективный эффект длительного применения АСК в дозе 75–150 мг в сутки с суммарной редукцией сосудистых эпизодов в среднем на 23% (р<0,0001) [6]. С другой стороны, до 75% сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся АСК–терапии, что приводит к необходимости поиска альтернативных антитромбоцитарных препаратов.
Наиболее новыми и многообещающими препаратами для вторичной профилактики ишемического инсульта с позиций доказательной медицины выглядят антагонисты аденозиновых рецепторов, и прежде всего клопидогрел.
Клопидогрел, являющийся ацетилированным производным тиклопидина, в 6 раз превышает последний по антиагрегантному действию [7]. Клопи­догрел быстро метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450. Активный метаболит клопидогрела связывается с молекулой цистеина рецептора АДФ (P2Y12), подавляя активацию тромбоцитов за счет селективного и необратимого связывания со специфичными рецепторами АДФ (P2Y12), тем самым блокируя АДФ–зависимую активацию гликопротеинового комплекса IIb/IIIa и препятствуя образованию фибриногеновых мостиков. Помимо описанного выше механизма действия, клопидогрел может ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами, через влияние на содержание внутриклеточного АДФ, необходи¬мого для активации GP IIb/lIIa. В исследованиях на здоровых добровольцах было показано, что быстрое и эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов может быть достигнуто при однократном приеме 300 мг препарата, а полный антиагрегантный эффект (снижение исходных показателей агрегации тромбоцитов на 60–80%) в этом случае наблюдается уже в течение 1,5–3 часов. В фармакодинамических исследованиях показано статистически значимое подавление АДФ–индуци­ро­ванной агрегации тромбоцитов на 24% уже через 2 часа после приема первой дозы клопидогрела (75 мг). Степень блокады агрегации тромбоцитов нарастает при продолжении лечения и достигает 40–60% в равновесном состоянии (через 3–7 дней) [8, 9]. Таким образом, клопидогрел обладает мощным поливалентным антиагрегантным эффектом на тромбоциты.
Клопидогрел является предметом большого количества клинических исследований, в том числе с охватом ангионеврологических больных (MATCH, CHARISMA, продолжающихся PRoFESS, FASTER), хотя на сегодняшний день нет данных об эффективности препарата в острой стадии инсульта.
Клиническая эффективность клопидогрела во вторичной профилактике ИИ наиболее полно была продемонстрирована в многоцентровом исследовании CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events, 1996), оценившем потенциальное преимуще¬ство клопидогрела по сравнению с АСК (325 мг/сут.) в уменьшении риска развития ИИ, инфаркта миокарда или сосудистой смерти у 19185 пациентов, недавно перенесших эти же сосудистые события. Первичное конечное событие (ИИ, инфаркт миокарда, смерть вследствие сосудистой патологии) наступало с частотой на 8,7% ниже у пациентов, получавших клопидогрел, по сравнению с группой АСК (р=0,043), что выражалось в предотвращении возникновения серьезных клинических событий в 24 случаях на 1000 пациентов, получавших клопидогрел по сравнению соответственно с 19 пациентами, принимавшими АСК. Было также показано, что клопидогрел по сравнению с АСК сокращает риск возникновения ишемического инсульта на 7,3%. Необходимо отметить, что у лиц с массивным атеротромботическим поражением (два и более сосудистых бассейна) преимущество клопидогрела увеличивалось до 15,4%. Частота побочных явлений при приеме клопидогрела не превышает таковые при АСК–терапии, причем отмечен существенно более низкий по сравнению с АСК процент побочных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта (в том числе геморрагических) и нервной системы [10]. Однако прием клопидогрела более часто сопровождался поносами (соот­ветственно в 4,46% и 3,36% для клопидогрела и АСК) и кожной сыпью (6,02% и 4,61%). Нейтропения отмечается значительно реже при приеме клопидогрела, чем тиклопидина.
В сопутствующем CAPRIE фармакоэпидемиологическом исследовании CAPRA (The CAPRIE Actual Practice Rates Analysis), проведенном в Канаде на популяции лиц с более выраженными факторами риска ишемических эпизодов, было показано, что число пациентов, нуждающихся в лечении клопидогрелом для предотвращения одного дополнительного сосудистого эпизода, составляет 70 вместо 200, определяемых в CAPRIE. При последующем анализе было установлено, что абсолютное преимущество клопидогрела над ацетилсалициловой кислотой увеличивается у лиц с множественными и повторными поражениями сосудистой системы [11].
Два исследования [12,13] указали на сравнительно большую эффективность клопидогрела (по сравнению с АСК) среди пациентов с сахарным диабетом и пациентов, уже перенесших ишемический инсульт или инфаркт миокарда. В целом, клопидогрел отличается большей безопасностью при приеме по сравнению с АСК, и особенно с тиклопидином. Как и тиклопидин, клопидогрел по сравнению с АСК чаще вызывал диарею и сыпь, но реже – симптоматику со стороны ЖКТ и кровоизлияния. Нейтропения не отмечалась совсем, единичными были сообщения о возникновении тромбоцитопенической пурпуры [14].
В исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), охватившем 12 652 пациента с коронарной недостаточностью (нестабильной стенокардией в течение 24 часов до приема антиагреганта), была продемонстрирована значимая, 20%–ная, редукция риска общего исхода сосудистых эпизодов на фоне лечения клопидогрелом (в «нагрузочной» дозе 300 мг, с последующим переходом на 75 мг в сутки) в сочетании с АСК по сравнению с монотерапией АСК (в дозе 75–325 мг). При анализе подгрупп высокая ранняя и долговременная клиническая эффективность клопидогрела была подтверждена и в плане профилактики повторных цереброваскулярных событий [15].
Важным аспектом применения клопидогрела является использование его в ангионейрохирургии. Анти­агрегантная терапия до и после реконструктивных операций на брахиоцефальных артериях способствует редукции тромботических осложнений, являющихся основной причиной эмболического по генезу инсульта [16,17].
В клинических исследованиях незаслуженно редко упоминается эндотелийпротекторная функция клопидогрела, хотя на сегодняшний день дисфункция эндотелия рассматривается как облигатный маркер атеросклеротического поражения магистральных артерий головы и ишемических ЦВЗ [18,19]. Нами продемонстрировано, что даже непродолжительный курс терапии клопидогрелом у пациентов с хроническими ишемическими ЦВЗ приводил не только к качественному (повышение антиагрегационной и фибринолитической активности эндотелия при проведении функциональной манжеточной пробы), но и количественному (увеличение количества пациентов с адекватной реакцией эндотелия на кратковременную ишемию тканей плеча) улучшению атромбогенной активности сосудистой стенки [20,21].
Заслуживает особого внимания свойство клопидогрела влиять на показатели липидного профиля. Данные о большей эффективности клопидогрела по сравнению с АСК у больных с гиперхолестеринемией были приведены в результатах последовавшего за исследованием CAPRIE анализом данных [22]. В исследовании коллектива НИИ неврологии РАМН было доказано достоверное снижение уровня триглицеридов и положительная тенденция в изменении других параметров исходно нарушенной липидограммы у больных с ишемическими сосудистыми заболеваниями мозга на фоне четырехнедельного курса лечения клопидогрелом [23]. Нами также было показано, что клопидогрел, наряду с антиагрегантной и эндотелийпротекторной активностью (улучшение атромбогенности сосудистой стенки), проявляет выраженную антилипидемическую активность у больных с ишемическими ЦВЗ и метаболическим синдромом. У пациентов с исходной дислипопротеинемией по окончании 4–недельного курса лечения клопидогрелом была отмечена полная нормализация этих параметров на фоне улучшения клинического состояния [21]. В исследовании CAPRIE было установлено, что лечение клопидогрелом приводило к снижению на 13,1% по сравнению с АСК (р=0,032) суммарного риска сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и повторной госпитализации по поводу ишемии у больных с сахарным диабетом [24]. Подобное оптимальное совмещение векторов основных патогенетических методов фармакологического воздействия при ишемических ЦВЗ (антиагрегационного, антитромботического и липостабилизирующего), а также литературные данные о противовоспалительных свойствах препарата [25] выгодно выдвигают клопидогрел на первые позиции антиагрегантных препаратов.
Впервые противовоспалительные свойства клопидогрела продемонстрированы в работе Chew D.P. с соавт. [26]. Авторами было показано, что назначение клопидогрела перед чрескожными коронарными вмешательствами предотвращает повышение уровня С–реактивного белка, которое часто отмечается у пациентов, подвергнутых данным операциям. После­дую­щи­ми работами установлено, что противовоспалительное действие клопидогрела обусловлено ингибированием продукции тромбоцитарных цитокинов (прежде всего CD40) и молекул клеточной адгезии (Р–селектин) [25]. По мнению Bhatt D. и Topol E. [22], именно подавление продукции системных медиаторов воспаления является ключевым в способности клопидогрела уменьшать частоту рестенозов после чрескожных коронарных вмешательствах при ИБС.
Учитывая различные точки приложения и механизмы действия препаратов с антиагрегантным действием, а также вариабельность тромбоцитарного ответа, представляется теоретически оправданным их комбинированное использование для достижения аддитивного эффекта торможения агрегации. Предпосылками к сочетанному применению клопидогрела и АСК явились как экспериментальные данные о большей эффективности их комбинации по сравнению с монотерапией [27], так и широкое использование такого сочетания в кардиологической практике. В небольшом исследовании PLUTO (Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone in Stroke Patients, 2005) на 70 пациентах, перенесших ИИ в период от 1 до 3 месяцев до включения в испытание, показано более эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов у пациентов, получавших сочетание АСК (81 мг в сутки) и клопидогрела (75 мг в сутки) по сравнению с монотерапией АСК (81 мг в сутки) [28].
Исследование MATCH (Management of Athero­thrombosis with Clopidogrel in High–risk Patients, 2004) было посвящено сравнению эффективности монотерапии клопидогрелом (75 мг в сутки) и сочетанному приему клопидогрела и АСК (по 75 мг в сутки). В исследовании приняли участие 7599 пациентов, перенесших ИИ или ТИА и имевших еще хотя бы один фактор риска развития ИИ [29]. Спустя 18 месяцев наблюдения за пациентами было показано уменьшение на 6,4% частоты развития комбинированной конечной точки, включавшей ИИ, инфаркт миокарда, смерть от сосудистой причины либо повторную госпитализацию по поводу атеротромботического события у пациентов, получавших комбинированную антиагрегантную терапию по сравнению с монотерапией клопидогрелом. Однако частота геморрагических осложнений была существенно выше в группе получавших комбинированную терапию.
Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом (75 мг в сутки) и АСК (325 мг в сутки) в сравнении с монотерапией АСК (325 мг в сутки) оценивалась в исследовании CHARISMA [Clopidogrel for High Athero­thrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance, 2006] [30]. Спустя 30 месяцев наблюдения за пациентами частота развития комбинированной конечной точки, включавшей ИИ, инфаркт миокарда, смерть от сосудистой причины у пациентов, получавших комбинированную антиагрегантную терапию, составила 6,8%, и оказалась меньше, чем в группе пациентов, получавших монотерапию АСК, где данный показатель составил 7,3% (p=0,22). Таким образом, исследование не продемонстрировало преимуществ сочетанной терапии клопидогрелом и АСК над монотерапией АСК у данной категории пациентов.
Более углубленный (рost hoc) анализ исследования CHARISMA (2007) [31], включивший пациентов с документированными ИМ, ИИ и заболеваниями периферических артерий в анамнезе, ставил своей целью оценить частоту возникновения событий в так называемой «CAPRIE–like»–популяции пациентов. В анализ вошли 9478 пациентов из 12153 пациентов с установленным атеротромбозом. Основное различие между критериями включения в когорту «CAPRIE–like» и оригинальным исследованием CAPRIE состояло во времени после перенесенного события до рандомизации. Так, в исследовании CAPRIE время было четко регламентировано (ИМ менее 35 дней до включения, инсульт от одной недели до 6 месяцев до рандомизации), в то время как в исследовании CHARISMA было только одно ограничение по инсульту (до 5 лет). Частота возникновения сосудистой смерти, ИМ, ИИ была достоверно ниже в группе, получавшей комбинированную антиагрегантную терапию (7,3%) по сравнению с группой, находившейся на монотерапии АСК (8,8%) (OR 0,83, 95% CI 0,72–0,96, р=0,01). Число госпитализаций по поводу ишемических событий было статистически значимо меньшим в группе «клопидогрел + АСК» (11,4%) в сравнении с группой «плацебо + АСК» (13,2%) (OR 0,86, 95% CI 0,76–0,96, р=0,008). Не было значимых различий между частотой сильных кровотечений: 1,7% в группе комбинированной терапии по сравнению с 1,5% в группе монотерапии (ОR 1,12, 95% CI 0,81–1,53, р=0,50), однако частота умеренных кровотечений была статистически значимо большей в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии: 2,0% по сравнению с 1,3% (ОR 1,60, 95% CI 1,16–2,20, р=0,004). Таким образом, этот анализ исследования CHARISMA показал статистически значимое преимущество комбинированной терапии АСК и клопидогрелом в снижении ишемических событий по сравнению с монотерапией АСК в случае более селективного их отбора.
Продолжающееся в настоящее время рандомизированное, частично–слепое исследование SPS3 (Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes) на­прав­лено на оценку эффективности и безопасности комбинации АСК (325 мг в сутки) и клопидогрела (75 мг в сутки) по сравнению с АСК (325 мг в сутки), а также различных режимов гипотензивной терапии во вторичной профилактике ИИ у пациентов, перенесших малые глубинные инфаркты головного мозга. По данным на февраль 2007 года, в исследование включено 1235 пациентов [32].
В настоящее время также продолжается крупномасштабное двойное–слепое плацебо–контролируемое исследование PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) для определения возможностей вторичной профилактики инсульта при одновременном применении клопидогрела или АСК и пролонгированной формы дипиридамола. В исследование включено 20 333 пациента из 695 центров в 35 странах. Среднее время, прошедшее от начала ИИ до момента назначения исследуемых препаратов, составило 15 дней, при этом 39,9% пациентов были рандомизированы в течение первых 10 суток ИИ [33].
Таким образом, многогранные свойства клопидогрела (антиагрегационные, липидкорригирующие, эн­до­­те­лий­протекторные, противовоспалительные), а также его высокая клиническая эффективность (продемонстрированная в ряде крупных международных плацебо–контролируемых исследований) позволяют рекомендовать этот препарат для широкого спектра пациентов:
• при вторичной профилактике тромботических событий у пациентов с множественными поражениями сосудистой системы;
• при вторичной профилактике ишемических заболеваний мозга;
• у пациентов до и после реконструктивных операций на сонных артериях.

Литература
1. Скворцова В.И., Чазова Е.И., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. – М.: ПАГРИ, 2002. –120 с.
2. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. Профилактика повторного ишемического инсульта. Consilium Medicum. 2006; Т.8; 2.
3. Парфенов В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта. Российский Медицинский Журнал. 2005; Т.13, 25: 819–23
4. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. Stroke. 2006; 37: 577–617
5. Caro JJ, Migliaccio–Walle K, Thizon–de–Gaulle I. et al. Involvement of multiple vascular beds, CVD risk, and the benefits of prevention cerebral artery stroke: PROACT investigators: Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism // Atherosclerosis 1999; 9 (suppl 1): 17
6. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324: 71–86
7. Boneu B, Destelle G. Platelet anti–aggregating activity and tolerance of clopidogrel in atherosclerotic patients // Thromb Haemost. 1996; 76:939–943
8. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия. – М.: Медицинская книга, 2005. 248 с
9. Herbert J.M. et al. Cardiovasc. Drug Rev. 1993; 11: 180
10. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–1339
11. Harker L.A. et al. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE Steering Committee and Investigators. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Drug Safety 1999; 21:325–335
12. Ringleb P.A., Bhatt D.L., Hirsch A.T. et al. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke 2004; 35: 528–532
13. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002; 90: 625–628
14. Bennett CL, Connors JM, Carwile JM et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med 2000; 342: 1773–1777
15. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Event Trial Investigators. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502
16. McKevitt F.M., Randall M.S., Cleveland T.J. et al. The benefits of combined anti–platelet treatment in carotid artery stenting. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 29: 522–527
17. Buhk J–F., Wellmer A., Knauth M. Late in–stent thrombosis following carotid angioplasty and stenting. Neurology 2006; 66: 1594–1596
18. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта: дисс. … канд. мед. наук. – М., 2006.–130 с
19. Танашян М.М., Суслина З.А., Ионова В.Г. и соавт. Состояние функции эндотелия у больных с ишемическим инсультом при различной степени атеросклеротического поражения сонных артерий. Неврологический вестник 2007; Т. XXXIX, вып.1: 12–16
20. Танашян М.М., Умарова Р.М., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Гемангиокорректорная эффективность Плавикса у больных с церебральной ишемией. Атмосфера, Нервные болезни. 2005; 3: 2–7
21. Танашян М.М., Орлов С.В., Ионова В.Г., Умарова Р.М. Особенности лечения больных с цереброваскулярными заболеваниями на фоне метаболического синдрома. Атмосфера, Нервные болезни. 2006; 1: 12–16
22. Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature reviews. 2003. V.2. №1. P.15–28
23. Суслина З.А., Танашян М.М., Умарова Р.М. Клопидогрель при ишемических цереброваскулярных заболеваниях. Лечение нервных болезней. 2003; 4: 14–18
24. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002; 90: 625–628
25. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Роль воспаления в развитии атеротромбоза: «противовоспалительные» эффекты клопидогрела. Фарматека. 2007; 8/9: 23–29
26. Chew D.P. et al Effect of clopidogrel added to aspirin before percutaneous coronary intervention on the risk associated with C–reactive protein. Am J Cardiol; 88: 672–674
27. Caplain H, Levene F, Kieffer G. Enhanced antiplatelet effects of clopidogrel plus ASA compared with ASA alone or with extended release dipyridamole combined with low–dose ASA in healthy volunteers //Cerebrovasc Dis 2001; 11 (Suppl.4): 85
28. Serebruany V.L. et al Effects of Clopidogrel and Aspirin in Combination versus Aspirin Alone on Platelet Activation and Major Receptor Expression in Patients After Recent Ischemic Stroke. Stroke 2005; 36: 2289–2292
29. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M. et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high–risk patients (MATCH): randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Lancet 2004; 34: 331–337
30. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706–1717
31. Bhatt D.L. et al. Patients With Prior Myocardial Infarction, Stroke, or Symptomatic Peripheral Arterial Disease in the CHARISMA Trial. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982–8
32. Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3) Trial www.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00059306
33. Diener H.C., Sacco R., Yusuf S. Rationale, design and baseline data of a randomized, double–blind, controlled trial comparing two antithrombotic regimens (a fixed–dose combination of extended–release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with strokes: the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PPoFESS). Cerebrovasc Dis 2007; 23: 368–380.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak