Антиагреганты во вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с мультифокальным атеросклерозом

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 24.11.2010 стр. 1549
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Танашян М.М., Домашенко М.А. Антиагреганты во вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с мультифокальным атеросклерозом // РМЖ. 2010. №26. С. 1549

Вторичная профилактика ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) остается одной из самых актуальных и дискуссионных проблем современной медицины. С одной стороны, это связано с мультидисциплинарностью этой проблемы и отсутствием единых подходов среди различных специалистов (неврологов, кардиологов, терапевтов, сосудистых хирургов), с другой – с высокой частотой повторных ин­сультов. Общий риск повторных НМК в первые 2 года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14%, причем после первого эпизода он особенно высок в течение первых нескольких недель и месяцев [1,2].

Наиболее частой причиной ишемических НМК является атеротромбоз, который в настоящее время рассматривается, как генерализованный прогрессирующий процесс, зависящий от эволюции атеросклеротических изменений в сосудах. Ежегодно в мире отмечается более 32 млн. крупных атеротромботических событий, связанных с острой ишемией в жизненно важных органах. Согласно современной концепции атеротромбоза причина и клиническая манифестация большинства сердечно–сосудистых катастроф непосредственно связана с процессом повреждения атеросклеротической бляшки. Наличие проявлений атеротромбоза в одном сосудистом русле резко повышает риск развития ишемических осложнений в другом. По данным самого крупного международного регистра по атеротромбозу REACH [3], каждый четвертый пациент из более чем 40 тыс. пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий имеет проявления атеротромбоза в других сосудистых бассейнах (цереброваскулярные заболевания и атеросклероз сосудов нижних конечностей). 3/5 из более чем 8 тыс. пациентов с симптоматической ишемией артерий нижних конечностей страдают ИБС и цереброваскулярными заболеваниями, а 2/5 из почти 19 тыс. пациентов с поражением церебрального сосудистого бассейна имеют мультифокальное поражение артерий коронарного русла и артерий нижних конечностей [3].
Более того, комбинированный риск возникновения ишемического инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сосудистой причины у пациентов с атеротромботическим поражением двух сосудистых бассейнов на 25% выше, а при вовлечении трех сосудистых бассейнов – соответственно на 51% выше по сравнению с поражением единственного сосудистого бассейна [4]. При этом зачастую одно атеротромботическое событие может быть сопряжено с другим, в связи с чем частое мультифокальное поражение сосудистого русла еще раз подтверждает важность использования антитромботической терапии с мультифокальной направленностью действия.
Несмотря на патогенетический и клинический полиморфизм ишемических НМК, основным пусковым мо­ментом их развития является повышенная агрегационная способность тромбоцитов, что и обосновывает первостепенную значимость антиагрегантной терапии в их медикаментозной профилактике. Основной целью антиагрегантной терапии является прекращение тромбообразования на стадии формирования тромбоцитарных агрегатов. Представленные на сегодняшний день антиагрегантные препараты сильно различаются по своим основным механизмам. Так, ацетилсалициловая кислота (АСК) блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана A2, дипиридамол влияет на концентрацию циклических нуклеотидов, АДФ, тромбина, арахидоновой кислоты. Тиенопири­дины, к которым относят клопидогрел и тиклопидин, являются необратимыми и селективными ингибиторами АДФ–ин­дуцированной агрегации тромбоцитов путем блокирования АДФ–рецепторов тромбоцитов. Антаго­нисты и блокаторы гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов [GP] IIb/IIIa воздействуют на конечный этап формирования тромбоцитарного агрегата [5].
Согласно доказательной базе многоцентровых клинических исследований антиагрегантная терапия является эффективной для предотвращения инсульта, сердечных приступов и смертности от сосудистых причин у лиц с симптомным атеросклерозом. Мета–анализ 287 исследований, включивший более 212 тыс. пациентов с высоким риском окклюзирующих сосудистых событий, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии сократило число случаев несмертельного инсульта на 1/4 (25±3%), а сосудистой смертности на 1/6 (23±2%). При этом абсолютное снижение риска развития тяжелого сосудистого события составило 36 случаев на каждую 1000 больных с предшествующими ишемическими НМК, леченных антиагрегантами в течение 2 лет, и соответственно 9 случаев из 1000 пациентов с острым инсультом в течение трех первых недель [6]. Эти данные позволили признать данный путь профилактики цереброваскулярных заболеваний наиболее перспективным.
Однако несмотря на наличие широкого арсенала средств антитромбоцитарного действия использование антиагрегантов в клинической практике зачастую сталкивается с рядом проблем. Нерешенными и спорными остаются вопросы определения истинно лечебного либо профилактического действия тех или иных антиагрегантов, неоднозначны результаты эффективности их различных доз, практически отсутствуют данные по исследованию индивидуальной чувствительности и частоте встречаемости резистентности к ним у отдельных больных, не определены рекомендации по использованию антиагрегантов в раннем послеоперационном периоде после реконструктивных операций на брахиоцефальных артериях.
Наиболее многообещающими с позиций доказательной медицины препаратами для вторичной профилактики ишемического инсульта (ИИ) у пациентов с мультифокальным атеросклерозом выглядят антагонисты аденозиновых рецепторов, и прежде всего клопидогрел (Плавикс).
Плавикс обладает мощным поливалентным антиагрегантным эффектом на тромбоциты. Активный метаболит клопидогрела связывается с молекулой цистеина рецептора АДФ (P2Y12), подавляя активацию тромбоцитов за счет селективного и необратимого связывания со специфичными рецепторами АДФ (P2Y12), тем самым блокируя АДФ–зависимую активацию гликопротеинового комплекса IIb/IIIa и препятствуя образованию фибриногеновых мостиков. Кроме этого, клопидогрел может ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами, через влияние на содержание внутриклеточного АДФ, необходимого для активации GP IIb/lIIa.
Клиническая эффективность клопидогрела во вторичной профилактике ИИ наиболее полно продемонстрирована в многоцентровом исследовании CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events, 1996), оценившем потенциальное преимущество клопидогрела по сравнению с АСК (325 мг/сут) в уменьшении риска развития ИИ, инфаркта миокарда или сосудистой смерти у 19185 пациентов, недавно перенесших эти же сосудистые события. Частота развития первичной конечной точки (ИИ, ИМ, смерть от сосудистых причин) была на 8,7% ниже у пациентов, получавших клопидогрел, по сравнению с группой АСК (р=0,043), что выражалось в предотвращении 24 новых случаев ишемических событий на 1000 пациентов, получавших клопидогрел по сравнению соответственно с 19 пациентами, принимавшими АСК. Было также показано, что по сравнению с АСК клопидогрел сокращает риск возникновения ишемического инсульта на 7,3%.
Необходимо особо подчеркнуть, что у лиц с атеро­тромботическим поражением двух и более сосудистых бассейнов преимущество клопидогрела увеличивалось [7,8]. При этом показана большая эффективность клопидогрела (Плавикса) по сравнению с АСК у пациентов высокого сосудистого риска (с сахарным диабетом (13,1%), с атеросклерозом периферических артерий (23,8%), у пациентов, уже перенесших ишемический инсульт или инфаркт миокарда (14,9%) и пациентов после АКШ (36,3%)) [9–11].
В клинических исследованиях незаслуженно редко упоминается эндотелийпротекторная функция клопидогрела, хотя на сегодняшний день дисфункция эндотелия рассматривается, как облигатный маркер атеросклеротического поражения магистральных артерий головы и ишемических НМК [12,13]. Нами продемонстрировано, что даже непродолжительный курс терапии клопидогрелом (Плавикс в дозе 75 мг в течение 28 дней) у пациентов с хроническими ишемическими НМК приводил к улучшению атромбогенных возможностей эндотелия. При этом установлено как качественное (повышение антиагрегационной и фибринолитической активности эндотелия при проведении функциональной манжеточной пробы), так и количественое (увеличение числа пациентов с адекватной реакцией эндотелия на кратковременную ишемию тканей плеча) улучшение основных звеньев антитромботической активности сосудистой стенки [14,15].
Заслуживает особого внимания свойство клопидогрела влиять на показатели липидного профиля. Данные о большей эффективности клопидогрела по сравнению с АСК у больных с гиперхолестеринемией были приведены в результатах последовавшего за исследованием CAPRIE анализом данных [16]. Нами было доказано достоверное снижение уровня триглицеридов и положительная тенденция в изменении других параметров у пациентов с исходно нарушенной липидограммой и с ишемическими сосудистыми заболеваниями мозга на фоне даже 4–недельного курса лечения клопидогрелом [17]. В этом же исследовании также было показано, что Плавикс, наряду с антиагрегантной и эндотелийпротекторной активностью (улучшение атромбогенности сосудистой стенки), проявляет выраженную антилипидемическую активность у больных с ишемическими НМК и метаболическим синдромом.
Важным аспектом применения клопидогрела является использование его в ангионейрохирургии. Антиагре­гантная терапия до и после реконструктивных операций на брахиоцефальных артериях способствует редукции тромботических осложнений, являющихся основной причиной эмболического по генезу инсульта [18,19].
Учитывая различные точки приложения и механизмы действия препаратов с антиагрегантным действием, а также вариабельность тромбоцитарного ответа, представляется теоретически оправданным их комбинированное использование для достижения аддитивного эффекта торможения агрегации. Предпосылками к сочетанному применению клопидогрела и АСК явились как экспериментальные данные о большей эффективности их комбинации по сравнению с монотерапией [20], так и широкое использование такого сочетания в кардиологической практике. В небольшом исследовании PLUTO (Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone in Stroke Patients, 2005) с участием 70 пациентов, перенесших ИИ в период от 1 до 3 месяцев, показано более эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов у пациентов, получавших комбинацию АСК (81 мг в сутки) и клопидогрела (75 мг в сутки), по сравнению с монотерапией АСК (81 мг в сутки) [21]. В то же время в таком исследовании, как MATCH (Management of Athero­thrombosis with Clopidogrel in High–risk Patients, 2004), была показана нецелесообразность добавления АСК (75 мг сутки) к клопидогрелу (75 мг) пациентам, перенесшим ИИ, с целью его вторичной профилактики, поскольку, несмотря на уменьшение на 6,4% частоты развития комбинированной конечной точки (включавшей ИИ, инфаркт миокарда, смерть от сосудистой причины либо повторную госпитализацию по поводу атеротромботического события), частота геморрагических осложнений была существенно выше в группе получавших комбинированную терапию [22].
Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом (75 мг в сутки) и АСК (325 мг в сутки) в сравнении с монотерапией АСК (325 мг в сутки) у пациентов, перенесших атеротромботические события, а также у группы пациентов, имеющих лишь множественные факторы риска, оценивалась в исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance, 2006) [23]. Исследование не продемонстрировало преимуществ сочетанной терапии клопидогрелом и АСК над монотерапией АСК у данной категории пациентов. Спустя 30 месяцев наблюдения за пациентами частота развития комбинированной конечной точки, включавшей ИИ, инфаркт миокарда, смерть от сосудистой причины у пациентов, получавших комбинированную антиагрегантную терапию, составила 6,8% и оказалась меньше, чем в группе пациентов, получавших монотерапию, где данный показатель составил 7,3%; однако различие было статистически недостоверным (p=0,22).
Тем не менее в 2007 году был проведен более углубленный анализ исследования CHARISMA [24], включивший пациентов с мультифокальным атеросклерозом. Данное исследование ставило своей целью оценить частоту возникновения событий в так называемой «CAPRIE–like»–популяции пациентов, т.е. больных с подтвержденным инфарктом миокарда, ИИ и заболеваниями периферических артерий в анамнезе. В анализ вошли 9478 из 12153 пациентов с установленным атеротромбозом. Основное различие между критериями включения в когорту «CAPRIE–like» и оригинальным исследованием CAPRIE состояло во времени после перенесенного события до рандомизации. Так, в исследовании CAPRIE время было четко регламентировано (ИМ менее чем 35 дней до включения, инсульт от одной недели до 6 месяцев до рандомизации), в то время как в исследовании CHARISMA было только одно ограничение – по инсульту (до 5 лет). В результате, частота возникновения сосудистой смерти, ИМ, ИИ была достоверно ниже в группе, получавшей комбинированную антиагрегантную терапию (7,3%) по сравнению с группой, находившейся на монотерапии АСК (8,8%) (р=0,01). Кроме того, число госпитализаций по поводу ишемических событий было статистически значимо меньшим в группе сочетанной терапии (11,4%) в сравнении с группой монотерапии АСК (13,2%) (р=0,008). При этом не было продемонстрировано значимых различий между частотой сильных кровотечений: 1,7% в группе комбинированной терапии по сравнению с 1,5% в группе монотерапии (р=0,50), несмотря на большую частоту умеренных кровотечений в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии: 2,0% по сравнению с 1,3% (р = 0,004). Этот анализ исследования CHARISMA показал статистически значимое преимущество комбинированной терапии АСК и клопидогрелом в снижении ишемических событий по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с мультифокальным атеросклерозом.
Результаты международных плацебо–контролируемых исследований легли в основу рекомендаций Евро­пейской организации по борьбе с инсультом (European Stroke Organization, 2008 [25]), в которых клопидогрел рекомендован в качестве препарата первой линии для вторичной профилактики инсульта. (Класс I, уровень доказательности А). По сравнению с АСК клопидогрел более эффективен у пациентов с высоким сосудистым риском (с инсультом в анамнезе, атеросклерозом периферических артерий, симптомным поражением коронарных артерий или сахарным диабетом) [26]. Пациентам, перенесшим ишемический инсульт с сопутствующей нестабильной стенокардией или не–Q–образующим инфарктом миокарда, а также после ангиореконструктивных операций (например, стентирования сонных артерий), рекомендована комбинированная антиагрегантная терапия клопидогрелом и АСК продолжительностью до 9 месяцев (Класс I, уровень доказательности А) [25].

Литература
1. Скворцова В.И., Чазова Е.И., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. – М.: ПАГРИ, 2002. –120 с.
2. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М.: Медпресс–информ, 2008.
3. Bhatt D.L. et al, for the REACH Registry Investigators. International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006;295:180–189.
4. Steg P.G. et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. JAMA 2007;297(11): 1197–1206.
5. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.: ООО «МИА», 2009.
6. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324: 71–86.
7. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–1339.
8. Harker L.A. et al. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE Steering Committee and Investigators. Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events. Drug Safety 1999; 21:325–335.
9. Ringleb P.A., Bhatt D.L., Hirsch A.T. et al. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke 2004; 35: 528–532.
10. Bhatt D.L., Marso SP, Hirsch AT et al. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002; 90: 625–628.
11. Durand–Zaleski et al. Pharmacoeconomics 2004., 22 Suppl.4:19–27.
12. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта):
дисс. … канд. мед. наук. – М., 2006.–130 с.
13. Танашян М.М., Суслина З.А., Ионова В.Г. и соавт. Состояние функции эндотелия у больных с ишемическим инсультом при различной степени атеросклеротического поражения сонных артерий. Неврологический вестник 2007; Т. XXXIX, вып.1: 12–16.
14. Танашян М.М., Умарова Р.М., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Гемангиокорректорная эффективность Плавикса у больных с церебральной ишемией. Атмосфера, Нервные болезни. 2005; 3: 2–7.
15. Танашян М.М., Орлов С.В., Ионова В.Г., Умарова Р.М. Особенности лечения больных с цереброваскулярными заболеваниями на фоне метаболического синдрома. Атмосфера, Нервные болезни. 2006; 1: 12–16.
16. Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature reviews. 2003. V.2. №1. P.15–28.
17. Суслина З.А., Танашян М.М., Умарова Р.М. Клопидогрель при ишемических цереброваскулярных заболеваниях. Лечение нервных болезней. 2003; 4: 14–18.
18. McKevitt F.M., Randall M.S., Cleveland T.J. et al. The benefits of combined anti–platelet treatment in carotid artery stenting. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 29: 522–527.
19. Buhk J–F., Wellmer A., Knauth M. Late in–stent thrombosis following carotid angioplasty and stenting. Neurology 2006; 66: 1594–1596.
20. Caplain H., Levene F., Kieffer G. Enhanced antiplatelet effects of clopidogrel plus ASA compared with ASA alone or with extended release dipyridamole combined with low–dose ASA in healthy volunteers //Cerebrovasc Dis 2001; 11 (Suppl.4): 85.
21. Serebruany V.L. et al Effects of Clopidogrel and Aspirin in Combination versus Aspirin Alone on Platelet Activation and Major Receptor Expression in Patients After Recent Ischemic Stroke. Stroke 2005; 36: 2289–2292.
22. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M. et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high–risk patients (MATCH): randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Lancet 2004; 34: 331–337.
23. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706–1717.
24. Bhatt D.L. et al. Patients With Prior Myocardial Infarction, Stroke, or Symptomatic Peripheral Arterial Disease in the CHARISMA Trial. J Am Coll Cardiol 2007;49:1982–8.
25. http://www.eso–stroke.org
26. ESO Executive comitee, cerebrovasc dis 2008; 25: 457–507.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak