Антигипоксанты в лечении острого поражения головного мозга

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 04.01.1999 стр. 17
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Румянцева С.А., Врублевский О.П., Гридчик И.Е. Антигипоксанты в лечении острого поражения головного мозга // РМЖ. 1999. №1. С. 17

Энергетика клетки и гипоксия


   Энергетический статус клетки при гипоксии имеет огромное значение для поддержания жизненно важных функций, таких как: электрогенная, сократительная, термо-регуляторная, транспортная, обменная. А также для поддержания осмотического равновесия, синтетических процессов и др. Рецепторная функция клетки также является энергопотребляющим процессом. Энергозависимыми являются: синтез многих неромедиаторов; конформационные изменения молекул рецепторов; связывание нейромедиатора с рецептором; передача импульса; поддержание активности транспортно-катионных мембранных АТФ-аз; этапы фосфорилирования, стимулирующие скорость обмена Na Ca через плазматическую мембрану; внутриклеточная секвестрация кальция; активация аденилатной активности и образование циклического адекозинмонофосфата (ЦАМФ). ЦАМФ включается как промежуточное звено в передачу информации через пептидные, гормональные и опиатные рецепторы (К.Л. Сергеев, 1987).
   Адениновые нуклеотиды являются нейромодуляторами гормонов и нейромедиаторов, повышая или снижая их сродство к самым различным рецепторам.
   Поскольку именно циклические нуклеотиды энергетически поддерживают реализацию рецепторной функции клеток, в условиях гипоксии и возникающего при этом энергодефицита, регулируемые и контролируемые циклическими нуклеотидами отношения могут значительно нарушаться.
   Снижение содержания аденозин-трифосфорной кислоты (АТФ) при гипоксии нарушает прежде всего энергозависимый процесс фосфорилирования - дефосфорилирования мембранных белков и липидов, который обеспечивает структурную целостность мембран. Это приводит к активации эндогенных фосфолипаз и распаду, а также к потере мембранных фосфолипидов, увеличению текучести мембран и их проницаемости. В результате происходит утечка из клетки К и некоторых ферментов, вход в нее Са, а также падение мембранного потенциала. Все это не может не влиять на структурно-конформационное состояние рецепторов и их функцию.
   При гипоксии проявляются новые свойства адениновых нуклеотидов как эндогенных внутриклеточных и межклеточных регуляторов метаболизма, функция которых направлена на защиту клеток от гипоксии. Так, например, дефосфорилирование АТФ в условиях острого кислородного голодания приводит к накоплению аденозина, который образуется в различных тканях и является регулятором многих процессов, в том числе вазодилатации. В миокарде в ответ на изменение концентрации аденозин-монофосфорной кислоты (АМФ) аденозин включается в регуляцию кровотока, известна также его регуляторная роль в агрегации тромбоцитов, активации липолиза. В мозге аденозин связывается с пресинаптическими аденозиновыми рецепторами, активируя выброс катехоламинов.
   В результате метаболизма аденозина образуются инозин и гипоксантин, которые также обладают вазоактивными свойствами при гипоксии и включаются в качестве эндогенных регуляторов в модулирование транспортной функции крови.
   Таким образом, адениновые нуклеотиды в условиях гипоксии не только выступают в роли регуляторов рецепторной функции, но и активно влияют на метаболический статус клетки, проявляя при этом антигипоксические свойства.
   Наряду со сказанным в последние годы накапливаются данные о том, что энергетический обмен находится под гормональным контролем.
   Указания на наличие прямой связи между рецепторной функцией и энергетическим обменом, опосредованной через кальциевый метаболизм, имеются в отношении адениновых нуклеотидов-антагонистов пуринергических рецепторов (Л.Д. Лукьянов, 1990).
   Функционирование Р1-пуринергических рецепторов, антагонистами которых являются аденозин и АМФ, связано с модуляцией активности аденилатциклазы и трансмембранным переносом ионов. В условиях активации Р2-пуринергических рецепторов, антагонистами которых являются АТФ и аденозин-дифосфорная кислота (АДФ), происходит, с одной стороны, выброс кальция, с другой стороны - запуск цикла арахидоновой кислоты с последующим высвобождением вазоактивных веществ, таких как простагландины, тромбоксаны. Все они обладают вазоконстрикторными свойствами и в условиях гипоксии проявляют себя как прогипоксанты и стимуляторы свободнорадикальных процессов.
   Антигипоксанты
   К регуляторам, обладающим выраженным антигипоксическим действием, относятся такие вещества, как:
   1) ингибиторы фосфолипаз (мекаприн, хлорохин, батаметазон, АТФ, индометацин);
   2) ингибиторы циклооксигеназ (превращающих арахидоновую кислоту в промежуторные продукты) - кетопрофен;
   3) ингибитор синтеза тромбоксанов - имидазол;
   4) активатор синтеза простогландина PG 12 - циннаризин (Nicolov, Milanova, 1983).
   Коррекция гипоксических расстройств должна осуществляться комплексно с привлечением антигипоксантов, оказывающих действие на различные звенья патологического процесса, прежде всего на начальные этапы окислительного фосфорилирования, во многом страдающие от дефицита высокоэнергетических субстратов, таких как АТФ.
   Именно поддержание концентрации АТФ на уровне нейронов в условиях гипоксии становится особенно значимым.
   Процессы, в которых участвует АТФ, можно разделить на три последовательных этапа:
   1) деполяризация мембран, сопровождающаяся инактивацией Na, К-АТФ-азы и локальным увеличением содержания АТФ;
   2) секреция медиаторов, при которой наблюдаются активация АТФ-азы и повышенный расход АТФ;
   3) трата АТФ, компенсаторно включающая систему ее ресинтеза, необходмого для реполяризации мембран, удаления Са из терминалей нейронов, восстановительных процессов в синапсах.
   Таким образом, адекватное содержание АТФ в нейрональных структурах обеспечивает не только адекватное протекание всех стадий окислительного фосфорилирования, обеспечивая энергетический баланс клеток и адекватное функционирование рецепторов, в конечном итоге позволяет сохранять интегративную и нейро-трофическую деятельность головного мозга, что является задачей первостепенной важности при любых критических состояниях.
   При любых критических состояниях эффекты гипоксии, ишемии, нарушения микроциркуляции и эндотоксемии затрагивают все сферы жизнеобеспечения организма. Любая физиологическая функция организма или патологический процесс являются результатом интегративных процессов, в ходе которых решающее значение имеет нервная регуляция. Поддержание гомеостаза осуществляется высшими корковыми и вегетативными центрами, ретикулярной формацией ствола, зрительным бугром, специфическими и неспецифическими ядрами гипоталамуса, нейрогипофизом.
   Эти нейрональные структуры управляют деятельностью основных "рабочих блоков" организма, таких как дыхательная система, кровообращения, пищеварение и т.д., через рецепторно-синаптический аппарат.
   К гомеостатическим процессам со стороны ЦКС, поддержание функционирования которых особенно важно при патологических состояниях, относятся координированные приспособительные реакции.
   Адаптационно-трофическая роль нервной системы при этом проявляется изменениями нейрональной активности, нейрохимическими процессами, сдвигами метаболизма. Симпатическая нервная система в патологических условиях меняет функциональную готовность органов и тканей.
   В самой нервной ткани в патологических условиях могут иметь место процессы, которые в определенной степени аналогичны адаптационно-трофическим изменениям на периферии. Реализуются они посредством монаминергических систем мозга, берущих начало от клеток мозгового ствола.
   Во многом именно функционированием вегетативных центров определяется течение патологических процессов при критических состояниях в постреанимационном периоде. Поддержание адекватного церебрального метаболизма позволяет сохранять адаптационно-трофические влияния нервной системы и предотвращать развитие и прогрессирование синдрома полиорганной недостаточности.
   Фармакологическая коррекция гипоксического поражения клеток нервной системы
   В связи с изложенным в ряду антигипоксических препаратов, активно влияющих на содержание циклических нуклеотидов в клетке, следовательно, церебральный метаболизм, интегративную деятельность нервной системы, стоят многокомпонентные препараты "Актовегин" и "Инстенон".
   Возможности фармакологической коррекции гипоксии с помощью актовегина изучаются уже давно, но по ряду причин его использование как прямого антигипокоанта в терапии терминальных и критических состояний явно недостаточно.
   Актовегин - депротеиноризированный гемодериват из сыворотки крови молодых телят - содержит комплекс низкомолекулярных олигопептидов и производных аминокислот.
   Актовегин стимулирует энергетические процессы функционального метаболизма и анаболизма на клеточном уровне независимо от состояния организма, главным образом в условиях гипоксии и ишемии за счет увеличения накопления глюкозы и кислорода. Повышение транспортировки глюкозы и кислорода в клетку и усиление внутриклеточной утилизации ускоряют метаболизм АТФ. В условиях применения актовегина наиболее характерный для условия гипоксии анаэробный путь окисления, ведущий к образованию всего двух молекул АТФ, сменяется аэробным путем, в ходе которого образуется 36 молекул АТФ. Таким образом, использование актовегина позволяет в 18 раз увеличить эффективность окислительного фосфорилирования и повысить выход АТФ, обеспечивая адекватное его содержание.
   Все рассмотренные механизмы антигипоксического действия субстратов окислительного фосфорилирования, и прежде всего АТФ, реализуются в условиях применения актовегина, особенно в больших дозах.
   Использование больших доз актовегина (до 4 г сухого вещества в сутки внутривенно капельно на 20%-растворе глюкозы) позволяет добиваться улучшения состояния больных, уменьшения длительности ИВЛ, снижения частоты развития синдрома полиорганной недостаточности после перенесенных критических состояний, снижения летальности, сокращения сроков пребывания в реанимационных отделениях.
   В условиях гипоксии и ишемии, особенно церебральной, чрезвычайно эффективно сочетанное применение актовегина и инстенона (многокомпонентного активатора нейрометаболизма), обладающего свойствами стимулятора лимбико-ретикулярного комплекса за счет активации анаэробного окисления и пентозных циклов. Стимуляция анаэробного окисления дает энергетический субстрат для синтеза и обмена нейромедиаторов и восстановления синаптической передачи, депрессия которой является ведущим патогенетическим механизмом расстройств сознания и неврологического дефицита при гипоксии и ишемии.
   При комплексном применении актовегина и инстенона удается добиться и активации сознания больных, перенесших острую тяжелую гипоксию, что свидетельствует о сохранении интегративных и регуляторно-трофических механизмов ЦНС.
   Об этом же свидетельствует снижение частоты развития церебральных расстройств и синдрома полиорганной недостаточности при комплексной антигипоксической терапии.
   


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak