Антиоксидантная терапия в комплексном лечении болезни Паркинсона

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 21.04.2010 стр. 468
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Катунина Е.А. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении болезни Паркинсона // РМЖ. 2010. №8. С. 468

В последние годы выяснению роли свободнорадикального окисления в норме и патологии, а также значению антиоксидантов в регуляции свободнорадикальных процессов уделяется повышенное внимание. Свободно­радикальные процессы – это биохимические реакции идущие с участием свободных радикалов, т.е. молекул или атомов с неспаренным электроном на наружной орбите. К ним относятся активные формы кислорода, пероксиды водорода, альдегиды, образующиеся при неполном восстановлении кислорода. В физиологических условиях процессы свободнорадикального окисления играют чрезвычайно важную роль в механизмах памяти, реакциях воспаления, модуляции сосудистого тонуса, распространения возбуждения, регуляции клеточного роста, нейропластичности, секреции нейромедиаторов. Свободные радикалы принимают участие в транспорте электронов дыхательных ферментов, элиминации отживших клеток, разрушении поврежденных хромосом. В свободнорадикальные процессы вовлечены основные биохимические составляющие клетки – нуклеиновые кислоты, белки, липиды.

Активность свободных радикалов модулируется антиоксидантной системой, представленной прежде всего ферментами – супероксиддисмутазой, каталазой и глутатионом, – а также низкомолекулярными неферментными антиоксидантами (витаминами А, С, D, E, K, F, убихинонами, триптофаном, фенилаланином, флавоноидами, каротинами, липоевой кислотой, цистеином, метионином). В условиях патологии адекватность взаимодействия про– и антиоксидантных систем нарушается, возникает дисрегуляция с подавлением активности антиоксидантных систем. Свободные радикалы накапливаются и вызывают необратимые изменения мембранных липидов, белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот. Возникает окислительный стресс. Активация свободнорадикальных процессов наблюдается при более чем 100 различных заболеваниях. Наиболее подвержен развитию реакций окислительного стресса головной мозг. Это обусловлено высоким содержанием в тканях мозга липидов, составляющих около 50% сухого вещества, интенсивностью потребления кислорода (до 50% всего потребляемого организмом), малым содержанием витамина А, глутатионпероксидазы, каталазы, трансферрина и церулоплазмина, а также высокой концентрацией ионов двухвалентного железа – важнейшего катализатора окислительных процессов. Основным процессом, приводящим к повреждению нейронов, является перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточных мембран. Деградация фосфолипидных структур мембран нейронов приводит к высвобождению ненасыщенных жирных кислот, которые, в свою очередь, инициируют каскадный рост активных форм кислорода, стимулирующих ПОЛ. Разрушение фосфолипидного бислоя нейрональных мембран способствует нарушению ионной проницаемости с массивным входом кальция в клетку. В свою очередь, внутриклеточное накопление кальция создает перегрузку митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования и усиливает катаболические процессы. Ионы кальция вызывают активацию внутриклеточных ферментов: фосфолипаз, протеинкиназ, эндонуклеаз. Каскад ферментативных реакций приводит к множественному повреждению клеточных структур и гибели клетки. Воздействуя на ДНК ядер и цитозольных белков, свободные радикалы способны запускать механизм программированной клеточной смерти – апоптоза.
Наиболее подвержена генерации свободных радикалов черная субстанция головного мозга. Выраба­тывающийся нейронами черной субстанции дофамин подвергается ферментативным реакциям, и одним из побочных продуктов этих превращений является перекись водорода, распадающаяся на высокотоксичные гидроксильные радикалы. В норме эти радикалы инактивируются системой глутатиона. Однако известно, что с возрастом активность антиоксидантных систем снижается. Это может быть одной из причин возрастного снижения резистентности дофаминергических нигростриарных нейронов к пропаркинсоническим факторам и прогрессирующего увеличения пациентов с болезнью Паркинсона. Кроме того, для черной субстанции характерно более низкое содержание по сравнению с другими отделами мозга системы глутатиона и вместе с тем высокий уровень ионов железа. В последнее время стали говорить и о дополнительной роли сосудистого фактора в генезе нейродегенеративных заболеваний, особенно в группе пожилых пациентов.
Концепция о роли оксидантного стресса в патохимических механизмах нейронального повреждения при болезни Паркинсона определяет один из путей ее патогенетической терапии антиоксидантами.
Поиск и разработка антиоксидантной фармакотерапии ведется в двух направлениях. Первое базируется на включении эндогенных антиоксидантов, например витаминов Е и С. Витамин Е оказывает мягкое действие и при введении в организм быстро теряет активность. Вероятно, именно с этим связаны результаты проведенного в 1989 г. мультицентрового плацебо–контролируемого исследования эффективности длительного применения (24 мес.) при болезни Паркинсона (DATATOP – Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism) токоферола (200 усл. ед/сут.) и депренила. Это исследование не выявило снижения темпа прогрессирования болезни в группе больных, получавших токоферол. Другое направление заключается в создании синтетических антиоксидантов, которые отличаются более мощным действием, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер.
К числу таких антиоксидантов относится отечественный препарат Мексидол® – производное 3–оксипиридина. По своей структуре Мексидол является сукцинатом пиридинового основания и имеет сходство с пиридоксином (витамин В6). Сукцинат – эндогенный универсальный внутриклеточный метаболит, являющийся катализатором цикла Кребса, повышает кругооборот цикла, увеличивает объем энергии, необходимый для синтеза АТФ, снижает в крови концентрацию лактата, пирувата и цитрата. В ре­зультате этого Мексидол способен повышать энергетический потенциал клетки и уровень макроэргов при различных патологических процессах. Мексидол обладает выраженной антиоксидантной активностью, являясь ингибитором свободно–радикальных процессов, перикисного окисления липидов, модулируя активность ферментов антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы). Мексидол оказывает мембранопротекторное действие, влияя на физико–хи­мические свойства мембраны – повышает содержание полярных фракций липидов в мембране, уменьшает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть мембраны. Конформационные изменения белковых макромолекул синаптических мембран обусловливают модулирующее влияние Мексидола на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов – бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый, – усиливая их способность к связыванию с лигандами, повышая активность нейромедиаторов (дофамина, ацетилхолина) и улучшая синаптическую передачу. У Мексидола отмечено гиполипидемическое действие – уменьшает уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности и увеличивает липопротеиды высокой плотности. Активация Мексидо­лом деятельности иммунной системы опосредованно снижает выраженность системной воспалительной реакции. В результате реализации подобных механизмов действия Мексидол обладает большим количеством клинических эффектов:
– повышает резистентность организма к действию различных повреждающих факторов;
– противогипоксическое и противоишемическое действие;
– транквилизирующее и антистрессорное действие;
– ноотропное;
– вегетотропное;
– противосудорожное;
– противопаркинсоническое;
– антиалкогольное;
– геропротекторное.
Благодаря широкому спектру действия, Мексидол оказывает влияние на ключевые базисные звенья патогенеза различных заболеваний – от лечения острых нарушений мозгового кровообращения до лечения нейродегенеративных процессов.
Применение Мексидола в комплексной терапии болезни Паркинсона обусловлено его универсальным антиоксидантным механизмом действия, учитывая ведущую роль оксидативного стресса в механизмах гибели дофаминпродуцирующих нейронов, способностью улучшать нейромедиаторную передачу, а также потенцировать действие центральнодействующих веществ, реализующих свое действие как прямые агонисты рецепторов. В ранее проведенных экспериментальных исследованиях на моделях паркинсонизма было показано, что Мексидол способен снижать уровень продуктов ПОЛ и увеличивать содержание дофамина и его метаболитов в стриатуме животных. Превентивное введение Мексидола животным, с МФТП–индуцированным паркинсонизмом снижало, по данным морфологического исследования, выраженность нейродегенеративных изменений в черной субстанции, увеличивалось число сохранных и слабоизмененных нейронов. Важной представляется способность Мексидола улучшать интеллектуально–мнестическую деятельность в связи с широкой представленностью когнитивных нарушений в группе больных болезнью Паркинсона.
Мексидол получали 65 больных (29 женщин; 36 мужчин) болезнью Паркинсона в возрасте от 42 до 73 лет. У 38 больных была дрожательно–ригидная форма заболевания, у 27 – акинетико–ригидная. Стадия болезни соответствовала I–III стадии по шкале Хен–Яра, без дискинезий. Мексидол назначался на фоне базисной противопаркинсонической терапии (препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин) в виде 5%–ного раствора в дозе 4,0 мл на 200–250 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 10 дней ежедневно.
Состояние больных оценивали в динамике по унифицированной рейтинговой шкале тяжести паркинсонизма (UPDRS, Fahn и соавт., 1987). Кроме того, применялась электромиография и электронейромиография с записью поверхностной ЭМГ с m. thenar и m. peroneus longus, а также анализом параметров М–ответа мышц кистей и стоп и определением скорости проведения импульса по двигательным волокнам срединного и малоберцового нервов. Для оценки эмоционального статуса использовалась шкала самооценки депрессии Бека.
Проведение инфузионного курса Мексидола больным с болезнью Паркинсона способствовало повышению общей активности, подвижности больных, увеличивалась длина шага, уменьшалось шарканье ногами, снижался мышечный тонус, улучшалось выполнение «моторных» проб. Наибольшее влияние оказывал препарат на выраженность тремора покоя и постурального тремора. Уменьшение тремора покоя после внутривенного введения Мексидола отмечало 79% больных (51 человек).
Положительное влияние Мексидола на тремор сопровождалось уменьшением количества экстрапирамидных залпов на электромиограмме, нормализацией структуры кривой как в покое, так и при максимальном мышечном напряжении.
Статистический анализ, проведенный по результатам тестирования по шкале UPDRS, выявил уменьшение суммарного балла на 16,3% (р<0,05). Наибольшие изменения были отмечены по III разделу шкалы – «Двигательные нарушения», в виде снижения баллов ригидности, тремора, улучшения подвижности при выполнении «моторных» проб.
В зависимости от тяжести заболевания проведенный статистический анализ показал, что несмотря на общее позитивное действие препарата лучший эффект наблюдался в группе больных с начальными стадиями заболевания (I–II стадия по шкале Хен–Яра). В этой группе больных процент улучшения суммарного балла по шкале UPDRS составил 30%. Суммарный балл III раздела уменьшился на 24,5%.
Как показали ранее проведенные исследования, для больных болезнью Паркинсона на фоне дисбаланса тормозных и облегчающих влияний и вторичного изменения возбудимости нейронов спинного мозга характерно увеличение скорости проведения импульса по двигательным волокнам периферических нервов. На начальных стадиях заболевания, когда имеется лишь односторонняя симптоматика, скорость проведения на стороне двигательных нарушений достоверно превышает показатели клинически «интактной» стороны. На стадии двухсторонних нарушений отмечается нарастание скорости и по другой стороне. Кроме того, было отмечено, что нарастание скорости проведения соответствует ухудшению клинической симптоматики. Наряду с изменением скоростных параметров наблюдалась асимметрия показателей амплитуды М–ответа в мышцах кистей и стоп, с ее увеличением на стороне двигательных нарушений на начальных стадиях болезни Паркинсона. Нами было отмечено, что у больных с дрожательно–ригидной формой заболевания, у которых наблюдался наибольший клинический эффект, отмечалось небольшое снижение скорости проведения по двигательным волокнам как срединного, так и малоберцового нервов.
Следует отметить положительное влияние Мекси­до­ла на выраженность эмоционально–личностных расстройств при болезни Паркинсона, прежде всего депрессии и тревоги. Как известно, тревожно–депрессивные состояния являются коморбидными для этого заболевания, нередко предшествуют развитию двигательных симптомов паркинсонизма. Частота тревожно–депрессивных расстройств у больных с болезнью Паркинсона достигает 40–50%. Депрессия существенно влияет на состояние больных и снижает эффективность лечения. Назначение Мексидола приводило к снижению жалоб депрессивного характера, уменьшалась утомляемость, повышалась физическая и социальная активность. На этом фоне нормализовался сон, нарастала уверенность в себе. В целом положительное влияние Мексидола на двигательные и аффективные нарушения приводило к улучшению качества жизни больных.
Препарат отличался хорошей переносимостью. Среди негативных явлений, возможно, связанных с препаратом, было отмечено нарастание дневной сонливости у одного пациента, легкое головокружение непосредственно после инфузии у двоих. Кроме того, опыт применения Мексидола показал, что его следует с осторожностью назначать пациентам, принимающих препараты леводопы в суточной дозе свыше 750 мг, ввиду возможности усиления галлюциногенного эффекта ДОФА–содержащих препаратов. Зрительные галлюцинации мы наблюдали у 2 из 26 больных; после снижения вечерней дозы леводопы они прошли.
Таким образом, проведенное исследование показало эффективность инфузионного курса Мексидола при болезни Паркинсона. Есть основания считать, что это может быть связано со способностью препарата повышать эффективность противопаркинсонических средств или с собственным дофаминпозитивным эффектом. Широкий спектр действия препарата, его геронтопозитивное действие позволяет рекомендовать Мексидол в комплексной терапии болезни Паркинсона. Как показали наши наблюдения, желательно проводить 2–3 инфузионных курса в течение года по 10–15 инфузий. Для «закрепления» полученного положительного эффекта возможно назначение таблетированной формы препарата в дозе 0,25 г (2 таблетки) 2–3 раза в день в течение месяца.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak