Артрадол в комплексной терапии пациентов с цервикобрахиалгией

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №17 от 22.07.2013 стр. 906
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Путилина М.В., Федотова А.В. Артрадол в комплексной терапии пациентов с цервикобрахиалгией // РМЖ. 2013. №17. С. 906

Среди многочисленных форм заболеваний опорно-двигательного аппарата на 1-м месте по распространенности стоят дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника и суставов, которыми страдают от 8 до 12% населения различных стран. У лиц в возрасте от 30 до 45 лет боли в спине являются одной из наиболее частых причин потери трудоспособности. Около 84% населения мира переживали хотя бы 1 раз в течение жизни относительно длительный эпизод боли в спине [22]. При этом только 40% больных обращаются за врачебной помощью. У трети пациентов впоследствии острая боль переходит в хроническую [5, 6]. Женщины болеют чаще, но у мужчин короче ремиссии, среди них выше процент оперированных по поводу грыж дисков и ушедших на пенсию по инвалидности. Неврологические проявления боли в спине (дорсалгии) составляют 71–80% всех заболеваний периферической нервной системы. Патология шейного отдела позвоночника – наиболее распространенный вид дорсалгий [3, 5]. Клинически они проявляются цервикобрахиалгиями с хроническим течением и периодическими обострениями заболевания.

Цервикобрахиалгии (боли в шее и плече) наиболее часто встречаются у пациентов молодого и среднего возраста, являясь одной из основных причин потери трудоспособности, снижения эффективности труда и качества жизни [3]. Механизм болевого синдрома в этом случае обусловлен деформацией тканей, возникающей под влиянием статодинамических нагрузок на шейный отдел позвоночника, и, как следствие этого, постоянным раздражением болевых рецепторов. Наследственная предрасположенность, микротравматизация, неправильный двигательный стереотип приводят к дегенерации позвоночного двигательного сегмента (ПДС) [1].
Нарушение функции позвоночного сегмента проявляется в виде сегментарной нестабильности или сегментарной блокады. В первом случае между позвонками возможен избыточный объем движений, что может способствовать появлению механической боли или даже динамической компрессии нервных структур. В случае сегментарной блокады движения между двумя позвонками отсутствуют. При этом движения позвоночного столба обеспечиваются за счет избыточных движений в соседних сегментах (гипермобильность), что также может способствовать развитию болевого синдрома.
Другим источником боли принято считать поражение дугоотростчатых (фасеточных) суставов, синовиальная капсула которых иннервируется суставными нервами, являющимися частями задних ветвей спинномозговых нервов и малыми добавочными ветвями от мышечных ветвей [3]. Фасеточные суставы оказывают основное сопротивление при переднем сдвиге и ротации. При наклонах на дугоотростчатые суставы приходится от 15 до 25% компрессионных сил, нарастающих при дегенерации диска и сужении позвоночного канала [5]. Возникающая при этом нестабильность ПДС приводит к «отрыванию фасеток» и, как следствие, ускоряет патологический процесс в самих суставах (артроз). Эта патология встречается у 15–45% пациентов с болью в спине [12, 17]. Специфичных симптомов такой патологии не существует [8]. К сожалению, еще бытует упрощенное понимание проблемы «остеохондроза», что затрудняет разработку дифференцированных подходов к лечению. У пациентов с этим видом болевого синдрома без идентификации патофизиологических механизмов невозможно выбрать оптимальную стратегию лечения [22].
В настоящее время адекватная стратегия терапии боли в спине базируется на следующих принципах: индивидуальность (необходимо учитывать локализацию, характер и выраженность клинических проявлений болевого синдрома) и комплексность (использование лекарственных средств и методов немедикаментозной терапии). Терапия болевых синдромов у таких пациентов предусматривает определение и устранение источника или причины, вызывающей боль, определение степени вовлечения различных отделов нервной системы в формировании болевого ощущения и, наконец, подавление самой боли [9].
В последние годы значительно улучшился фармакологический арсенал средств терапии пациентов с болью в спине [1, 4]. Однако проблема боли до сих пор остается далекой от решения. Необходимость длительной терапии и наличие большого числа сопутствующих заболеваний у лиц с дорсалгиями определяют особые требования к безопасности применяемых лекарственных средств. Традиционное консервативное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и анальгетиками может сопровождаться побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы, что ограничивает их широкое применение, особенно в старших возрастных группах. Это определяет поиск новых возможностей для лечения. Одним из таких направлений является применение хондропротекторов [21].
Интерес к этой группе препаратов как к потенциальным анальгетикам обусловлен их противовоспалительными свойствами и безопасностью применения. Хорошо изучена эффективность этих средств в лечении патологии суставов [11–15], тогда как в лечении хронической боли в спине они используются значительно реже [4]. В специальных работах показано, что такие компоненты хондропротекторных препаратов, как глюкозамин и хондроитин, в больших дозах обладают определенными противовоспалительными эффектами и уменьшают боль [6–10]. Существующие на рынке препараты этого ряда являются таблетированными формами и применяются длительно в комплексной терапии заболеваний суставов. В этих случаях лечебный эффект, как правило, ожидается в течение нескольких месяцев. Более привлекательными с точки зрения терапии боли выглядят инъекционные препараты, содержащие хондропротективные компоненты [16–18, 21].
В неврологической практике отдается предпочтение препаратам для парентерального введения. Хондроитина сульфат традиционно выпускается в формах для перорального приема [1, 2]. При приеме per os хондроитина сульфат быстро адсорбируется из ЖКТ, а его биодоступность составляет от 10 до 20%. При этом в системный кровоток попадают преимущественно низкомолекулярные дериваты, обладающие меньшей фармакологической активностью по сравнению с нативными молекулами. Применение препаратов в инъекционных формах повышает биодоступность и клиническую эффективность. При внутримышечном введении хондроитина сульфат хорошо всасывается и через 30 мин. обнаруживается в значительных концентрациях в крови, а спустя 15 мин. – в синовиальной жидкости. Препарат накапливается главным образом в хрящевой ткани, при этом максимальная концентрация в суставном хряще достигается через 48 ч. Использование хондроитина сульфата в инъекционных формах потенциально может быть более эффективно при ведении пациентов с вертеброгенной цервикобрахиалгией.
Одним из препаратов хондропротекторного ряда является отечественный препарат Артрадол (хондроитина сульфат) [4]. Препарат применяют внутримышечно по 0,1 г через день. Перед применением содержимое ампулы растворяют в 1 мл воды для инъекций. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 0,2 г, начиная с 4-й инъекции. Курс лечения – 25–35 инъекций.
Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности препарата Артрадол у пациентов с вертеброгенной цервикобрахиалгией.
Материалы и методы
Проведено сравнительное клиническое обследование 90 больных (50 женщин и 40 мужчин) в возрасте от 35 до 70 лет (средний возраст – 45,7±3,5 года) с верифицированным диагнозом «дорсопатия шейного отдела позвоночника» на базе неврологических отделений МРЦ «Беляево» (Москва). Диагноз был верифицирован по данным рентгенографии и МРТ позвоночника. У всех пациентов отмечалось хроническое рецидивирующее или персистирующее течение заболевания с давностью обострения не более 1 мес. Выраженность болевого синдрома варьировала от умеренной (60%) до выраженной (40%). Длительность исследования составила 3 мес.: 1 мес. – период лечения и 2 мес. – период наблюдения. Все пациенты обследовались в 1-й день поступления, через 1 мес. после начала курса лечения, а также через 2 мес. после отмены препарата (±10 дней).
Проводилось клиническое неврологическое обследование, заключавшееся в сборе жалоб, анамнеза заболевания, семейного анамнеза, исследовании неврологического статуса по стандартной методике. Исследовались функции черепных нервов, сухожильные и кожные рефлексы, мышечная сила и тонус, болевая чувствительность, общепринятые координаторные пробы. В вертебрологическом статусе у всех пациентов выявлена блокада С0–С1, у 86 (95,6%) – С1–С2, у 84 (93,3%) – блокирование в области шейно-грудного перехода. У 64 (56,1%) больных зарегистрирована гипермобильность в среднешейном отделе позвоночника. Сглаженность шейного лордоза имелась у 41 (45,6%) больного, его усиление – у 57 (63,3%). У 86 (95,6%) больных отмечалась асимметрия надплечий, у 61 (67,8%) – сглаженность грудного кифоза, у 70 (77,8%) – блокирование в среднегрудном отделе позвоночника, часто сочетавшееся с гипермобильностью в том же отделе. У 52 (57,8%) больных выявлено блокирование крестцово-подвздошного сочленения, у 79 (87,8%) – блокирование в сегментах L4–L5, L5–S1. У 30 (27%) больных была диагностирована протрузия межпозвонкового диска без компрессии корешка, у 18 (20%) – радикулопатия вследствие грыжи диска или стеноза межпозвонкового отверстия. Cреди мышечно-тонических синдромов выявлены синдром нижней косой мышцы – у всех пациентов, синдром передней лестничной мышцы – у 89 (98,9%), а также дистонические изменения трапециевидных и других мышц шеи и плечевого пояса.
У100% пациентов обнаружены рентгенологические изменения шейного отдела позвоночника, среди них унковертебральный артроз – у 61%, спондилоартроз – у 38%, спондилолистез – у 34%, подвывих по Ковачу – у 5%. МРТ шейного отдела позвоночного столба проводилась 60 пациентам основной группы: у 30 из них зарегистрированы протрузии межпозвонковых дисков, у 26 – грыжи дисков на уровне С4–C7, у 24 – полисегментарное поражение.
Все пациенты методом свободной выборки были поделены на 2 группы. В 1-й группе (основной, n=60) пациенты принимали стандартную терапию для лечения дорсопатии, включающую в себя НПВП, анальгетики, антидепрессанты, миорелаксанты + Артрадол по 1 мл в/м в течение 20 дней. 2-я группа (сравнения, n=30) получала стандартную терапию для лечения дорсопатии: анальгетики, НПВП, миорелаксанты, антидепрессанты. Обе группы были сопоставимы по полу и возрасту. В обеих группах в течение всего срока лечения и наблюдения не использовались физиотерапевтические методы, рефлексотерапия, массаж или мануальная терапия, не допускалось проведение внутрисуставных инъекций глюкокортикоидов, препаратов гиалуроновой кислоты и любых других препаратов, обладающих хондропротективными свойствами. Для объективизации показателей неврологического дефицита и нейропсихологических нарушений использовались следующие шкалы: самооценки состояния при боли в спине; вертебрального и плечелопаточного синдромов; общего клинического впечатления; цервикобрахиалгии; качества жизни EQ–5D; госпитальная шкала тревоги и депрессии.
Полученные результаты
и обсуждение
Применение препарата Артрадол у пациентов с вертеброгенной цервикобрахиалгией выявило его положительное влияние на динамику неврологических проявлений: отмечено стойкое уменьшение болевого синдрома, увеличение подвижности позвоночника, расширение функциональных возможностей пациентов. Все пациенты до лечения предъявляли жалобы на головную боль. На фоне проводимой терапии в группе сравнения через 1 мес. общее количество больных с головной болью уменьшилось, 10 пациентов продолжали жаловаться на головную боль легкой степени выраженности. Через 3 мес. частота жалоб изменилась: у всех пациентов появилась головная боль умеренной степени выраженности. В основной группе, получавшей лечение Артрадолом, через 1 мес. общее количество больных с головной болью уменьшилось, 5 пациентов продолжали жаловаться на головную боль легкой степени выраженности. Во время следующих визитов у этих пациентов не было выявлено каких-либо изменений, что, вероятно, объясняется личностными особенностями обследуемых.
Боли в различных отделах позвоночного столба и парестезии в конечностях, отмечавшиеся при первичном осмотре, исчезли почти у всех пациентов основной группы. Через 3 мес. боли в шейном отделе позвоночника фиксировались у 10 пациентов. У больных с клиническими признаками рефлекторно-мышечного синдрома положительная динамика была более отчетлива, в то же время у пациентов с протрузией дисков клинический эффект терапии появлялся позже и был несколько ниже. У больных с клиническими признаками фасеточного синдрома положительная динамика как субъективных проявлений, так и объективно оцениваемого вертеброневрологического синдрома была наиболее выраженной (табл. 1). У больных с радикулопатией эффект Артрадола проявлялся позже и был достоверно ниже, чем при фасеточном синдроме. 4 пациента с клинически значимым стенозом позвоночного канала оказались резистентны к проводимой терапии.
В то же время почти у всех у пациентов группы сравнения боли в различных отделах позвоночного столба и парестезии в конечностях, отмечавшиеся при первичном осмотре, после терапии также исчезли, однако уже через 3 мес. вернулись к прежним характеристикам.
Терапия препаратом Артрадол позволила пациентам исследуемой группы быстрее восстановить свои двигательные способности, что в целом привело к достоверному улучшению показателя качества жизни по опроснику EQ-5D (табл. 2). Статистически значимых изменений по шкале HADS у пациентов обеих групп до и после лечения выявлено не было. Общая оценка результатов лечения врачом показала, что умеренный или значительный эффект (2 и 3 балла) на фоне лечения препаратом наблюдался в 90% случаев. В то же время в группе сравнения аналогичные показатели составили 30%. При этом случаев ухудшения состояния не зафиксировано в обеих группах. Эффективность терапии Артрадолом была подтверждена с помощью шкалы общего клинического впечатления. Так, в основной группе отсутствие улучшения (0 баллов) зафиксировано у 15% пациентов сразу после лечения, незначительное улучшение (1 балл) – у 25%, умеренное улучшение (2 балла) – у 40%, значительное улучшение (3 балла) – у 20%. Ухудшения состояния не выявлено ни у одного пациента. В то же время в группе сравнения не было эффекта от терапии (0 баллов) у 30% пациентов, незначительное улучшение (1 балл) – у 40%, умеренное улучшение (2 балла) – у 20%, значительное улучшение (3 балла) – у 10%. Субъективная оценка эффективности терапии пациентами соответствовала полученному клиническому эффекту: «хорошо» (4 балла) поставили 60% пациентов основной группы и 30% группы сравнения, «удовлетворительно» (3 балла) – 40% пациентов основной группы и 40% группы сравнения, «неудовлетворительно» (0 баллов) в основной группе не зарегистрировано, в группе сравнения – у 30%.
Заключение
Одним из важных периферических факторов патогенеза, предопределяющих тенденцию к хронизации боли в спине, является разрушение хрящевой ткани, вовлекающее как межпозвонковые диски, так и межпозвонковые суставы. Оно вызывает стойкие биомеханические нарушения, способствующие постоянному возобновлению болевого синдрома, и провоцирует дальнейшее прогрессирование патологического процесса в структурах позвоночника, замыкая порочный круг при остеохондрозе позвоночника. В связи с этим применение хондропротекторов в комплексном лечении остеохондроза позвоночника выглядит логичным. В терапии вертеброгенной цервикобрахиалгии, преимущественно при артрозах фасеточных суставов, препараты хондропротекторного ряда занимают особое место, потому что способствуют торможению дегенеративного процесса и снижают вероятность хронизации боли [22].
Курс лечения препаратом Артрадол на протяжении 20 дней (по 1 внутримышечной инъекции ежедневно) привел к достоверному снижению интенсивности болевого синдрома в исследуемой группе пациентов с вертеброгенной цервикобрахиалгией с тенденцией к хронизации. Уменьшение боли отмечалось со 2-й нед. инъекций, достигало максимума к завершению курса. Обезболивающий эффект сохранялся в течение 1 мес. после окончания лечения. В результате терапии отмечено достоверное улучшение двигательных функций пациентов, что является важным фактором профилактики рецидивов и хронификации боли. У пациентов, принимавших Артрадол, зафиксированы более выраженный регресс болевого синдрома и восстановление утраченных функций. Однако следует отметить, что препарат был более эффективен у пациентов молодого возраста и больных с клиническими признаками рефлекторно-мышечного синдрома, в то время как у пациентов с протрузией дисков клинический эффект появлялся позже и был несколько ниже. У больных с клиническими признаками фасеточного синдрома положительная динамика как субъективных проявлений, так и объективно оцениваемого вертеброневрологического синдрома была наиболее выраженной. У больных с радикулопатией эффект Артрадола проявлялся позже и был достоверно ниже, чем при фасеточном синдроме. Пациенты с клинически значимым стенозом позвоночного канала оказались резистентны к проводимой терапии. Наличие полисегментарного поражения (несколько отделов позвоночного столба) является дополнительным показанием к использованию Артрадола, т.к. у таких категорий пациентов, наиболее сложных для терапии, был зафиксирован наиболее ранний (уже к началу 1 нед.) и наиболее выраженный клинический эффект.
Обезболивающий эффект препарата в довольно короткие сроки, вероятно, обусловлен его противовоспалительными свойствами. Во многих работах подчеркивается, что хондропротективные препараты, содержащие глюкозамин сульфат, хондроитин и др., обладают противовоспалительными свойствами и могут уменьшать боль независимо от структурно-модифицирующего эффекта [4, 5, 8, 11, 12, 17–20, 23]. Артрадол в инъекционной форме значительно быстрее, чем пероральные хондропротекторы, снижает интенсивность боли [4]. Одним из результатов проведенного исследования было достоверное уменьшение степени нарушения функциональных способностей пациента на фоне лечения, оцениваемых по шкалам цервикобрахиалгии и вертебрального, плечелопаточного синдромов. Этот результат чрезвычайно важен, т.к. быстрейшее возвращение пациента к повседневной двигательной активности является главным фактором профилактики рецидивов и препятствует хронизации боли [16].
Известно, что при хронической боли в спине длительный постельный режим (лежание), отказ от каких-либо физических нагрузок ассоциированы с плохим прогнозом в плане восстановления и уменьшения интенсивности боли. Нередко пациенты чаще всего из-за боли и страха перед ее усилением выбирают такую тактику (пассивная копинг-стратегия), что в дальнейшем формирует их болевое поведение, приводящее к плохому восстановлению и дезадаптации. Терапия препаратом Артрадол позволила пациентам исследуемой группы быстрее восстановить свои двигательные способности, что в целом привело к достоверному улучшению показателя качества жизни по опроснику EQ-5D.
Изучение препарата Артрадол у пациентов с вертеброгенной цервикобрахиалгией показало хорошую переносимость лекарственного средства, отсутствие существенных побочных эффектов при его комбинации с миорелаксантами, НПВП. За период наблюдения ни у одного пациента на фоне приема препарата не зарегистрировано побочных эффектов и осложнений. На фоне проводимой терапии у больных не отмечено каких-либо негативных влияний на уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений. Хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов являются существенными преимуществами препарата по сравнению с НПВП. Таким образом, результаты исследования позволяют рассматривать Артрадол как эффективный и безопасный препарат в комплексном лечении вертеброгенной цервикобрахиалгии.

Таблица 1. Динамика показателей основных клинических шкал у пациентов до и после лечения

Таблица 2. Динамика оценки качества жизни по шкале EQ-5D

Литература
1. Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат: механизмы действия, эффективность и безопасность при терапии остеоартроза // Современная ревматология. 2012. № 3.
2. Зоткин Е.Г., Шкиреева С.Ю. Особенности ведения пациентов с остеоартрозом в первичном звене здравоохранения // РМЖ. 2012. № 27.
3. Клинические рекомендации. Ревматология / Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 326.
4. Никищенкова А.С., Жулев С.Н., Жулев Н.М., Овсянникова Н.А. Артрадол (хондроитина сульфат) в лечении остеохондроза и спондилоартроза позвоночника // Неврология/ревматология. Приложение Consilium Medicum. 2012. № 2.
5. Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и др. Анализ структуры XIII класса болезней // Рос. ревматология. 1998. № 1. С. 2–7.
6. Bana G., Jamard B., Verrouil E. et al. Chondroitin sulfate in the management of hip and knee OA: an overview // AdvPharmacol. 2006. Vol. 53. Р. 507–522.
7. Bruyere O., Burlet N., Delmas P.D. et al. Evaluation of symptomatic slow–acting drugs in osteoarthritis using the GRADE system // BMC Musculoskelet Dis. 2008. Vol. 9. Р. 165.
8. Campo G.M., Avenoso A., Campo S. et al. Chondroitin sulfate: antioxidant properties and beneficial effects // Mini Rev Med Chem. 2006. Vol. 6 (12). Р. 1311–1320.
9. Campo G.M., Avenoso A., Campo S. et al. Glycosaminoglycans modulate inflammation and apoptosis in LPS–treated chondrocytes // J Cell Biochem. 2009. Vol. 106 (1). Р. 83–92.
10. Caraglia M., Beninati S.D., Alessandro A.M. et al. Alternative therapy of earth elements increases the chondroprotective effects of chondroitin sulfate in mice // ExpMol Med. 2005. Vol. 37. Р. 476–481.
11. Chan P.S., Caron J.P., Rosa G.J. et al. Glucosamine and chondroitin sulfate regulate gene expression and synthesis of nitric oxide and prostaglandin E(2) in articular cartilage explants // OsteoarthrCartil. 2005. Vol. 13 (5). Р. 387–394.
12. Cho S.Y., Sim J.S., Jeong C.S. et al. Effects of low molecular weight chondroitin sulfate on type II collagen–induced arthritis in DBA/1J mice // Biol Pharm Bull. 2004. Vol. 27 (1). Р. 47–51.
13. Chou M.M., Vergnolle N., McDougall J.J. et al. Effects of chondroitin and glucosamine sulfate in a dietary bar formulation on inflammation, interleukin–1beta, matrix metalloprotease–9, and cartilage damage in arthritis // ExpBiol Med (Maywood). 2005. Vol. 230 (4). Р. 255–262.
14. Clegg D.O., Reda D.J., Harris C.L. et al. Glucosamine, chondroitin sulfate and the two in combination for painful knee osteoarthritis // N Engl J Med. 2006. Vol. 354 (8). Р. 795–808.
15. Conte A., Volpi N., Palmieri L. et al. Biochemical and pharmacological aspects of oral treatment with chondroitin sulfate // Arzneim Drug Res. 1995. Vol. 45. Р. 918–925.
16. DeHaan M., Guzman J., Bayley M. et al. Knee osteoarthritis clinical practice guidelines — how are we doing? // J. Rheumatol. 2007. Vol. 34. P. 2099–2105.
17. Gabay C., Medinger–Sadowski C., Gascon D. et al. Symptomatic effects of chondroitin 4 and chondroitin 6 sulfate on hand osteoarthritis: a randomized, doubleblind, placebo–controlled clinical trial at a single center // Arthr Rheum. 2011. Vol. 63 (11). Р. 3383–3391.
18. Hochberg M.C. Structure–modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta–analysis of randomized placebo–controlled trials of 2–year duration // OsteoarthrCartil. 2010. Vol. 18 (Suppl 1). Р. 28–31.
19. Imada K, Oka H, Kawasaki D et al. Anti–arthritic action mechanism of natural chondroitin sulfate in human articular chondrocytes and synovial fibroblasts // Biol Pharm Bull. 2010. Vol. 33 (3). Р. 210–214.
20. Kahan A., Uebelhart D., de Vathaire F. et al. Long–term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a twoyear, randomized, double–blind, placebocontrolled trial // Arthr Rheum. 2009. Vol. 60 (2). Р. 524–533.
21. Kwan Tat S., Schweitzer H., Montag K. et al. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis // J Rheum. 2000. Vol. 27 (1). Р. 205–211.
22. Jomphe C., Gabriac M., Hale T.M. et al. Chondroitin sulfate inhibits the nuclear translocation of nuclear factor–kappa B in interleukin–1beta–stimulated chondrocytes // Basic ClinPharmacolToxicol. 2008. Vol. 102. Р. 59–65.
23. Largo R., Roman–Blas J.A., Moreno–Rubio J. И др. Chondroitin sulfate improves synovitis in rabbits with chronic antigeninduced arthritis // OsteoarthrCartil. 2010. Vol. 18 (Suppl. 1). Р. 17–23.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak