string(5) "23114"

По данным контролируемых исследований, при ишемическом нарушении мозгового кровообращения наиболее эффективным методом лечения является реперфузионная терапия, в частности восстановление проходимости сосудов мозга при помощи внутривенного введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (альтеплазы). Применение этого средства у определенной группы пациентов с ИИ улучшает функциональное восстановление через 90 дней и приводит к статистически достоверному снижению показателя летальности по сравнению с плацебо [1, 2]. Однако строгие критерии отбора пациентов дают реальную возможность проведения тромболизиса лишь в 5–10% случаев развития ИИ.
В этой связи разрабатываются подходы к нейропротекции как альтернативной терапии ИИ. Под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, которая защищает клетки головного мозга от гибели в результате ишемии, т.е. предотвращает, останавливает или замедляет повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [3].
Фундаментальные работы в области изучения патогенеза ИИ выявили различные механизмы повреждения нервной ткани при ишемии и установили мишени для терапевтического вмешательства. Практически каждый элемент патофизиологического каскада может являться точкой приложения того или иного нейропротективного агента. В связи с этим количество исследований в области нейропротекции увеличивается с каждым годом; так, по данным M.D. Ginsberg (2009) за период с 2001 по 2007 г. было представлено около 1000 экспериментальных и более 400 клинических работ по этой теме [4]. Нередко в экспериментальных работах исследователи получали блестящие результаты, добиваясь восстановления более 80% ишемизированной ткани мозга, тем не менее попытки «трансляции» экспериментальных результатов в клиническое применение были не столь удачны – более 1000 веществ было снято с разработок на том или ином этапе в связи с невозможностью доказать их клиническую эффективность [5]. Этот факт лег в основу рекомендаций Европейской организации по борьбе с инсультом (ESO) и Американской ассоциации инсульта (AHA-ASA) об отсутствии существенной доказательной базы данного подхода к терапии острого ИИ [1, 2].
Среди причин клинических «неудач» нейропротективных препаратов, доказавших свою эффективность в эксперименте, в клинических условиях следует отметить ряд факторов: недостаточную релевантность экспериментальных моделей фокальной и глобальной церебральной ишемии, которые не способны в полной мере отразить условия формирования инфаркта головного мозга у человека; гетерогенность причин развития ИИ у пациентов; значительную коморбидность ИИ у реального пациента (как правило, ИИ развивается на фоне целого спектра сердечно-сосудистых заболеваний – ИБС, артериальная гипертония, атеросклероз, сахарный диабет и др.). Следует также отметить, что дизайн как доклинических исследований (с использованием малых выборок, не всегда адекватной рандомизацией), так и исследований II и III фазы (невозможность использовать адекватные дозы препаратов, «работающие» в эксперименте, недооценка роли эффективных реперфузионных методов лечения ИИ при планировании протокола исследования) во многом лежит в основе их неудовлетворительных результатов [6].
Тем не менее, эффективность нейропротекции продолжает активно изучаться как в экспериментальной, так и клинической практике. Одним из наиболее перспективных с позиции доказательной медицины нейропротективных препаратов является цитиколин (Цераксон), к слову, на сегодняшний день это единственный из нейропротекторов, который входит в европейские рекомендации по лечению инсульта (ESO). Цитиколин – природное эндогенное соединение, известное также как цитидин-5’-дифосфохолин (ЦДФ-холин), представляет собой мононуклеотид, состоящий из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. При пероральном приеме цитиколин быстро абсорбируется и в стенке кишечника и печени гидролизуется на холин и цитидин. Эти вещества поступают в системный кровоток, проходят через гематоэнцефалический барьер и заново соединяются, формируя в пределах центральной нервной системы цитиколин [7]. Фосфатидилхолин мембран клеток головного мозга под действием фосфолипаз в условиях ишемии распадается до жирных кислот и свободных радикалов. За счет восстановления активности Na+/K+-АТФ-азы клеточной мембраны, снижения активности фосфолипазы A2 и участия в синтезе фосфатидилхолина реализуется мембраностабилизирующий эффект цитиколина. Кроме того, цитиколин влияет на образование свободных жирных кислот, синтез ацетилхолина и увеличение содержания норадреналина и дофамина в нервной ткани. Цитиколин также способен ингибировать глутамат-индуцированный апоптоз и усиливать механизмы нейропластичности [8].
Доказательная база эффективности цитиколина представлена результатами 2 контролируемых исследований, проведенных в 1980-е гг. прошлого века в небольших группах пациентов с острым ИИ в дозах 750–1000 мг/сут. в/в на протяжении 10–14 дней [10]; 3 многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в США в конце 1990-х гг., в которых приняли участие в общей сложности 1652 пациента с ИИ, где цитиколин назначался внутрь в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут. на протяжении 6 нед., начиная с первых суток заболевания [11–13]. В указанных исследованиях были получены противоречивые данные. Так, значимые различия между группами цитиколина и плацебо по изучаемым переменным эффективности (шкале инсульта NIHSS, по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) и индексу Бартель) были выявлены только в исследовании Clark W.M. и соавт. (1997) [11], в исследованиях Clark W.M и соавт. (1999) и Clark W.M. и соавт. (2001) было выявлено улучшение исхода инсульта по индексу Бартеля [13] и mRS [12] соответственно только при подгрупповом анализе у пациентов с умеренным и тяжелым инсультом, получавших цитиколин. Указанные факторы создали предпосылки для проведения метаанализа объединенных данных этих исследований [14]. В метаанализ были включены данные 1372 пациентов (789 – в группе цитиколина и 583 – в группе плацебо), перенесших ИИ с умеренным и тяжелым неврологическим дефицитом (оценка по NIHSS ≥8 баллов). Продолжительность наблюдения составила 3 мес. Цитиколин применялся внутрь в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут., начиная с первых суток заболевания. В группах цитиколина и плацебо сравнивалась вероятность (отношение шансов) полного восстановления, которое оценивалось по совокупности показателей (индекс Бартель ≥95 баллов, оценка по mRS ≤1 балла и оценка по NIHSS ≤1 балла). Полное восстановление было зарегистрировано у 25,2% пациентов в группе цитиколина и у 20,2% пациентов – в группе плацебо (отношение шансов 1,33, 95% ДИ 1,10–1,72, p=0,0043). Наиболее эффективным было лечение цитиколином в дозе 2000 мг (в этой подгруппе доля пациентов, достигших полного восстановления, составила 27,9%). Вероятность полного восстановления при применении цитиколина увеличивалась на 33% в общей группе и на 38% – в группе терапии цитиколином в дозе 2000 мг по сравнению с плацебо. Смертность в группе цитиколина и плацебо не отличалась.
Аналогичные результаты были получены Кохрановской группой по анализу данных при инсульте, которой был проведен метаанализ данных контролируемых исследований цитиколина у 1963 пациентов (1119 – в группе цитиколина, 844 – в группе плацебо) в первые 14 дней после развития ишемического или геморрагического инсульта. В метаанализе оценивался суммарный показатель смертности и инвалидизации, который в группе цитиколина был ниже, чем в группе плацебо (54,6 и 66,4% соответственно; отношение рисков 0,64, 95% ДИ 0,53–0,77, p<0,00001). Однако в связи с гетерогенностью исследуемой группы был проведен дальнейший анализ с учетом данных только 4 наиболее крупных исследований (с числом пациентов более 100). Были получены аналогичные значимые различия между группой цитиколина и плацебо (суммарный показатель смертности и инвалидности в группе цитиколина составил 54,8%, в группе плацебо – 64,7%, отношение рисков 0,70, 95% ДИ 0,58–0,85, p=0,0003). Таким образом, применение цитиколина даже в течение первых двух недель после развития инсульта позволило снизить инвалидизацию и смертность на 10–12%. Различий по смертности в группе цитиколина и плацебо выявлено не было (14,8 и 15,2%, отношение рисков 0,93, 95% ДИ 0,72–1,21, p=0,6).
В 2012 г. были опубликованы результаты крупного международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ICTUS [15]. В исследование включались пациенты старше 18 лет (верхняя граница не была определена) с острым ИИ (подтвержденным с помощью нейровизуализации) полушарной локализации в течение первых 24 ч развития симптоматики. Одним из критериев включения в исследование была выраженность неврологических нарушений, составившая не менее 8 баллов по шкале NIHSS. Основными неврологическими критериями исключения были угнетение уровня сознания до комы и признаки отека головного мозга с клинически значимым объемным воздействием на его срединные структуры и ствол. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу лечения цитиколином в дозе 2000 мг/сут. (в течение первых 3 дней – внутривенно, затем – внутрь) или плацебо. Длительность периода лечения составляла 6 нед., за ним следовал период наблюдения длительностью еще 6 нед. Следует подчеркнуть, что при наличии соответствующих показаний пациентам разрешалось проведение системного тромболизиса.
Первичной конечной точкой эффективности была частота клинического восстановления через 90 дней, которая оценивалась по комбинированному показателю, включавшему в себя оценку по 3 шкалам: NIHSS (0–1 балл), mRS (0–1 балл) и индекс Бартеля (95–100 баллов). Вторичные конечные точки включали в себя частоту благоприятного исхода при оценке по отдельным шкалам через 90 дней (NIHSS (≤1 балла), mRS (≤1 балла)) и индекс Бартеля (≥95 баллов), абсолютное различие при оценке по NIHSS через 90 дней по сравнению с исходной оценкой, а также переменные безопасности и переносимости. В исследование были включены 2298 пациентов (1148 – в группу цитиколина и 1150 – в группу плацебо). Средний возраст пациентов составил 72,9±12,0 лет, обе группы были сопоставимы по исходным популяционным факторам. При оценке первичной точки эффективности (комбинированный показатель восстановления через 90 дней) достоверных различий между группами выявлено не было, скорректированное отношение шансов составило 1,03 (95% ДИ 0,86–1,25). Также не было выявлено различий и при анализе вторичных точек эффективности. Была установлена гетерогенность эффекта от лечения в зависимости от ряда факторов: применение цитиколина было более эффективным у пациентов в возрасте старше 70 лет (p=0,001), при инсульте умеренной тяжести c оценкой по NIHSS<14 баллов (p=0,021) и у пациентов, которым не проводился тромболизис (p<0,041). Смертность в обеих группах не отличалась (19% в группе цитиколина и 21% – в группе плацебо). Также не было продемонстрировано существенных различий между группами по частоте нежелательных явлений.
Среди возможных причин нейтрального результата исследования можно рассматривать как низкую оценку величины ожидаемого эффекта от лечения, полученную в предыдущих метаанализах, так и особенности дизайна самого исследования, которые привели к низкой чувствительности по отношению к ожидаемому терапевтическому эффекту, несмотря на тщательное соблюдение протокола и хорошо сбалансированные при рандомизации группы пациентов [16]. Также не менее важными факторами, повлиявшими на результаты данного исследования, являются возраст включенных в ICTUS пациентов (около 70% пациентов в исследуемой популяции были старше 70 лет), выраженность неврологических нарушений (оценка по шкале NIHSS у включенных в ICTUS пациентов была в среднем на 2 балла выше, чем в других исследованиях) и большая доля пациентов, подвергшихся системному тромболизису (46,3% в исследовании ICTUS, при том, что в рутинной практике этот показатель не превышает 5–15%). Последний факт находит отражение в выборе клиник, принявших участие в исследовании ICTUS, обеспечивающих наилучшее доступное лечение. Косвенным свидетельством этого является результат анализа по подгруппам, согласно которому цитиколин был эффективнее у пациентов, которым не проводился тромболизис.
Последнее утверждение находит подтверждение в наших собственных данных. Нами наблюдалось 60 пациентов с ИИ (18 женщин, 42 мужчины, средний возраст 61±10 лет), которым была проведена внутривенная тромболитическая терапия. Из них 12 пациентам (средний возраст 60±11 лет; 8 мужчин (66,7%), 4 женщины; оценка по шкале NIHSS после проведенной тромболитической терапии 11,0±5,5 баллов) в схему лечения был добавлен цитиколин (Цераксон 2000 мг/сут). В качестве группы сравнения нами наблюдались 25 пациентов с острым ИИ (средний возраст 64±11 лет; 17 мужчин (68%), 8 женщин (32%); оценка по шкале NIHSS 11,4±5,6 балла), которым не проводилась тромболитическая терапия, однако, начиная с первых суток ИИ, наряду с базисной терапией назначался цитиколин (Цераксон 2000 мг/сут).
Достижение полного функционального улучшения (mRS≤1 балла через 90 сут. после ИИ) было зарегистрировано у 33,3% пациентов, которым после проведения системного тромболизиса в схему лечения был добавлен Цераксон; при этом у пациентов, которым после проведения тромболизиса цитиколин не назначался, данный показатель составил 35,8%. В группе сравнения процент пациентов, достигших полного функционального восстановления, составил 44%.
Основываясь на результатах исследования ICTUS, был обновлен метаанализ эффективности цитиколина при остром ИИ, в соответствии с которым был подтвержден общий благоприятный эффект препарата (отношение шансов 1,140 (95% ДИ 1,001–1,299) [16].
Таким образом, данные имеющихся контролируемых исследований, включая исследование ICTUS, демонстрируют безопасность применения цитиколина, в т.ч. в условиях проведения системного тромболизиса. Метаанализ данных, включивший и результаты исследования ICTUS, анализ проведенных ранее исследований, а также собственный опыт применения препарата Цераксон, подтверждает эффективность цитиколина. Наибольшую эффективность Цераксон демонстрирует при применении в дозе 2000 мг/сут. (по 1000 мг каждые 12 ч) в/в капельно или внутрь; важно отметить максимально раннее начало приема препарата – в самые первые часы развития инсульта. При этом длительность приема должна составлять не менее 6 нед., с возможным переходом на пероральную форму препарата – Цераксон раствор для приема внутрь.

Литература
1. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008/2009 http://www.eso-stroke.org/recommendations
2. Jauch E.C., Saver J.L., Adams H.P. et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2013. Vol. 44.
3. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future // Neuropharmacol. 2008. Vol. 55(3). P. 363–389.
4. Ginsberg M.D. Current Status of Neuroprotection for Cerebral Ischemia // Synoptic. Overview. Stroke. 2009. Vol. 40. S111–S114.
5. O'Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A. et al. 1026 experimental treatments in acute stroke // Ann. Neurol. 2006. Vol. 59. P. 467–477.
6. Ford G.A. Clinical pharmacological issues in the development of acute stroke therapies // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol. 153 (Suppl. 1). S. 112–119.
7. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis. 2008. Vol. 5(4). P. 167–177.
8. Bustamante A., Giralt D., Garcia-Bonilla L. et al. Citicoline in pre-clinical animal models of stroke: a meta-analysis shows the optimal neuroprotective profile and the missing steps for jumping into a stroke clinical trial // J. Neurochem. 2012. Vol. 123(2). P. 217–225.
9. Goas J.Y., Bastard J., Missoune, A. Bilan а 90 jours du traitement des accidents vasculaires par la CDP-choline // Symp. Internat. Paris. 1980.
10. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E. et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study // Stroke. 1988. Vol. 19(2). P. 211–216.
11. Clark W.M., Warach S.J., Pettigrew L.C. et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients // Citicoline Stroke Study Group. Neurol. 1997. Vol. 49(3). P. 671–678.
12. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A. et al. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurol. 2001.Vol. 57(9). P. 1595–1602.
13. Clark W.M., Williams B.J., Selzer K.A. et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. 1999. Vol. 30(12). P. 2592–2597.
14. D|avalos A., Castillo J., |Alvarez-Sabin J. et al. Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke: An Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical Trials // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 2850–2857.
15. D|avalos A., Alvarez-Sabin J., Castillo J. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo–controlled study (ICTUS trial) // Lancet. 2012. Vol. 380(9839). P. 349–357.
16. Сергеев Д.В., Пирадов М.А. Цитиколин в лечении шемического инсульта: новые доказательства эффективности // РМЖ. 2012. № 31. С.1552–1554.