string(5) "22664"

Одним из нейропротекторных препаратов, для которого была накоплена наиболее полная доказательная база, является цитиколин (Цераксон).
Цитиколин (цитидин–5–дифосфохолин) представляет собой мононуклеотид, природное эндогенное соединение, которое является промежуточным звеном в реакциях синтеза фосфолипидов клеточных мембран [10]. Цитиколин действует на целый ряд звеньев ишемического каскада, а также обладает нейрорепаративным эффектом. Профиль безопасности цитиколина был изучен более чем у 11 000 человек (как здоровых добровольцев, так и пациентов с различными неврологическими заболеваниями, включая острый ишемический инсульт) [11–13]. Эффективность цитиколина при остром ишемическом инсульте не нашла однозначного подтверждения в ряде крупных рандомизированных исследований, однако при проведении метаанализа и анализа объединенных данных пациентов из этих исследований было установлено, что цитиколин при приеме внутрь в дозе от 500 до 2000 мг/сут. увеличивает вероятность полного функционального восстановления и регресса неврологического дефицита у пациентов с умеренным и тяжелым ишемическим инсультом [14,15]. Для подтверждения этих результатов было спланировано и проведено международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое клиническое исследование ICTUS [16], обсуждению результатов которого посвящена данная статья.
В исследовании принимали участие 59 исследовательских центров в 3 европейских странах. В него включались пациенты в возрасте от 18 лет (верхняя граница не была определена) с острым ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии, развившимся в течение 24 ч и подтвержденным с помощью нейровизуализации; при этом неврологический дефицит должен был составлять не менее 8 баллов по Шкале инсульта Национального института здоровья США (NIHSS). Основными неврологическими критериями исключения были угнетение уровня сознания до комы и признаки отека головного мозга с клинически значимым объемным воздействием на срединные структуры и ствол мозга. Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 в группу лечения цитиколином в дозе 2000 мг/сут. (в течение первых 3 дней – внутривенно, затем – внутрь). Длительность периода двойного слепого лечения составляла 6 нед., за ним следовал период наблюдения длительностью еще 6 нед. При наличии соответствующих показаний пациентам разрешалось проведение системного тромболизиса.
Первичной конечной точкой эффективности была частота клинического восстановления через 90 дней, которая оценивалась по комбинированному показателю, включавшему в себя оценку по 3 шкалам: NIHSS (0–1 балл), модифицированная шкала Рэнкина (0–1 балл) и индекс Бартель (95–100 баллов). Такой подход позволял дать всестороннюю оценку степени восстановления пациента и был максимально приближен к реальным клиническим задачам. Вторичные конечные точки включали в себя частоту благоприятного исхода при оценке по отдельным шкалам через 90 дней (NIHSS (≤1 балла), модифицированная шкала Рэнкина (≤1 балла) и индекс Бартель (≥95 баллов)), абсолютное различие при оценке по NIHSS через 90 дней по сравнению с исходной оценкой, а также переменные безопасности и переносимости. Статистический анализ проводился в популяции всех рандомизированных пациентов, подлежащих лечению (ITT–популяция), и популяции больных, завершивших лечение в соответствии с протоколом (PP–популяция), он основывался на методах логистической регрессии.
В период с 2006 по 2011 г. в исследование было рандомизировано 2298 пациентов: 1148 – в группу цитиколина и 1150 – в группу плацебо. Все пациенты были включены в ITT–популяцию; после исключения из нее 561 пациента в связи с отклонениями от протокола оставшаяся часть больных вошла в PP–популяцию. Средний возраст пациентов составил 72,9±12,0 лет. Обе группы были сбалансированы по исходным факторам. При оценке первичной точки эффективности  (комбинированный показатель восстановления через 90 дней) достоверных различий между группами выявлено не было, скорректированное отношение шансов для ITT–популяции составило 1,03 (95% ДИ 0,86–1,25). Также не было выявлено различий и при анализе вторичных точек эффективности – оценок по отдельным шкалам. Результаты анализа в PP–популяции не отличались.
Была установлена гетерогенность эффекта от лечения в зависимости от ряда факторов. Так, применение цитиколина было более эффективным у пациентов в возрасте старше 70 лет (p=0,001), при инсульте умеренной тяжести c оценкой по NIHSS<14 баллов (p=0,021) и у пациентов, которым не проводился тромболизис (p<0,041). Смертность в обеих группах не отличалась (19% в группе цитиколина и 21% – в группе плацебо). Частота нежелательных явлений также не различалась между группами лечения. Неврологическое ухудшение регистрировалось у 16% пациентов в группе цитиколина и у 18% больных – в группе плацебо. Следует отметить, что частота геморрагических трансформаций у пациентов, получавших тромболизис, была одинаковой в обеих группах лечения. Таким образом, было отмечено отсутствие эффекта цитиколина на риск развития геморрагической трансформации при тромболизисе.
Причинами нейтрального результата исследования могли стать либо истинное отсутствие эффекта от лечения цитиколином в указанной популяции пациентов, либо низкая оценка величины ожидаемого эффекта от лечения, полученная в предыдущих метаанализах, либо особенности дизайна самого исследования, которые привели к низкой чувствительности по отношению к ожидаемому терапевтическому эффекту, несмотря на тщательное соблюдение протокола и хорошо сбалансированные при рандомизации группы пациентов. Несмотря на то, что протокол исследования ICTUS практически полностью повторял дизайн метаанализа объединенных данных предыдущих исследований, в котором было установлено преимущество цитиколина, подтвердить последнее не удалось, и этому мог способствовать ряд различий между исследуемыми популяциями. Так, в исследовании ICTUS пациенты были в среднем на 4 года старше, чем в других предыдущих исследованиях. Около 67% пациентов в исследуемой популяции были старше 70 лет. Далее, в исследование ICTUS были включены пациенты с более тяжелым неврологическим дефицитом (в среднем на 2 балла выше, чем в других исследованиях). Наряду с возрастом пациентов исходная тяжесть инсульта – один из самых важных прогностических факторов. Большая выраженность неврологического дефицита свидетельствует о меньших размерах зоны потенциально жизнеспособной ткани, в отношении которой, как было показано ранее, проявляется эффект цитиколина.
Таким образом, высокая доля пациентов с большой зоной инфаркта уменьшает шансы на то, что препарат сможет проявить свои благоприятные эффекты. Наконец, в исследовании ICTUS у значительно большей доли пациентов проводился системный тромболизис (46,3% больных), чем в проведенных ранее исследованиях, при том, что в рутинной практике этот показатель не превышает 15%. Это объясняется тем фактом, что исследование проводилось в специализированных клиниках, обеспечивающих наилучшее доступное лечение, на фоне которого эффект цитиколина может «размываться» ввиду наличия эффекта «потолка» как результат максимально достигнутого улучшения при применении тромболизиса. Косвенным свидетельством этого является результат анализа по подгруппам, согласно которому цитиколин был эффективнее у пациентов, которым не проводился тромболизис.
Основываясь на результатах исследования ICTUS, был обновлен метаанализ эффективности цитиколина при остром ишемическом инсульте, в соответствии с которым был подтвержден общий благоприятный эффект препарата (отношение шансов 1,140 (95% ДИ: 1,001–1,299)).
Таким образом, исследование ICTUS стало одним из наиболее масштабных исследований эффективности нейропротекторного препарата, проведенных с соблюдением современных методических рекомендаций и стандартов наиболее эффективного лечения. Была подтверждена безопасность цитиколина, в том числе в условиях проведения системного тромболизиса. Несмотря на в целом нейтральные результаты исследования, наличие хорошо объяснимых различий при анализе по подгруппам позволяет указать на важное место цитиколина в лечении пациентов с острым ишемическим инсультом, не получающих тромболитическую терапию, которые на данный момент составляют большинство в повседневной клинической практике во всем мире и имеют зону пенумбры, которую можно сохранить. Обновленные результаты метаанализа подтверждают общий благоприятный эффект препарата. Наибольшую эффективность препарат демонстрирует при применении в дозе 2000 мг/сут. внутрь или при в/в введении. Длительность лечения должна составлять не менее 6 нед.

Литература
1. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З. А. Суслиной, М. А. Пирадова. – М.: МЕДпресс–информ, 2008.
2. Warlow C. et al. Stroke: practical management– 3rd ed., 2008.
3. Feigin V., Lawes C.M.M., Bennett D.A. et al. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population–based studies: a systematic review // Lancet Neurol. 2009. Vol. 8. P. 355–369.
4. Суслина 3.А., Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги // Анналы клинич. и эксперим. неврологии. – 2007. – Т. 1,№ 2. – С. 22–28.
5. Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke // Stroke. 2007. Vol. 38. P.1655–1711.
6. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 1317–1329.
7. Ford G.A. Clinical pharmacological issues in the development of acute stroke therapies // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol. 153 (Suppl 1). S.112–119.
8. Ginsberg M.D. Current status of neuroprotection for cerebral ischemia: synoptic overview // Stroke. 2009. Vol. 40(3 Suppl). S.111–114.
9. O'Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A. et al. 1026 experimental treatments in acute stroke // Ann. Neurol. 2006. Vol. 59. P. 467–477.
10. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2006. Vol. 28 (Suppl B). P. 1–56.
11. Cho H.J., Kim Y.J. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance study in 4,191 cases // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2009. Vol. 31(3). P. 171–176.
12. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian L.A. et al. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurol. 2001. Vol. 57(9). P. 1595–1602.
13. Secades J.J., Alvarez–Saben J., Rubio F. et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage, a doubleblind randomized, placebo–controlled, multi–centre pilot study // Cerebrovasc. Dis. 2006.
Vol. 21. P. 380–385.
14. Davalos A., Castillo J., Alvarez–Sabin J. et al. Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke: An Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical Trials // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 2850–2857.
15. Saver J.L., Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta–analysis // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 353.
16. Davalos A., Alvarez–Sabin J., Castillo J. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo–controlled study (ICTUS trial). Lancet. 2012. Vol. 380(9839). P. 349–357.