Депакин в лечении эпилепсии у детей

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 19.02.2007 стр. 210
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Белоусова Е.Д. Депакин в лечении эпилепсии у детей // РМЖ. 2007. №4. С. 210

Основной задачей антиэпилептической терапии является полный контроль приступов при отсутствии нежелательных побочных реакций и негативного влияния на качество жизни больного. В известном смысле лечение эпилепсии – это балансирование между эффективностью препарата и возможными при его применении побочными эффектами. Конечно, всем врачам хотелось бы обладать антиэпилептическим препаратом (АЭП) с высокой эффективностью и максимально хорошей переносимостью. «Идеальное» антиэпилептическое средство должно обладать следующими характеристиками:

• широким спектром терапевтической активности (воздействием на самые разные типы приступов);
• возможностью применения в различных возрастных группах;
• линейной и предсказуемой фармакокинетикой;
• отсутствием аутоиндукции ферментов печени;
• возможностью быстрого и простого увеличения дозы;
• отсутствием жизнеугрожающих побочных эффектов; минимальным количеством серьезных побочных эффектов;
• отсутствием отрицательного влияния на познавательные функции;
• отсутствием феномена толерантности («привыкания») и низким риском аггравации эпилептических приступов;
• широким выбором лекарственных форм (сироп, таблетки, таблетки пролонгированного действия, раствор для в/в введения);
• доступной ценой.
К сожалению, «идеального» для всех форм эпилепсии и для всех пациентов с эпилепсией антиэпилептического препарата пока нет. Не исключено, что для каждой формы эпилепсии необходим свой особый АЭП, так как эпилепсии – гетерогенные состояния предположительно с разными механизмами эпилептогенеза. Поэтому количество препаратов, используемых для лечения эпилепсии, значительно возросло в течение последних 10 лет и продолжает увеличиваться быстрыми темпами. В настоящее время существует достаточно широкий выбор АЭП с самыми разными механизмами действия. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рассматривает как «необходимые» следующие 6 антиэпилептических препаратов: карбамазепин, вальпроат натрия, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид. Согласно ВОЗ, необходимыми являются препараты, удовлетворяющие требованиям улучшения здоровья у большинства больных конкретной популяции (в данном случае это популяция больных эпилепсией).
Несмотря на большое количество АЭП, невролог в ежедневной практике пользуется, как правило, 3–4 препаратами. Первые два относятся к традиционным АЭП и называются «золотым стандартом» лечения эпилепсии. Это карбамазепин и вальпроат (соль вальпроевой кислоты). В европейской литературе по эпилептологии эти препараты называются «антиэпилептическими препаратами первой очереди выбора». В американской традиции к карбамазепину и вальпроату добавляется фенитоин. Безусловно, определение термина «АЭП первой очереди выбора» зависит от национальных предпочтений и от доступности препарата в той или иной стране. Кроме того, выбор приоритетных препаратов может изменяться и в связи с внедрением в практику новых АЭП.
Вальпроат натрия (оригинальный препарат – Депакин, фармацевтическая компания «Санофи Авентис», Франция) используется в лечении эпилепсии в течение 37 лет. За это время были тщательно изучены различные аспекты его фармакокинетики, эффективности и переносимости. Далее рассматривается, насколько Депакин соответствует тому «идеальному» препарату, который мы хотели бы иметь в своем распоряжении для лечения эпилепсии.
Эффективность при разных типах приступов и разных эпилептических синдромах
Возможно, что вальпроат натрия демонстрирует самый широкий спектр антиэпилептической активности из всех известных АЭП, так как он, в сущности, эффективен при всех типах приступов, вне зависимости от формы эпилепсии. Доказана его эффективность при самых разных типах генерализованных эпилептических приступов – тонико–клонических, миоклониях, абсансах, эпилептических спазмах, генерализованных тонических и атонических приступах. Он является препаратом первой очереди выбора в лечении большинства идиопатических и симптоматических генерализованных эпилепсий [1]. Эффективность вальпроата считается непревзойденной в лечении идиопатических генерализованных эпилепсий [2]. Препарат позволяет избавиться от разных типов приступов, наблюдающихся при юношеской миоклонической эпилепсии (миоклоний, генерализованных тонико–клонических приступов и абсансов), подавляющему большинству пациентов. Недавно опубликованное исследование Nikolson A. с соавт. (2004), включавшее большую популяцию больных идиопатической генерализованной эпилепсией, показало преимущественную эффективность вальпроата по сравнению с топираматом и ламотриджином [3]. У пациентов с детской абсансной эпилепсией при применении вальпроата удается добиться ремиссии в 80% всех случаев [4]. Вальпроат широко используется в лечении атипичных абсансов, тонических, атонических и миоклонических приступов, ассоциированных с криптогенными и симптоматическими генерализованными эпилепсиями. Применяется при синдроме Леннокса–Гасто и в лечении синдрома Веста, прогрессирующих миоклонус–эпилепсиях [1].
Вальпроат натрия эффективен в лечении фокальных приступов различной локализации, возможно, незначительно уступая в эффективности карбамазепину [2]. Известно, что в лечении парциальной эпилепсии, как правило, карбамазепин является препаратом первой очереди выбора. В то же время существует целый ряд рандомизированных исследований, показывающих, что вальпроат натрия эффективен и при парциальной эпилепсии, его эффективность сравнима с эффективностью карбамазепина [5]. Например, исследование по сравнительной эффективности и переносимости различных АЭП в лечении парциальной эпилепсии продемонстрировало сходную эффективность вальпроата и карбамазепина и несколько лучшую переносимость вальпроата [6]. Аналогичные результаты были получены М. de Silva с соавт. (1996) в педиатрической популяции больных парциальной эпилепсией [7]. Недавнее исследование, проведенное Kuncikova M. and the VIPe Study Group, максимально приближенное к ежедневной клинической практике, показало, что вальпроат натрия эффективен и хорошо переносим в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых [8]. Уровень ремиссий достигал 84% у детей и 73% у взрослых и был сходным при разных типах эпилептических приступов, различной этиологии эпилепсии и локализации эпилептического фокуса. Кроме этого, отмечался высокий уровень удержания на препарате (% пациентов, продолжающих лечение через какое–то время); он достигал 90% через 6 месяцев лечения. Только 2% пациентов прекратили участие в исследовании из–за появления побочных эффектов. На основании полученных результатов исследователи делают вывод о том, что вальпроат натрия может быть препаратом первой очереди выбора в лечении парциальной эпилепсии у детей и взрослых.
Следует упомянуть о том, что четкой границы между фокальными и генерализованными эпилепсиями не существует. Хорошо известны такие факты, как наличие фокальных приступов в структуре генерализованных эпилепсий, обнаружение фокальных изменений ЭЭГ при генерализованных эпилепсиях в 30–35% всех случаев, наличие фокальных структурных аномалий при идиопатических генерализованных эпилепсиях, а также ведущая роль лобных долей в патогенезе такой формы эпилепсии, как юношеская миоклоническая. С другой стороны, и фокальные эпилептические приступы могут сопровождаться вторично–генерализованными эпилептическими разрядами на ЭЭГ. Это явление носит название вторичной билатеральной синхронизации. Вторичная билатеральная синхронизация (secondary bilateral synchronization – англ.) – энцефалографический паттерн, состоящий из последовательности фокальных спайков, полиспайков или спайк–волновых комплексов (реже – медленных волн), за которыми следует вспышка билатеральной, синхронной и симметричной спайк–волновой активности, распространенной на оба полушария. Развитие вторичной билатеральной синхронизации приводит к аггравации течения эпилепсии с увеличением общего числа приступов и появлением новых, ранее не характерных для пациента, типов приступа. Приступы, ассоциированные с вторичной билатеральной синхронизацией, являются потенциально инвалидизирующими, так как многие из них приводят к падению пациентов. E. Perrucca с соавт. и другие исследователи советуют не назначать или назначать с большой осторожностью карбамазепин при наличии вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, несмотря на то, что точные механизмы аггравации эпилепсии в данном случае не известны [9]. Если вторичная билатеральная синхронизация возникает на фоне введения карбамазепина и приводит к аггравации течения эпилепсии, карбамазепин должен быть отменен. У пациента с фокальной эпилепсией с вторичной билатеральной синхронизацией препаратами выбора являются вальпроат, этосуксимид, ламотриджин, топирамат в монотерапии или в различных комбинациях. Условно говоря, мы лечим эти фокальные эпилепсии так же, как и генерализованные (теми же препаратами).
У детей первых трех лет жизни без проведения видеоЭЭГ–мониторинга сложно отличить фокальные приступы от генерализованных (клинически они очень похожи). У значительного числа детей точная диагностика формы эпилепсии невозможна на ранних этапах обследования, а иногда и позже, даже несмотря на применение самых сложных диагностических методов. Кроме того, именно для детского возраста характерно чрезвычайное разнообразие эпилептических синдромов, границы между ними иногда бывают стертыми, одни синдромы могут эволюционировать в другие и т.д. В таких клинических ситуациях рекомендуется назначение АЭП, эффективных при широком спектре состояний и обладающих низким потенциальным риском аггравации приступов, то есть вальпроата.
Отдельным показанием к применению вальпроата является наличие у ребенка эпилептического статуса. В нашей стране отсутствует большинство препаратов, которые используются во всем мире для купирования эпилептического статуса (нет лекарственных форм для внутривенного введения таких препаратов, как фенобарбитал и фенитоин). По сути, единственный препарат, которым располагают отечественные неврологи и реаниматологи – это бензодиазепин для внутривенных инъекций. Появление и распространение в нашей стране инъекционной формы Депакина существенно облегчило борьбу с эпилептическим статусом, в том числе и у детей. Считается, что инъекционный Депакин эффективен примерно в 70–80% всех случаев эпилептического статуса, нечувствительного к бензодиазепину [1].
Возможно, что широта терапевтического спектра вальпроата натрия обусловлена множественными механизмами действия вальпроевой кислоты. По словам E. Perucca, «евальпроевая кислота должна считаться не только ГАМК–ергическим препаратом, но веществом с разными и сложными механизмами действия» [1]. E. Perucca перечисляет следующие механизмы действия вальпроевой кислоты:
• увеличивает синтез и выделение ГАМК, тем самым, потенцируя ГАМК–ергическую передачу в отдельных зонах головного мозга;
• уменьшает выделение возбуждающих аминокислот, b–гидроксимасляной кислоты и ослабляет возбуждение нейронов, обусловленное активацией N–метилD–аспартат (NMDA) рецепторов глютамата;
• оказывает прямое влияние на возбуждение мембран, включая блокаду вольтаж–зависимых натриевых каналов;
• модулирует дофаминергическую и серотонинергическую передачу (этот механизм используется для обеспечения эффективности препарата при психиатрических расстройствах и других неврологических нарушениях, помимо эпилепсии).
Применение препарата
в различных возрастных группах
Вальпроат эффективен во всех возрастных группах: от детей раннего возраста до пожилых пациентов с эпилепсией. У детей существуют свои особенности метаболизма лекарственных препаратов, в том числе АЭП. Уровень метаболизма у детей раннего возраста выше, чем у взрослых за счет более высокой активности ферментов печени. Поэтому в детском возрасте возможно применение более высоких дозировок АЭП (в частности, возможно использование дозировок вальпроата более 30–40 мг на кг веса в сутки).
Особенности фармакокинетики
и фармакодинамики
вальпроата натрия
Препарат обладает линейной и предсказуемой фармакокинетикой (терапевтическая концентрация в крови увеличивается прямо пропорционально при увеличении дозы препарата). Хорошо и быстро абсорбируется после орального применения. Максимальная концентрация препарата в крови при применении капсул, таблеток без специальной оболочки и сиропа достигается через 1–3 часа. Если таблетки окружены специальной оболочкой, которая растворяется в кишечнике, то максимальная концентрация достигается через 3–5 часов.
Вальпроат натрия – АЭП, широко применяемый в политерапии эпилепсии. На основании данных экспериментальных и клинических исследований предполагается, что вальпроат обладает синергичным действием по отношению к ламотриджину [10]. Комбинация вальпроата с ламотриджином часто используется в лечении как генерализованных, так и фокальных эпилепсий у детей. Доказана преимущественная эффективность комбинации вальпроата натрия с этосуксимидом в лечении абсансных эпилепсий [10]. В целом вальпроат натрия не ускоряет собственный метаболизм и метаболизм других антиэпилептических препаратов, тем самым не приводит к развитию токсических эффектов или снижению терапевтического эффекта. Однако при применении комбинаций препаратов всегда следует помнить об их взаимодействии. Несмотря на то, что вальпроат не индуцирует ферменты печени, он может влиять на концентрацию других препаратов в крови пациентов. Как правило, вальпроат несколько увеличивает концентрацию карбамазепина, этосуксимида, ламотриджина, топирамата, фенитоина и фенобарбитала. В свою очередь, ферментоиндуцирующие препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) снижают концентрацию вальпроата при совместном применении.
Возможность быстрого достижения терапевтической дозы является существенным преимуществом вальпроата натрия по сравнению с рядом других АЭП. Стартовая доза вальпроата (10 мг на кг веса в сутки), по сути, является минимальной эффективной дозой, на которой уже возможно уменьшение числа эпилептических приступов. Поддерживающей суточной дозы можно достичь через 5–10 дней. Как правило, она будет равна 20–30 мг на кг веса в сутки, у некоторых детей применяются и более высокие дозы, но это уже требует контроля концентрации препарата в сыворотке крови пациента.
Переносимость препарата. Считается, что вальпроат обладает благоприятным профилем переносимости [1,9,11]. Его побочные эффекты хорошо изучены и документированы. Описаны две наиболее важные идиосинкразии при приеме вальпроата: панкреатит и печеночная недостаточность. Острый панкреатит редко приводит к летальному исходу, и тяжелой клинической ситуации можно избежать, если отменить препарат при развитии симптомов панкреатита (острые боли в животе, рвота, повышение активности диастазы мочи и амилазы крови). Что касается печеночной недостаточности, то она развивается у одного из 20000 пациентов, принимающих вальпроат. Летальных исходов при возникновении гепатотоксичности удается избежать, если знать факторы риска ее развития и быстро отменить препарат при возникновении симптомов. Родители пациента, которому впервые назначается вальпроат, должны немедленно обратиться к врачу, если у ребенка возникают апатия, сонливость, анорексия, рвота и увеличение числа приступов. Кроме быстрой отмены препарата, рекомендуется внутривенное введение L–карнитина. К группе риска относятся дети в возрасте до двух лет, особенно получающие политерапию АЭП, страдающие умственной отсталостью и наличием определенных врожденных нарушений обмена веществ (митохондриальных энцефаломиопатий, при которых нарушен обмен карнитина). В эту же группу риска входят дети, у которых уже есть заболевание печени или повышена активность печеночных ферментов.
Наиболее частыми хроническими побочными эффектами считаются желудочно–кишечные (тошнота, рвота, диспепсия). Использование таблеток со специальной кишечно–растворимой оболочкой или с контролируемым высвобождением активного вещества позволяет существенно уменьшить частоту этих побочных эффектов. Относительно часты такие побочные эффекты, как прибавка в весе, тремор, дисменорея и транзиторное выпадение волос. Частота развития прибавки в весе составляет около 15% [1]. Как правило, диетические ограничения не приводят к нормализации веса. Так как эффект прибавки в весе является дозозависимым, то целесообразно применять минимально эффективные дозы с целью предотвращения его развития. Аллопеция может отмечаться у 12% всех пациентов, получающих препарат, является дозозависимой (исчезает при уменьшении дозы) или может пройти спонтанно, несмотря на продолжение лечения. Данные по возможности развития поликистоза яичников на фоне приема вальпроатов и частоте встречаемости этого осложнения чрезвычайно противоречивы, так как есть исследования, демонстрирующие высокую частоту этой патологии в популяции девушек и женщин, больных эпилепсией, независимо от применяемых АЭП [1]. Тромбоцитопения является дозозависимым побочным эффектом, часто обратимым при уменьшении дозы препарата, и редко служит поводом для отмены препарата. Как правило, не приводит к каким–либо клиническим проявлениям, если число тромбоцитов не ниже 100000/мкл. Тщательный мониторинг за числом тромбоцитов показан при числе тромбоцитов менее 80000/мкл. По мнению экспертов–эпилептологов, вопрос об отмене препарата стоит в том случае, если тромбоцитопения приводит к появлению других симптомов – нарушениям свертывающей системы или образованию геморрагий на коже и слизистых [10].
Отдельной проблемой в изучении побочных эффектов АЭП является их влияние на познавательные функции (скорость психомоторных реакций, память и внимание). Особенно актуальна эта проблема в лечении эпилепсии у детей. Считается, что, если негативное воздействие АЭП на когнитивные функции отмечается у ребенка, то это может существенно нарушать его обучение, то есть снижать качество жизни. Не исключено, что длительное существование негативного влияния АЭП у детей может приводить к суммированию и нарастанию познавательных нарушений. Большинством исследователей признается, что у детей наименее негативным действием на познавательные функции обладают вальпроат и ламотриджин (в последнее время к этим двум препаратам добавляют и леветирацетам).
Риск аггравации эпилептических приступов. В последнее время стало очевидным, что АЭП потенциально могут аггравировать (ухудшать) течение эпилепсии (табл. 1).
Хорошо известно, что вальпроат натрия является АЭП с низким риском аггравации эпилептических приступов. Учитывая важность безопасного применения АЭП, E. Hirsh и P. Genton изучили всю доступную литературу по аггравации приступов вальпроатом [12]. Ими были проанализированы 20 публикаций, посвященных 99 клиническим случаям. Авторы делают вывод о том, что, учитывая общее количество пациентов в мире, получающих вальпроаты, аггравирующий потенциал этого препарата можно считать низким. Все состояния и условия, при которых вальпроат может вызвать ухудшение течения эпилепсии, хорошо известны и их можно избежать (например, ситуация передозировки препарата). Длительный клинический опыт применения вальпроатов подтверждает выводы, основанные на изучении публикаций. Низкий риск аггравации подчеркивает целесообразность использования вальпроата у широкого спектра детей, больных эпилепсией.
Еще одной проблемой, возникающей при длительном применении АЭП, является развитие привыкания к препарату (толерантности), в результате чего снижается первоначально высокая эффективность препарата. В клинической практике феномен толерантности приводит к тому, что у пациента, находящегося в ремиссии, в какое–то время на фоне неизменной дозы препарата возникает рецидив эпилептических приступов. Рецидив неизбежно влечет за собой увеличение дозы препарата, а через какое–то время в результате привыкания эффект от повышения дозы снова исчезает. Но бесконечное повышение дозы АЭП невозможно, поэтому пациентов часто переводят на другой препарат. Наиболее выражен феномен привыкания для такой группы АЭП, как бензодиазепины. Отчасти именно по этой причине бензодиазепины редко используются в хроническом лечении эпилепсии. Привыкание в разной степени свойственно и другим АЭП. В экспериментальных моделях эпилепсии показано, что из всех АЭП наименьшее привыкание развивается именно к вальпроату [13]. С этим связан и высокий уровень удержания пациентов с эпилепсией на вальпроате (см. выше).
Разнообразие лекарственных форм
В России именно вальпроат является АЭП с наиболее широким выбором лекарственных форм. Он выпускается в виде сиропа, таблеток с кишечнорастворимой оболочкой (Депакин энтерик), таблеток пролонгированного действия (Депакин хроно), раствора для в/в введения.
Детям раннего возраста, а также тем детям, которые имеют нарушения глотания, возможно назначение антиконвульсантов в виде сиропа. Однако длительное применение жидких форм подразумевает многократный прием препарата в течение суток. Следует принимать во внимание, что многократные приемы препарата осложняют процесс терапии для больного. Этого следует избегать, если наш пациент без особых трудностей может глотать таблетки. Одним из наиболее рациональных и эффективных подходов является применение препаратов пролонгированного действия или так называемых препаратов с контролируемым высвобождением. В торговых названиях данные препараты обозначаются, как «ретард» или «хроно» (Депакин хроно).
Применение препаратов пролонгированного действия позволяет:
• избежать выраженных колебаний концентраций в крови;
• уменьшить число приемов в сутки;
• уменьшить вероятность возникновения дозозависимых побочных эффектов;
• применять более высокие дозы препарата.
Более высокая терапевтическая эффективность вальпроата натрия пролонгированного действия в сравнении с обычными формами выпуска продемонстрирована в целом ряде исследований [11]. Иногда перевод пациента с обычной формы препарата на пролонгированную форму и без наращивания дозы дает отчетливый положительный клинический эффект. В то время как обычный препарат должен приниматься 3 раза в сутки, препарат пролонгированного действия может быть использован один или два раза в сутки. Безусловно, уменьшение кратности приема препарата упрощает прием препарата для пациента и улучшает качество его жизни. Поэтому с самого начала терапии предпочтение должно отдаваться лекарственным формам с контролируемым высвобождением.
Выше уже говорилось о том, насколько важным для оказания неотложной помощи было появление инъекционной формы вальпроата. В ближайшее время в России станет доступной еще одна лекарственная форма вальпроата натрия – Хроносфера (Chronosphere®). Это порошок без запаха и с нейтральным вкусом (в отличие от сиропа), состоящий из микрочастиц (микросфер), который, как и Депакин хроно, гарантирует контролируемое высвобождение препарата, то есть может применяться 1–2 раза в сутки. Хроносфера предназначена для детей до 6–летнего возраста. Порошок можно растворять в холодных напитках и негорячей еде, делением же порошка можно обеспечить более тщательный подбор дозы препарата.
Таким образом, вальпроат натрия является одним из основных АЭП, применяемых у детей с эпилепсией. Вальпроат может помочь ребенку любого возраста и с любым эпилептическим синдромом, если врач хорошо знает побочные эффекты препарата и умеет избегать их возникновения. Залогом успешного применения вальпроата является и его низкая цена по сравнению с ценой более новых АЭП (особенно принимая во внимание тот факт, что повышение цены не всегда гарантирует увеличение эффективности). Таким образом, несмотря на многолетний опыт использования препарата, а скорее всего, именно благодаря этому опыту, вальпроат продолжает оставаться «золотым стандартом» в лечении эпилепсии у детей.



Литература
1. Perucca E. Pharmacological and Therapeutical Properties of Valproate. A Summary After 35 years of Clincal Experience. CNS Drugs; 2002; V.16 (10); P.695–714.
2. Panayiotopoulos C.P. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management; 2005; Blandon Medicle Publishing; P. 515 –517.
3. Nikolson A., Appleton R.E., Chadwick D.W., Smith D.F. The relationship between treatment with valproate, lamotrigine, and topiramate and the prognosis of the idiopathic generalised epilepsies. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry; 2004; V.75; P.75 – 79.
4. Burgeois B., Beaumanoir A., Blajev B. et al. Monotherapy with valproate in primary generalized epilepsies. Epilepsia; 1987; V.28 (2) P. 8 –11.
5. Beydoun A. Monotherapy trials of new antiepileptic drugs. Epilepsia; 1997; V.38 (9); P. 21–31.
6. Heller A.J., Chesterman P., Elwes R.D. et al. Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1995 ; V. 58(1); P.44–50.
7. De Sylva M., MacArdle B., McGowan M. et al. Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy. Lancet; 1996; V.16 (347); P.709–713.
8. Kuncikova M. and the VIPe Study Group. A Multinational observational study of the effectiveness and tolerability of first–line therapy with sodium valproate (Depakine?) in partial epilepsy; 2006 (in press)
9. Perucca E., Gram L., Avanzini G., Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia; 1998; V.39 (1); P.5–17.
10. Role of Valproate Across the Ages. Acta Neurologia Scandinavica; 2006; V.114 (suppl.184); P.15
11. Guerrini R. Valproate as a Mainstay of Therapy for Pediatric Epilepsy. Pediatric Drugs; 2006; V.8 (2); P.113–129.
12. Hirsh E., Genton P. Antiepileptic Drug–Induced Pharmacodynamic Aggravation of Seizures. Does Valproate Have a Lower Potential? CNS Drugs; 2003; V.17 (9); P.633–640.
13. Loscher W., Shmitd D. Experimental and clinical evidence for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs. Epilepsia; 2006; V.47 (8); P. 1253–84.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak