Десмопрессин: исторический экскурс и современные реалии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 27.07.2011 стр. 940
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Паунова С.С. Десмопрессин: исторический экскурс и современные реалии // РМЖ. 2011. №15. С. 940

Проблема лечения больных с нарушениями мочеиспускания (несахарный диабет, энурез и др.) всегда была предметом обсуждения и пристального внимания мировой медицинской общественности.

Назначение больным с несахарным диабетом атропина, эсидрона, настойки белладонны, пропилтиоурацила не приводило к улучшению состояния [1,2].
Многочисленные исследования начала ХХ в. убедительно доказали тесную взаимосвязь концентрационной способности почек, объема и относительной плотности выделяемой жидкости и функции задней доли гипофиза [3–6].
Полученное из задней доли гипофиза биологически активное вещество стало средством выбора для лечения больных с нарушениями мочеиспускания В 1912 г. впервые для лечения «несахарного мочеизнурения» с положительным эффектом была использована вытяжка задней доли гипофиза крупного рогатого скота [3,7].
В 1934 г. американские ученые Anderson H.H. и Reed A.C. описали случай несахарного диабета у мужчины 26 лет, страдавшего тяжелейшей полиурией (до 30 л/сут.). Относительная плотность мочи колебалась от 1000 до 1003. Дневные мочеиспускания беспокоили его каждый час, ночные – каждые 2 ч. Больной страдал невыносимой жаждой и пил по 1,5 л каждый час, т.к. у него «горело» в желудке. Потеря веса за последний месяц составила 10 кг. Подкожное введение 20 МЕ (1 мл) экстракта гипофиза через день 5 раз, затем повтор курса через 10 дней привели к уменьшению диуреза до 3 л с увеличением плотности мочи до 1012 [8].
В 1955 г. американский ученый–биохимик Vincent du Vigneaud (1901–1978) был удостоен Нобелевской премии за описание структуры и способа синтезирования гормонов задней доли гипофиза, в частности аргинин–вазопрессина [9,10].
В то время производные синтетического арги­нин–вазопрессина (АВП), как и эндогенный АВП, отличались низкой эффективностью, малой продолжительностью действия, частыми побочными явлениями. Наиболее распространенный и эффективный в то время масляный препарат Питрессин (Таннат АВП) действовал на протяжении 5–6 дней, вводился внутримышечно, вызывая ряд осложнений как местного (болезненность и развитие абсцессов в местах инъекций), так и общего характера (частые эпизоды передозировки из–за сложности точного подбора дозы) [11].
Создание десмопрессина, синтетического аналога природного антидиуретического гормона аргинин–вазопрессина, стало главным событием середины 70–х годов ХХ в. и открыло новые возможности в лечении, в первую очередь, больных с недержанием мочи и для оценки функционального состояния почек [12,13].
Структурные изменения в молекуле аргинин–вазопрессина (дезаминирование цистеина в положении 1 и замещение L–аргинина на D–аргинин в положении 8), избирательная активация V2–рецепторов обусловливают уменьшение вазопрессорной активности и усиление антидиуретического действия десмопрессина. Способность десмопрессина активировать V2–рецепторы в 1,6 раза выше, чем у природного вазопрессина. Препарат увеличивает проницаемость эпителия дистальных отделов извитых канальцев почек для воды и повышает ее реабсорбцию. В результате этого происходит уменьшение объема выделяемой мочи и одновременное повышение осмолярности мочи и снижение осмолярности плазмы крови. Это приводит к снижению частоты мочеиспускания и уменьшению ночной полиурии. Структурные отличия десмопрессина от вазопрессина усиливают устойчивость молекулы десмопрессина к ферментному расщеплению, увеличивают антидиуретическую активность и устраняют сосудосуживающее действие.
Таким образом, по сравнению с естественным гормоном, десмопрессин обладает пролонгированным и более мощным антидиуретическим действием.
В 1948 г. появились данные о гемостатическом эффекте производных вазопрессина у больных с маточными кровотечениями [14,15]. В дальнейшем Kadir R.A. и соавт. (2002) в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании подтвердили эффективность десмопрессина при лечении 39 женщин в возрасте 18–50 лет, страдающих меноррагиями [16].
С 1977 г. десмопрессин считается препаратом выбора для лечения легких форм гемофилии и болезни Виллебранда [17].
Agnelli G. и соавт. (1995) в двойном слепом плаце­бо–контролируемом исследовании доказали влияние 1–деамино–8–D–аргинин–вазопрессина (dDAVP) на гемостаз больных с морфологически подтвержденным циррозом печени, осложненным коагулопатией. Внутри­венное введение dDAVP сокращало время кровотечения с 9 мин. (6,5–15,5 мин.) до 6 (4,5–9,5 мин.) уже через час после инфузии препарата. Наряду с этим отмечалось повышение содержания в плазме VIII, XI, XII факторов свертывания на 63, 22 и 40% соответственно. При этом не выявлено изменений протромбинового времени, времени свертывания, концентрации фибриногена, II, V, VII, IX, X факторов в крови, антитромбина–III, плазминогена и других протромботических компонентов системы гемостаза [18]. Иссле­дования последних лет свидетельствуют об эффективности десмопрессина в профилактике интра– и послеоперационных кровопотерь [19].
На протяжении более 30–летнего опыта применения десмопрессина произошла эволюция лекарственных форм препарата от интраназального раствора (1972), раствора для парентрального введения (1981), таблетированной формы (1987), орального лиофилизата (2005) до эндоназального дозированного спрея (2006). Исследования последних лет свидетельствуют о наибольшей эффективности таблетированных форм и эндоназального спрея десмопрессина [20,21].
При этом доказана безопасность и хорошая переносимость спрея. Li Volti S. и соавт. (2001) исследовали клетки слизистой носа у детей в возрасте от 5 до 13 лет, страдающих ночным энурезом и получавших dDAVP на протяжении 6 мес. Пробы исследовались до лечения и через 1 и 6 мес. применения препарата. В качестве контроля были обследованы здоровые сверстники. Авторы не обнаружили никаких изменений клеток слизистой носа у больных энурезом. До, во время и после лечения десмопрессином в форме спрея цитологическая характеристика слизистой у этих детей не отличалась от таковой в референтной группе [22].
Исторически производные вазопрессина были созданы для лечения несахарного диабета и недержания мочи [12,13,23,24].
Однако в последнее время все больше внимания уделяется использованию их с целью изучения функционального состояния почек, в частности тубулярного аппарата.
В 1929 г. английским профессором фармакологии E.B. Verney впервые обсуждается диагностическая значимость физиологических тестов для определения функций почек [25]. Полвека спустя Rado J.P. (1978), указывая на необходимость разработки безопасного, эффективного и информативного способа оценки функций почек, обосновал в качестве возможного метода использование десмопрессина. В отличие от предшествующих проб с вазопрессином применение dDAVP у взрослых не сопровождалось развитием каких–либо побочных действий. В результате изучения динамики концентрационной способности почек у здоровых волонтеров и больных несахарным диабетом по изменению осмоляльности мочи было достоверно доказано преимущество однократного эндоназального введения десмопрессина по сравнению с внутривенным [26].
Nadvornikova H. и соавт. (1980) провели сравнительную оценку почечных концентрационных тестов у 45 здоровых волонтеров и 106 больных хроническими болезнями почек с нарушением концентрационной способности. Каждому обследуемому проводилась 36–часовая проба с сухоедением. Через неделю пациентам и здоровым волонтерам однократно назначался десмопрессин 10 мкг. Пробы мочи и крови исследовались дважды (через 36 ч дегидратации и через 12 ч после введения dDAVP). Сравнительный анализ осмоляльности мочи, клиренса креатинина, содержания в крови и экскреции с мочой электролитов не выявил различий между двумя тестами. Из нежелательных явлений у большинства испытуемых отмечались жажда и дискомфорт после 12 ч исключения из рациона жидкости. При назначении десмопрессина никаких жалоб не было. Таким образом, авторы показали достоверность, удобство, быстроту и безопасность концентрационного почечного теста с десмопрессином [27].
В педиатрической практике десмопрессин также может применяться для оценки функционального состояния почек. В рамках рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого 4–этапного исследования влияния dDAVP на концентрационную способность почек, проведенного Renal Concentrating Capacity Test (RCCT) study group в 2008 г., 154 ребенка в возрасте 3–18 лет получали десмопрессин в таблетках (0,6 мг дважды), в виде эндоназального спрея (20 мкг однократно) и плацебо. Сравнительный анализ осмоляльности мочи не выявил существенных отличий при использовании различных лекарственных форм десмопрессина (978 мОсм/кг после эндоназального введения и 934 мОсм/кг после приема таблеток). После приема плацебо плотность мочи была существенно ниже (721 мОсм/кг). При этом ни одного серьезного осложнения в результате приема десмопрессина не выявлено. На основании полученных данных авторы рекомендовали использование теста с dDAVP (преимущественно назального спрея) для оценки концентрационной способности почек у детей [28].
Что касается побочных действий десмопресина, то в литературе встречаются описания единичных случаев гипонатриемии и водной интоксикации, связанных с нарушением инструкции по приему препарата. Odeh M. и Oliven A. в 2001 г. привели клинический пример комы и судорог у взрослого пациента с ночным энурезом в результате чрезмерного потребления жидкости на фоне лечения десмопрессином [29].
Robson W.L. и соавт. (2007 г.) обобщили данные научных публикаций MEDLINE с декабря 1972 г. по август 2006 г. и постмаркетинговых исследований по безопасности десмопрессина с декабря 1972 г. по июнь 2005 г. Среди них 21 клиническое испытание было посвящено применению эндоназальной формы препарата у детей с ночным энурезом. Ни одного случая гипонатриемии не было зарегистрировано. В результате постмаркетинговых исследований безопасности десмопрессина за 34 года был выявлен 151 случай гипонатриемии у детей в периоде продромов (головной боли, тошноты, рвоты). Тщательный анализ всех случаев побочного действия десмопрессина установил три основные причины развития гипонатриемии: чрезмерное потребление воды, превышение рекомендуемой дозы десмопрессина и возраст пациентов моложе 6 лет. По мнению авторов, правильное использование препарата, разъяснение больным необходимости строго соблюдения питьевого режима и немедленного обращения к врачу при появлении дискомфорта, головной боли, тошноты или рвоты помогут значительно сократить риск развития гипонатриемии и избежать тяжелых форм электролитных расстройств [30]. В 2010 г. группа бельгийских авторов описали два необычных случая дилюционной гипонатриемии у детей с энурезом. В одном случае сочетание десмопрессина с оксибутинином привело к чрезмерному потреблению воды из–за побочного действия последнего – сухости во рту и жажды. Во втором случае в процессе игры дети пили много воды, что и привело к гипонатриемии у одного из участников игры, страдающего энурезом и получающего десмопрессин [31]. Таким образом, развитие нежелательных явлений у пациентов в результате лечения десмопрессином связано с нарушением правил применения препарата.
В заключение следует отметить, что десмопрессин является не только эффективным средством лечения НСД и первичного ночного энуреза, но дает возможность быстро и качественно провести оценку функционального состояния почек (концентрационной способности).
Эволюция лекарственных форм десмопрессина от инъекций, капель в нос и таблеток до назального спрея была направлена на создание наиболее эффективной и безопасной композиции с максимальной комплаентностью.
Очевидно, что обе формы десмопрессина, представленные в настоящее время на мировом и российском рынках (таблетки и спрей назальный), могут эффективно использоваться как у больных с нарушениями мочеиспускания, так и для оценки функций почек [32,33]. При этом наиболее удобной и экономически выгодной формой десмопрессина является спрей назальный. Его главными преимуществами являются высокая точность дозировки, быстрое достижение эффекта и удобная форма выпуска, что особенно важно в педиатрической практике.

Литература
1. Laha PN. Diabetes insipidus treated with pitressin, atropine, esidrone and tincture belladonna. Ind Med Gaz. 1946 Jun–Jul;81:250;
2. Kaye E. Treatment of Diabetes Insipidus with Propylthiouracil: Report of a Case. Calif Med, 1951 Mar;74(3):205.
3. Poulsson L. T. Posterior Pituitary Gland and Water Elimination, Klin. Woch., 1930, Vol. 9, No. 27, p.1245.
4. Pellegrini G. Relations between water exchange and polyuria, J. A. M. A., 1932, Vol. 98, No. 2,p. 179
5. Craciuneanu A., Papuzian R., and Daniel I. Pathogenesis of Diabetes Insipidus, J. A. M. A., 1932, Vol.98, No. 14, p. 1229
6. Pickford M. The inhibition of water diuresis by pituitary (posterior lobe) extract and its relation to the water load of the body. J Physiol. 1936 Aug 19;87(3):291–297
7. Faelli, C. Diabetes Insipidus and Its Treatment, Policlinico, 1932, (July 25), 39:1161
8. Anderson HH, Reed AC. Treatment of Diabetes Insipidus. Cal West Med. 1934 Jan;40(1):46–8)
9. Du Vigneaud V Hormones of the posterior pituitary gland: oxytocin and vasopressin., Harvey Lect. 1954–1955;50:1–26.
10. Bing FC Vincent du Vigneaud (1901–1978): a biographical sketch J Nutr. 1982 Aug;112(8):1463–73.
11. Rosenberg R, Heller F, Sadove MS The use and abuse of vasopressors. Surg Clin North Am. 1964 Feb;44:155–71
12. Nemethova V, Lichardus B. Clinical experience with DDAVP (1–deamino–8–D–arginine vasopressin) in the treatment of diabetes insipidus in children. Endokrinologie. 1974 Mar;63(1):137–41.
13. Czako L, Julesz J, Laszlo FA. Comparative study of the antidiuretic effects of Adiuretin–SD (DDAVP) and Pitressin Tannate in diabetes insipidus. Int J Clin Pharmacol Biopharm. 1978 Jan;16(1):10–3.
14. Benson RC, The arrest of abnormal uterine bleeding with pitressin tannate in oil. Am J Obstet Gynecol. 1948 Feb;55(2):286–92.
15. Benson RC. The effect of pitressin tannate in oil upon uterine bleeding; a therapeutic rationale West J Surg Obstet Gynecol. 1948 Aug;56(8):440–5.
16. Kadir RA, Lee CA, Sabin CA, Pollard D, Economides DL. DDAVP nasal spray for treatment of menorrhagia in women with inherited bleeding disorders: a randomized placebo–controlled crossover study. Haemophilia. 2002 Nov;8(6):787–93.
17. Castaman G. Desmopressin for the treatment of haemophilia. Haemophilia. 2008 Jan;14 Suppl 1:15–20.
18. Agnelli G, Parise P, Levi M, Cosmi B, Nenci GG. Effects of desmopressin on hemostasis in patients with liver cirrhosis Haemostasis. 1995 Sep–Oct;25(5):241–7.
19. Ozier Y, Bellamy L. Pharmacological agents: antifibrinolytics and desmopressin. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2010 Mar;24(1):107–19.
20. Vande Walle J, Stockner M, Raes A, Norgaard JP. Desmopressin 30 years in clinical use: a safety review. Curr Drug Saf. 2007 Sep;2(3):232–8.
21. Lottmann H, Froeling F, Alloussi S, El–Radhi AS, Rittig S, Riis A, Persson BE. A randomised comparison of oral desmopressin lyophilisate (MELT) and tablet formulations in children and adolescents with primary nocturnal enuresis Int J Clin Pract. 2007 Sep;61(9):1454–60.
22. Li Volti S, Allegra E, Iozzo D, Palmeri S, Garozzo R, Garozzo A. The nasal mucosa of children with nocturnal enuresis before and after treatment with 1–deamino 8–D–arginine vasopressin spray Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2001 May 11;58(3):211–4.
23. Devitt H, Holland P, Butler R, Redfern E, Hiley E, Roberts G. Plasma vasopressin and response to treatment in primary nocturnal enuresis. Arch Dis Child. 1999;80:448–51.
24. Del Gado R, Del Gaizo D, Cennamo M, Auriemma R, Del Gado G, Verni M Desmopressin is a safe drug for the treatment of enuresis. Scand J Urol Nephrol. 2005;39(4):308–12.
25. Verney E. B. The value of physiological tests of renal function Br Med J. 1929 August 3; 2(3578): 179–180
26. Rado JP. 1–desamino–8–D–arginine vasopressin (DDAVP) concentration test. Am J Med Sci. 1978 Jan–Feb;275(1):43–52.
27. Nadvornikova H, Schuck O, Cort JH. A standardized desmopressin test of renal concentrating ability. Clin Nephrol. 1980 Sep;14(3):142–7.
28. Rembratt A, Jensen JK, Tullus K, Marild S.; Renal Concentrating Capacity Test (RCCT) study group. Collaborators (4) Brandstrom P, Fosdal I, Mattsson S, Sjoberg I. Ferring Pharmaceutreals A/S, Copenhagen, Denmark. Overnight testing of renal concentrating capacity in children using desmopressin tablets: sensitivity, repeatability and non–inferiority versus intranasal spray Scand J Urol Nephrol. 2008;42(3):274–7.
29. Odeh M, Oliven A. Coma and seizures due to severe hyponatremia and water intoxication in an adult with intranasal desmopressin therapy for nocturnal enuresis. J Clin Pharmacol. 2001 May;41(5):582–4
30. Robson WL, Leung AK, Norgaard JP. The comparative safety of oral versus intranasal desmopressin for the treatment of children with nocturnal enuresis. J Urol. 2007 Jul;178(1):24–30.
31. Boetzkes S, Van Hoeck K, Verbrugghe W, Ramet J, Wojciechowski M, Jorens PG Two unusual pediatric cases of dilutional hyponatremia Pediatr Emerg Care. 2010 Jul;26(7):503–5
32. Дзеранова Л. К., Пигарова Е. А. Центральный несахарный диабет: современные аспекты диагностики и лечения // Лечащий врач. — 2006. — № 10. — С. 42–47.
33. Щеплягина Л.А., Круглова И.В. Лечение первичного ночного энуреза у детей. Приложение consilium medicum, педиатрия №3, 2009, с.94–97.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak