Диабетическая автономная полиневропатия: взгляд невролога

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 28.07.2016 стр. 870-874
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Радченко И.А. Диабетическая автономная полиневропатия: взгляд невролога // РМЖ. 2016. №13. С. 870-874
Сахарный диабет (СД) в мире приобретает характер эпидемии, он затрагивает по меньшей мере 8,3% населения. Диабетическая автономная невропатия (ДАН) – разновидность диабетической периферической полиневропатии. Распространенность ДАН постепенно увеличивается с возрастом пациента, с длительностью течения СД и при плохом гликемическом контроле. ДАН может затрагивать все органы и системы, либо только некоторые из них (например, сердечно-сосудистую систему (ССС), желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), мочеполовую систему), проявляться клинически (позитивной и негативной невропатической симптоматикой) или протекать субклинически. Лечение ДАН включает меры по снижению инсулинорезистентности (ИР), корректировке гипергликемии, проведение симптоматической терапии сопутствующих заболеваний и синдромов (артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН) и нарушений сердечного ритма). Благодаря нейротропному влиянию витамины группы В традиционно используются для лечения диабетических невропатиий. В статье обсуждается клиническая значимость комплексного препарата Нейробион.

Ключевые слова: диабетическая невропатия, коронарная автономная невропатия, тиамин, пиридоксин, цианокобаламин.

Для цитирования: Радченко И.А. Диабетическая автономная полиневропатия: взгляд невролога // РМЖ. 2016. № 13. С. 870–874.

Diabetic autonomic polyneuropathy: the neurologist's view
I.A. Radchenko 

"Semeynaya" Clinic, Moscow

Diabetes mellitus (DM) has the character of epidemy in the world and affects at least 8,3% of population. Diabetic autonomic neuropathy (DAN) is a type of diabetic peripheral polyneuropathy. DAN prevalence gradually increases with patients age, DM duration and poor glycemic control. DAN can affect all organs and systems, or just some of them (eg, cardiovascular system, gastrointestinal tract, urogenital system), can present with clinical manifestation (positive and negative neuropathic symptoms) or without any symptoms. The paper addresses one DAN type - cardiac autonomic polyneuropathy, a serious DM complication, dramatically reducing the quality of life and worsening the prognosis. DAN management includes decrease of insulin resistance, hyperglycemia correction, symptomatic treatment of concomitant diseases and syndromes (hypertension, ischemic heart disease, heart failure and cardiac arrhythmias). Due to neurotropic effects B vitamins are traditionally used for DAN treatment. The paper discusses the clinical relevance of a complex preparation Neyrobion, and effects of B vitamins (thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin) on nervous system.

Keywords: diabetic neuropathy, cardiac autonomic neuropathy, thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin.

For citation: Radchenko I.A. Diabetic autonomic polyneuropathy: the neurologist's view // RMJ. 2016. № 13. P. 870–874.

Статья посвящена вопросам диабетической автономной полиневропатии с точки зрения невролога

    Сахарный диабет (СД) в мире приобретает характер эпидемии, он затрагивает по меньшей мере 8,3% населения, или 371 млн человек во всем мире, со значительной долей (50%) недиагностированных пациентов и высоким риском развития осложнений, связанных с СД [1, 2]. В результате метаболических и микроциркуляторных нарушений при СД формируются разнообразные невропатии: мононевропатии, множественные мононевропатии и полиневропатии с поражением соматических (двигательных и чувствительных) и автономных нервных волокон [3]. 
    Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия (ДПН) – самый частый вариант диабетической невропатии, который выявляется более чем у 50% больных СД 1-го и 2-го типа. Клинически ДПН проявляется позитивной и негативной невропатической симптоматикой. К позитивной симптоматике при ДПН относятся разнообразные сенсорные феномены, беспокоящие больных и локализованные в дистальных отделах ног (преимущественно) и рук: стреляющая, ноющая боль, болезненное жжение, онемение, ощущения покалывания иголками и «ползания мурашек», зуда, стягивания. К негативной симптоматике относятся проявления неврологического дефицита: снижение поверхностной (чаще) и реже глубокой чувствительности, снижение или отсутствие рефлексов, в первую очередь ахилловых, снижение силы с затруднением вставания и ходьбы на пятках. Позитивная и негативная симптоматика количественно тестируется с помощью различных шкал и позволяет при динамическом наблюдении оценить эффективность лечения ДПН [4]. 
    Согласно классификации стадий ДПН, предложенной американским неврологом из клиники Mayo Питером Диком, существуют не только симптомные, но и доклиническая (бессимптомная) стадия ДПН, когда поражение соматических и автономных нервов выявляется только при обследовании больного (ЭМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование). Последнее крайне важно, т. к. в этом случае уже есть необходимость проведения патогенетического лечения ДПН [5].
    Наиболее распространенный тип диабетической невропатии – ДПН показывает сильную корреляцию между прогрессирующим поражением как соматических, так и вегетативных волокон. Диабетическая автономная невропатия (ДАН) – разновидность диабетической периферической полиневропатии. Распространенность ДАН постепенно увеличивается с возрастом пациента, длительностью течения СД и при плохом гликемическом контроле. ДАН может затрагивать все органы и системы, либо только некоторые из них (например, ССС, ЖКТ, мочеполовую систему), проявляться клинически или протекать субклинически. Несмотря на потенциальное негативное влияние ДАН на качество жизни пациентов, это заболевание относится к числу наименее изученных и наименее часто диагностируемых осложнений СД, хотя ДАН можно обнаружить у 25% пациентов с СД 1-го типа и 34% больных СД 2-го типа [6].
    В настоящее время ДАН может рассматриваться с позиции коморбидности, особенно у пациентов среднего и пожилого возраста при СД. Особенно это важно у больных кардиологического профиля, у которых наиболее часто диагностируемой формой ДАН является кардиальная автономная полиневропатия (КАН). Известно, что 50% больных СД с ДПН имеет бессимптомную КАН – разновидность ДАН, в то время как 100% больных с симптоматикой КАН имеют классическую ДПН [7].
    Часто при СД течение ИБС осложняется сочетанием АГ, специфического поражения почек, сосудов глаз и нижних конечностей. Метаболические изменения в миокарде сочетаются с ранним коронарным атеросклерозом. Весь комплекс изменений обозначают термином «диабетическая кардиомиопатия» [8, 9].
    Для клинициста очень важно знать, что дисбаланс в вегетативной нервной системе происходит в самом начале развития СД, на том этапе, когда активное вмешательство в процесс может замедлить прогрессирование ДПН [10]. При СД 1-го типа автономная нейропатия возникает в среднем через 2 года после начала заболевания, в то время как при первичной диагностике СД 2-го типа ее признаки часто уже присутствуют, что объясняется длительной доклинической фазой данного типа диабета. ДАН развивается главным образом при недостаточном уровне контроля метаболизма. На основании решения Торонтского консенсуса группы экспертов по диабетической невропатии (подкомитет кардиальной автономной невропатии) (CAN Subcommittee of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy) КАН определяется как ухудшение вегетативного контроля ССС у пациентов с установленным диагнозом СД после исключения других причин [11].
    КАН у больных СД 2-го типа характеризуется поражением нервных волокон симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, плохо диагностируется, может сопровождаться тяжелой ортостатической гипотензией (ОГ), снижением толерантности к физическим нагрузкам, а также привести к аритмии, ишемии сердца, молчащим инфарктам миокарда, синдрому внезапной смерти [12, 13].
    КАН у больных СД 2-го типа является одной из ведущих причин аритмий и независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности [6]. 
    КАН, особенно на ранних стадиях, может протекать субклинически и по мере того, как болезнь прогрессирует, становится клинически явной. Осложняется течение КАН тем, что у большинства больных с длительным течением СД (в основном это пациенты с СД 2-го типа) диагностируют ИБС вследствие поражения коронарных сосудов атеросклерозом. Зачастую ИБС сочетается с АГ, специфическим поражением артерий почек, глаз и нижних конечностей. 
    Проблема эффективного лечения ДПН, и в частности КАН, остается актуальной. Учитывая, что основной патогенетический фактор развития ДАН – гипергликемия, нормализация уровня сахара в крови – основное условие стабилизации и регресса проявлений ДАН, а также ее профилактики. Наилучшим показателем, на который следует ориентироваться при проведении лечения СД, является уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). Однако оптимизация контроля не решает всех проблем. В связи с этим сохраняется потребность в лекарственных препаратах, воздействующих на различные звенья патогенеза ДАН. Большое значение имеют симптоматическая терапия, прежде всего лечение болевого синдрома (трициклическими антидепрессантами или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, антиконвульсантами), а также правильный уход за стопами. Таким образом, лечение ДАН будет комплексным и обязательно включает в себя: 
    – сбалансированный рацион питания, физическую активность; 
    – оптимизацию контроля гликемии; 
    – лечение дислипопротеидемий;
    – коррекцию метаболических нарушений в миокарде; 
    – профилактику и лечение тромбоза.
    К фармакологическим методам лечения, по данным зарубежной литературы, относят применение ингибиторов альдозоредуктазы; γ-линоленовой кислоты, ацетил-L-карнитина, антиоксидантов, в первую очередь альфа-липоевой кислоты, использование длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, сосудорасширяющих средств, жирорастворимого витамина В1, аминогуанидина; заместительную терапию факторами роста и др. [14–17].
    Очевидно также, что необходимо снижать ИР, корректировать гипергликемию, проводить симптоматическую терапию сопутствующих заболеваний и синдромов (АГ, ИБС, СН и нарушений сердечного ритма) [18]. 
    Если говорить о коррекции образа жизни пациента, то его необходимо обучать правильному питанию и повышению уровня физической активности. В этой связи пациенту рекомендуют:
    – снижать вес;
    – ограничить потребление соли до 2–4 г/сут;
    – ограничить курение, прием алкоголя, продуктов, содержащих кофеин.
    Установлено, что соблюдение рекомендаций по изменению образа жизни (физические упражнения, потеря веса и т. д.) помогают улучшить уровень чувствительности к инсулину. Малоподвижный образ жизни сопровождается повышенным риском смертности в 3 раза по сравнению с активным образом жизни. Дозированная физическая активность не только уменьшает гиперинсулинемию, но и способствует нормализации липидного обмена в дополнение к снижению веса тела [19]. Традиционная средиземноморская диета (Греция и Южная Италия) ассоциируется с долголетием и/или низкой смертностью от ССЗ и осложнений, способна снизить частоту СД 2-го типа и других хронических заболеваний, включая ревматоидный артрит, болезнь Паркинсона и др. [20, 21].
    Витамины группы В традиционно используются для лечения различных неврологических заболеваний, в т. ч. ДПН: сенсорных, моторных, автономных. Известно, что дефицит витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (цианокобаламин) приводит к развитию поражения периферических нервов, поэтому применение нейротропных витаминов при заболеваниях периферической нервной системы физиологически обоснованно [22]. 
    Тиамин (витамин В1). Известно, что тиамин, локализующийся в мембранах нервных клеток, оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных волокон, а также участвует в обеспечении энергетических процессов в нервных клетках, нормальной функции аксоплазматического тока [23]. 
    При лечении ДПН используется нормализующее действие тиамина на биохимические процессы метаболизма глюкозы. Увеличение содержания глюкозы при СД приводит к значительному повышению уровня свободных радикалов в плазме крови, мембранах и цитоплазме клеток – оксидативному стрессу. Оксидативный стресс вызывает повреждение митохондриальной ДНК и активацию в ответ на повреждение ДНК специальных регенеративных полимераз (PARP). Активность PARP приводит к блокаде обмена глюкозы с накоплением промежуточных продуктов, запускающих основные механизмы, формирующие клеточную патологию, в первую очередь образование большого количества AGEs (Advanced glicated end products – конечных продуктов избыточного гликирования) [24]. 
    Уменьшить содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы может фермент транскетолаза, переводящий их в пентозно-эритрозный шунт, активность которой зависит только от тиамина. С другой стороны, в некоторых экспериментальных работах получены данные, свидетельствующие о возможном прямом антиоксидантном эффекте бенфотиамина [25].
     В эксперименте продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и улучшать оксигенацию тканей, восстанавливать эндотелий-зависимую вазодилатацию и ингибировать апоптоз [26]. 
В эксперименте с культурой эндотелиальных клеток сосудов человека показана способность тиамина и бенфотиамина предотвращать увеличение апоптоза, связанного с высоким уровнем глюкозы [27]. 
     Понятно, что коррекция дефицита тиамина должна быть выполнена с использованием экзогенного витамина В1. Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают положительный эффект тиамина, направленный на профилактику прогрессирования диабетических осложнений [28].
    Пиридоксин (витамин В6) поддерживает синтез транспортных белков в осевых цилиндрах, кроме того, в последние годы доказано, что витамин В6 имеет антиоксидантное действие [23]. В эксперименте на животных витамеры пиридоксина (пиридоксаль и пиридоксаль фосфат) предотвращали цитотоксичность, вызванную оксидативным стрессом и перекисным окислением липидов [29].
    В рамках двойного слепого контролируемого исследования изучили влияние витамина В6 на эндотелиальную дисфункцию у 124 детей с СД 1-го типа. Введение 100 мг пиридоксина уже через 2 ч уменьшало эндотелиальную дисфункцию, улучшение сохранялось в период 8-недельной терапии витамином В6 [30].
    Показано, что пиридоксаль–5’–фосфат – активная форма пиридоксина препятствует прогрессированию поздних осложнений СД, ингибируя образование AGEs [31].
    Цианокобаламин (витамин В12) влияет на мембранные липиды и участвует в биохимических процессах, обеспечивающих нормальный синтез миелина. Витамин В12 также способен вызвать уменьшение проявлений ДПН. Анализ 7 клинических контролируемых исследований, проведенных с 1954 по 2004 г., в которых изучалась эффективность витамина В12 при ДПН, показывает, что его применение способно уменьшить боль и парестезии, симптомы поражения автономной системы [32, 33]. 
    Эффекты витамина В12 (рис. 1):
    – во взаимодействии с другими веществами приводит в действие основной жизненный процесс – синтез РНК и ДНК;
    – необходим для превращения пропионовой и метилмалоновой кислот в янтарную, которая входит в состав липидной части миелина. Длительный дефицит В12 может привести к дегенерации нервных волокон и необратимому повреждению нервной системы;
    – облегчает боль, связанную с повреждением нервов при диабетической невропатии;
    – стимулирует антителогенез, способствует повышению фагоцитарной активности лейкоцитов;
    – играет роль в снижении содержания холестерина в крови.
    В настоящее время препараты комплекса витаминов группы В не менее широко, чем антиоксиданты, используются для лечения ДПН, в т. ч. КАН. В основном применяются препараты комплексов тиамина, пиридоксина, цианокобаламина, содержащие большие дозы лекарственных веществ (препарат Нейробион). Препарат способен улучшать структурное и функциональное состояние периферических нервов при ДПН за счет активного воздействия на состояние нервных волокон (рис. 2).

Рис. 1. Нейротропные эффекты витамина В12

    Нейробион содержит в 1 ампуле 3 мл для в/м введения: тиамина гидрохлорид (100 мг), пиридоксина гидрохлорид (100 мг), цианокобаламин (1 мг), в 1 таблетке содержится тиамина дисульфид 100 мг, пиридоксина гидрохлорид 200 мг, цианокобаламин 240 мкг. 
    В настоящее время показание для ДПН зарегистрировано для раствора Нейробиона, но прием таблетированной формы, несомненно, будет крайне полезен для пациентов с СД.
    Назначают Нейробион в/м глубоко по 3 мл ежедневно в течение 3–6 дней с переходом в дальнейшем на таблетки Нейробиона по следующей схеме: 3 табл./сут 1–1,5 мес.
    Таким образом, диабетическая невропатия и одна из ее разновидностей – КАН – тяжелое осложнение СД, которое зачастую остается незамеченным врачом, что, в свою очередь, резко снижает качество жизни пациентов и ухудшает прогноз для жизни больного [34]. Комплексный подход к лечению КАН – залог успеха терапии и продления пациенту качественной жизни.

Литература
1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2014 // Diabetes Care. 2014. Vol. 37 (1). Р. 14–80. Federation ID. IDF Diabetes Atlas 2012 Update. 2012. Available from: http //www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012.
2. Standards of medical care in diabetes--2014. American Diabetes Association // Diabetes Care. 2014 Jan. Vol. 37 (1). Р. 14–80.
3. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии // РМЖ. 1998. № 12. С. 797–801 [Strokov I.A., Ametov A.S., Kozlova N.A., Galeev I.V. Klinika diabeticheskoj nevropatii // RMJ. 1998. № 12. S. 797–801 (in Russian)].
4. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. 2000. № 5. С. 14–19 [Strokov I.A., Barinov A.N., Novosadova M.V. i dr. Klinicheskie metody ocenki tjazhesti diabeticheskoj polinevropatii // Nevrologicheskij zhurnal. 2000. № 5. S. 14–19 (in Russian)].
5. Peripheral neuropathy Edited by: Peter J. Dyck, P.K. Thomas (Path.) ISBN: 978-0-7216-9491-7.
6. Vinik A.I., Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 387–397.
7. Low P.A., Vernino S., Suarez G. Autonomic dysfunction in peripheral nerve disease // Muscle Nerve. 2003. Vol. 27. P. 646–661.
8. Marazzi G., Volterrani M., Rosano G.M. Metabolic agents in the management of diabetic coronary patients: a new era // Int J Cardiol. 2008. Vol. 127. P. 124–125.
9. Witteles R.M., Fowler M.B. Insulin-resistant cardiomyopathy clinical evidence, mechanisms, and treatment options // J Am Coll Cardiol. 2008. Vol. 51. P. 93–102.
10. Vinik A.I., Casellini C., Névoret M.L. Alternative Quantitative Tools in the Assessment of Diabetic Peripheral and Autonomic Neuropathy // Rev Neurobiol. 2016. Vol. 127. P. 235–285.
11. Tesfaye S., Boulton A.J., Dyck P.J. et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 2285–2293.
12. Callaghan B.C., Cheng H.T., Stables C.L. et al. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments // Lancet Neurol. 2012. Vol. 11. P. 521–534.
13. Dimitropoulos G., Tahrani A.A., Stevens M.J. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus // World J Diabetes. 2014. Vol. 5. P. 17–39.
14. Edwards J.L., Vincent A.M., Cheng H.T., Feldman E.L. Diabetic neuropathy: mechanisms to management // Pharmacol Ther. 2008. Vol. 120. P. 1–34.
15. Bril V. Treatments for diabetic neuropathy // J Peripher Nerv Syst. 2012. Vol. 17 (2). P. 22–27.
16. Tandon N., Ali M.K., Narayan K.M. Pharmacologic prevention of microvascular and macrovascular complications in diabetes mellitus: implications of the results of recent clinical trials in type 2 diabetes // Am J Cardiovasc Drugs. 2012. Vol. 12. P. 7–22.
17. Hosseini A., Abdollahi M. Diabetic neuropathy and oxidative stress: therapeutic perspectives // Oxid Med Cell Longev. 2013. Vol. 2013. Р. 168039.
18. Vinik A.I., Erbas T. Diabetic autonomic neuropathy // Handb Clin Neurol. 2013. Vol. 117. P. 279–294.
19. Soares-Miranda L., Sandercock G., Vale S. et al. Metabolic syndrome, physical activity and cardiac autonomic function // Diabetes Metab Res Rev. 2012. Vol. 28. P. 363–369.
20. Derosa G., Limas C.P., Macías P.C. et al. Dietary and nutraceutical approach to type 2 diabetes // Arch Med Sci. 2014. Vol. 10. P. 336–344.
21. Vincent A.M., Calabek B., Roberts L., Feldman E.L. Biology of diabetic neuropathy // Handb Clin Neurol.2013. Vol. 115. P. 591–606.
22. Lemoine A., Le Devehat C. Clinical conditions requiring elevated dosages of vitamins // Int J Vitam Nutr Res Suppl. 1989. Vol. 30. P. 129–147.
23. Mooney S., Leuendorf J.E., Hendrickson C. et al. Vitamin B6: a long known compound of surprising complexity // Molecules 2009. Vol. 14 (1). P. 329–351.
24. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1615–1625.
25. Schmid U., Stopper H., Heidland A. et al. Benfotiamine exhibits direct antioxidative capacity and prevents induction of DNA damage in vitro // Diabetes Metab Res Rev – 2008. Vol. 24 (5). P. 371–377.
26. Gadau S., Emanueli C., Van Linthous S. et al. Benfotiamine accelerates the healing of ischaemic diabetic limbs in mice through protein kinase B/Akt–mediated potentiation of angiogenesis and ingibition of apoptosis // Diabetologia, 2006. Vol. 49. P. 405–420.
27. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S. et al. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose // Diabetes Metab Res Rev 2004. Vol. 20 (4). P. 330–336.
28. Rabbani N., Alam S.S., Riaz S. et al. High-dose thiamine therapy for patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: a randomised, double-blind placebo-controlled pilot study // Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 208–212.
29. Mehta R., Shangari N., O’Braen P.J. Preventing cell death induced by carbonil stress, oxidative stress or mitochondrial toxins with vitamin B anti–AGE agents // Mol Nutr Food Res. 2008. Vol. 52 (3). P. 379–385.
30. MacKenzie K.E., Wiltshire E.J., Hirte C. et al. Folate and vitamin B6 rapidly normalize endothelial dysfunction in children with type 1 diabetes mellitus // Pediatrics. 2006. Vol. 118 (1). P. 242–253.
31. Nakamura S., Li H., Adijiang A. et al. Pyridoxal phosphate prevents progression of diabetic nephropathy // Nephrol Dial Transplant. 2007. Vol. 22 (8). P. 2165–2174.
32. Sun Y., Lai M.S., Lu C.J. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials // Acta Neurol Taiwan. 2005. Vol. 14 (2). P. 48–54.
33. Котова О.В. Диабетическая нейропатия. Применение нейротропных витаминов // Поликлиника. 2015. № 1 (2). С. 36–39 [Kotova O.V. Diabeticheskaja nejropatija. Primenenie nejrotropnyh vitaminov // Poliklinika. 2015. № 1 (2). S. 36–39 (in Russian)].
34. Котова О.В. Диабетическая автономная полиневропатия // Фарматека. 2012. № 6. С. 40–44 [Kotova O.V. Diabeticheskaja avtonomnaja polinevropatija // Farmateka. 2012. № 6. S. 40–44 (in Russian)].

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak