Достижения в лечении ишемического инсульта: вчера, сегодня, завтра

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №30 от 29.11.2013 стр. 1514
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Домашенко М.А., Пирадов М.А. Достижения в лечении ишемического инсульта: вчера, сегодня, завтра // РМЖ. 2013. №30. С. 1514

Ишемический инсульт (ИИ) в течение последних десятилетий остается одним из самых социально-значимых заболеваний. Во многом это обусловлено высокой распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертония, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия), осложнениями которых являются цереброваскулярные заболевания, и в частности ИИ. Следует отметить, что в связи с качественным улучшением помощи, прежде всего профилактической, пациентам старших возрастных групп, ведущим к существенному увеличению продолжительности жизни данной категории лиц, эксперты Всемирной организации здравоохранения ожидают дальнейшего роста распространенности как сердечно-сосудистых заболеваний в целом, так и ИИ. Следующим существенным аспектом актуальности проблемы лечения ИИ являются высокие показатели летальности и, что не менее важно, инвалидизации выживших пациентов. Так, по данным регистров инсульта, летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12–15% к концу первого года после перенесенного инсульта. При этом инсульт является ведущей причиной инвалидизации у взрослых, обусловливая до 80% частичной и до 10% полной нетрудоспособности [1, 2].

Последнее десятилетие было ознаменовано широким развитием и внедрением принципов медицины, основанной на доказательствах. При этом, несмотря на ряд спорных моментов данной парадигмы, прежде всего связанных с абсолютизацией результатов мультицентровых исследований, концепция доказательной медицины позволила сформулировать ряд практических европейских и североамериканских рекомендаций по лечению и профилактике острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), широкое внедрение которых в значительной степени качественно улучшило систему помощи пациентам с ИИ. Вместе с тем, следует отметить, что лишь четыре подхода к лечению ИИ обладают самыми высокими степенью и уровнем доказательности:
• незамедлительная госпитализация пациента с ИИ в специализированное неврологическое отделение для больных с ОНМК;
• внутривенное назначение альтеплазы у определенной категории пациентов с ИИ в течение первых 4,5 ч от развития неврологической симптоматики;
• применение препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) в течение первых 48 ч ИИ;
• гемикраниэктомия у пациентов с обширным ИИ при окклюзии средней мозговой артерии для профилактики «злокачественного» отека головного мозга.
Госпитализация в отделения ОНМК
Данные ряда систематических обзоров [3, 4], а также результаты обсервационных исследований [5, 6] продемонстрировали статистически значимое снижение смертности (абсолютное снижение на 3%) и инвалидизации (увеличение на 5% независимых пациентов) у пациентов, которые лечились в отделении ОНМК по сравнению с теми, кто лечился в неврологическом отделении общего профиля. При этом польза от незамедлительной госпитализации в специализированный стационар не зависела от пола, возраста, подтипа инсульта и его тяжести [3]. В дальнейших фармакоэкономических исследованиях было подтверждено, что, несмотря на сравнительно более дорогое лечение пациентов с ИИ в специализированном отделении ОНМК по сравнению с отделением общего профиля, данный подход позволяет существенно снизить затраты на дальнейшее лечение и является экономически более выгодным [7, 8].
Можно выделить несколько принципиальных моментов, обусловливающих эффективность госпитализации в отделения ОНМК:
1. Мультидисциплинарный подход. Основными специалистами мультидисциплинарной бригады являются врачи, медицинские сестры, инструкторы лечебной физкультуры (кинезотерапевты) и трудотерапии (эрготерапевты), логопеды и социальные работники [9], работающие координированно, проводя регулярные встречи для составления плана лечения каждого пациента с ИИ.
2. Адекватное лабораторно-инструментальное обследование, включающее доступные ежедневно (24 ч в сутки 7 дней в неделю) методы нейровизуализации (КТ, МРТ); ранняя оценка необходимого ухода и терапии, возможность проведения ранней мобилизации, базисной терапии (коррекция гипо- и гипергликемии; фебрилитета; дегидратации и др.) и профилактики осложнений.
Внутривенная тромболитическая терапия
Внутривенное введение альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, rt-PA) в дозе 0,9 мг/кг (максимально – 90 мг; 10% болюсно и последующей инфузией в течение 60 мин.) в первые 4,5 ч от начала ИИ получило самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А) и рекомендовано к применению как в европейских (ESO, 2008/2009) [10], так и североамериканских (AHA-ASA, 2013) [11] руководствах по ведению пациентов с острым ИИ. Столь высокий уровень доказанности этого терапевтического метода основан на результатах опубликованных к настоящему времени 5 международных плацебо-контролируемых исследований NINDS [12], ECASS [13], ECASS II [14], ATLANTIS [15], ECASS III [16], нескольких метаанализов и анализов индивидуальных данных [17–19], а также данных международного регистра SITS по изучению эффективности и безопасности внутривенного введения rt-PA для лечения острого ИИ [20]. Наиболее важным преимуществом данного вида лечения ИИ является улучшение функционального исхода на фоне тромболитической терапии: так, по данным анализа 23 942 пациентов регистра SITS-MOST, включившего 21 566 больных, которым тромболитическая терапия была проведена в течение первых 3 ч ИИ, и 2376 пациентов, пролеченных rt-PA в течение 3–4,5 ч после развития ИИ, уровень функциональной независимости составил соответственно 57 и 60% для пациентов, которым была проведена терапия rt-PA в первые 3 ч и в интервале 3–4,5 ч соответственно [20]. О высокой эффективности системного тромболизиса свидетельствует также такой статистический показатель, как NNT (number needed to treat): NNT, необходимое для достижения благоприятного клинического исхода через 3 мес. после развития ИИ, составляет 7 [12]. Следует также подчеркнуть, что, несмотря на расширение окна терапевтических возможностей с 3 до 4,5 ч, максимально раннее начало лечения приводит к лучшим результатам (0–90 мин.: ОШ 2,11; 95% ДИ от 1,33 до 3,55; 90–180 мин.: ОШ 1,69; 95% ДИ от 1,09 до 2,62) [18].
Более того, согласно опубликованным в 2013 г. результатам международного мультицентрового рандомизированного исследования IST-3 (International Stroke Trial-3), внутривенная тромболитическая терапия rt-PA ассоциировалась не только с лучшим функциональным исходом, но и с улучшением качества жизни пациентов спустя 18 мес. после ИИ [21].
В последнее десятилетие стремительно увеличилось число работ, посвященных изучению различных аспектов тромболитической терапии. При этом, несмотря на успехи и широкое внедрение внутривенного (системного) тромболизиса rt-PA, альтернативные способы введения тромболитика и/или достижения реперфузии (внутриартериальный тромболизис, комбинация внутривенного и внутриартериального способов введения тромболитика, различные способы механической тромбоэкстракции и тромбэктомии и т.д.), а также поиск и апробация клинического применения тромболитиков нового поколения (в т.ч. фибрин-специфических), данные методы не оправдали возлагаемых на них ожиданий в рамках медицины, основанной на доказательствах.
Так, внутриартериальный тромболизис, при котором доза активного вещества значительно меньше, чем при использовании внутривенного введения тромболитика, фибринолитик вводится непосредственно в область тромботической закупорки, сопряжен со значительно большим процентом летальных исходов, чем системный тромболизис [22]. Данный факт лежит в основе рекомендаций ESO и AHA-ASA, в которых внутриартериальный тромболизис рассматривается как вариант лечения отобранной категории пациентов с ИИ, которым системный тромболизис не может быть проведен в силу тех или иных причин, в т.ч. и окна терапевтических возможностей, превышающего 4,5 ч [10, 11].
Также усиление действия тромболитика с помощью ультразвука (так называемый сонотромболизис) не нашло активного применения в широкой клинической практике в связи с противоречивыми результатами рандомизированных исследований [23, 24].
Большие надежды возлагались мировыми экспертами в области ангионеврологии на так называемую концепцию bridging (от слова bridge (англ. – мост), при которой пациенту проводится внутривенная тромболитическая терапия rt-PA, при ее неэффективности через 30 мин. от начала выполнения проводится внутриартериальный тромболизис. Ожидания экспертов также не оправдались, и в 2012 г. международное исследование IMS 3, направленное на доказательство эффективности и безопасности данного подхода реперфузионной терапии по сравнению с системным тромболизисом, было прекращено: на этапе предварительной оценки данных исследователи не смогли доказать преимущества bridging-подхода перед внутривенным тромболизисом [25].
Последнее десятилетие также можно охарактеризовать как бум различных по механизму средств механической тромбэктомии (аспирация тромба, тромбоэкстракция и т.д.). Несколько небольших рандомизированных многоцентровых исследований по изучению их эффективности и безопасности были завершены в последние годы. При этом два устройства механической тромб­эктомии – ретривер MERCI и Penumbra – получили одобрение FDA. Доказательная база эффективности MERCI основывалась на исследованиях MERCI [26] и multi MERCI [27], при которых тромбэктомия проводилась пациентам с ИИ в течение 8 ч после развития симптоматики на фоне окклюзии средней мозговой артерии (исследование MERCI) и артерии более крупного калибра (исследование multi MERCI). Исследователям удалось продемонстрировать высокую степень реканализации – 46 и 57% соответственно [26, 27].
Еще больший процент реканализации – 82% – отмечался при использовании устройства для механической тромбэктомии Penumbra у пациентов в течение 8 ч ИИ [28]. Вместе с тем, несмотря на впечатляющие показатели реканализации, использование как MERCI, так и Penumbra было сопряжено с недостаточно высоким процентом пациентов, достигших хорошего функционального исхода (36% в исследовании MERCI и 25% – в исследовании Penumbra) [27, 28], а также существенными показателями летальности (34% при использовании MERCI, 33% – Penumbra) [27, 28]. Следует подчеркнуть, что при проведении системного тромболизиса при не столь высоких показателях реканализации удается достичь существенно большего процента случаев с хорошим функциональным исходом и значительно меньшего показателя летальности [20].
Дальнейшее развитие технологий внутрисосудистых вмешательств в остром периоде ИИ привело к появлению устройств Solitaire и Trevo, продемонстрировавших лучшие показатели эффективности и безопасности по сравнению с ретривером MERCI. Так, в исследовании SWIFT [29] у 61 и 58% пациентов, которым была проведена тромбэктомия системой Solitaire, была выполнена реканализация окклюзированной средней мозговой артерии и достигнут хороший функциональный исход соответственно по сравнению с 24 и 33% группы MERCI (р<0,001). При этом летальность в течение 90 сут. была также ниже в группе Solitaire и составила 17% по сравнению с 38% пациентов группы MERCI (p=0,001).
Аналогичные результаты были получены в исследовании TREVO 2 [30], в котором удалось достичь показателя реканализации 86%, используя систему тромбэктомии Trevo. При этом механическая тромбэктомия с использованием ретривера multi MERCI была сопряжена с полной реканализацией у 60% пациентов. Хорошего функционального исхода удалось достичь у 40 и 22% пациентов группы Trevo 2 и MERCI соответственно (р=0,01), при этом было зарегистрировано статистически недостоверное увеличение частоты летальных исходов на фоне использования системы Trevo 2 по сравнению с multi MERCI. Таким образом, обе системы для механической тромбэктомии Solitaire и Trevo 2 продемонстрировали лучшие показатели эффективности и безопасности по сравнению с MERCI [29, 30]. Вместе с тем, выборки пациентов, участвующих в описанных выше исследованиях, были небольшими, что требует проведения дальнейших исследований вышеописанных устройств механической тромбэктомии.
Следует отметить, что технологии инвазивных вмешательств в остром периоде ИИ в настоящее время исследуются достаточно активно, и в ближайшие годы можно ожидать появления новых устройств с доказанной эффективностью.
Нельзя не отметить некоторую «монополию» rt-PA в отношении системного тромболизиса при ИИ. В течение истекших лет большие надежды возлагались на поиск и апробацию новых тромболитиков, в частности фибринселективной десмотеплазы. Некоторый терапевтический оптимизм привнесли результаты доклинических, а также небольших исследований II фазы DIAS [31] и DEDAS [32]. Вместе с тем исследование II фазы DIAS-2 [33] имело негативный исход, что временно приостановило использование десмотеплазы для лечения ИИ. Возможно, исследователи учтут особенности разработки протокола DIAS-2 и в ближайшие годы у неврологов появится альтернатива rt-PA при решении вопроса о тромболитической терапии.
Ацетилсалициловая кислота
в остром периоде инсульта
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является единственным антиагрегантным препаратом, эффективность которого при назначении в острый период ИИ подкреплена данными доказательной медицины. Оценке эффективности терапии АСК при ее назначении в течение первых 48 ч ИИ посвящено два крупных исследования: IST [34] и CAST [35]. Сопоставление результатов этих двух исследований позволило рекомендовать как можно более раннее назначение АСК при ИИ [10, 11]. При этом следует иметь в виду, что при прочих равных условиях применение АСК в остром периоде ИИ не является альтернативой тромболитической терапии. Также не рекомендовано применение АСК в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса [10, 11].
Широко применяемые с целью вторичной профилактики атеротромботического инсульта тромбоцитарные антиагреганты клопидогрел и комбинация АСК и дипиридамола замедленного высвобождения не нашли доказательств своей эффективности в лечении пациентов в первые сутки ИИ. Также распространенные в кардиологии подходы для лечения острого коронарного синдрома с применением «нагрузочных» доз антиагрегантов, комбинации клопидогрела и АСК в остром периоде ИИ сопряжены с большим риском геморрагических осложнений и не рекомендованы к повседневному применению.
Следует также отметить, что большинство «новых» антиагрегантов и/или их комбинаций начинают исследоваться ангионеврологами после успешного их применения в неотложной кардиологии. Вследствие этого, учитывая широкий спектр антиагрегантов новых поколений, доказавших свою эффективность и безопасность в лечении острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда, следует ожидать большого количества испытаний этих препаратов у пациентов с ИИ в течение ближайших лет.
Гемикраниэктомия
Объединенный анализ 93 пациентов, включенных в исследования DECIMAL, DESTINY и HAMLET, показал, что по сравнению с контрольной группой через год у пациентов в группе декомпрессионной хирургии было больше пациентов с баллом по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) <4 или <3 и был более высокий процент выживших [36]. Критериями включения в данный комбинированный анализ являлись возраст 18–60 лет, балл по шкале NIHSS >15, уровень сознания 1 балл или выше при ответе на вопрос 1а по NIHSS, признаки инфаркта в бассейне основного ствола средней мозговой артерии на КТ, занимающего 50% и более территории кровоснабжения СМА, или >145 см3 по данным ДВ-МРТ, появление симптомов менее чем за 45 ч до принятия решения об операции (хирургическое лечение менее чем через 48 ч после ИИ).
Систематический обзор 12 обсервационных ретроспективных исследований продемонстрировал, что такие факторы, как время хирургического вмешательства, сторона поражения, клинические признаки вклинения и вовлечение других сосудистых территорий, достоверно не влияют на конечный результат [37].
В 2013 г. были опубликованы результаты исследования DESTINY II, целью которого было оценить эффективность и безопасность гемикраниэктомии у пациентов старше 60 лет. Было продемонстрировано, что гемикраниэктомия, проведенная в соответствии с вышеизложенными показаниями у пациентов старше 60 лет, также сопряжена с лучшим функциональным исходом (mRS <4 через 6 мес.) и меньшей частотой летальных исходов (р<0,05) по сравнению с пациентами без гемикраниэктомии [38].
Вместе с тем, существенным, прежде всего с этической точки зрения, аспектом проблемы гемикраниэктомии, является больший процент выживших пациентов с грубым неврологическим дефицитом. Так, например, в исследовании DESTINY II процент пациентов, оцененных по шкале mRS в 5 баллов (пациент прикован к постели и нуждается в постоянном постороннем уходе), более чем в 2 раза превышал таковой в группе стандартной медикаментозной, в т.ч. противоотечной терапии, и составил четверть от всех включенных в исследование пациентов [38]. Данный факт, с одной стороны, существенно ограничивает широкое распространение данного доказанного и эффективного метода лечения «злокачественных» инфарктов мозга, вызванных окклюзией основного ствола СМА, а, с другой стороны, требует поиска новых медикаментозных и/или немедикаментозных средств и подходов к лечению и профилактике отека головного мозга при данном жизнеугрожающем состоянии.
Говоря о минувшем десятилетии в отношении лечения ИИ, нельзя не остановиться на еще двух важных стратегических направлениях – нейропротекции и ранней реабилитации.
В минувшее десятилетие было опубликовано значительное число работ, посвященных поиску новых эффективных нейропротекторов. И снова традиционно были получены положительные результаты на экспериментальных моделях ИИ, не нашедшие отражения при клинической оценке эффективности нейропротекторов в условиях клинической практики с применением критериев медицины, основанной на доказательствах. В качестве примера следует отметить крупные рандомизированные исследования, завершившиеся в последние годы, которые были посвящены исследованию эффективности церебролизина – CASTA [39], цитиколина – ICTUS [40], закончившиеся нейтральными результатами, а также альбумина – исследование ALIAS 2 [38], прерванное досрочно по соображениям безопасности (в группе альбумина в 10,8 раз чаще развивался отек легких, в 2,4 раза чаще – внутримозговые гематомы, в 1,69 раз – пароксизмы мерцательной аритмии по сравнению с группой плацебо при сопоставимой с плацебо частотой достижения первичной конечной точки).
Полемика в отношении причин нейтральных и/или негативных результатов рандомизированных исследований нейропротекторов заслуживает отдельной публикации, вместе с тем даже нейтральные результаты исследований позволили выявить узкие «целевые» группы пациентов, у которых эффективность нейропротекторов превышала эффект плацебо (а по сути, базисной терапии в лучших специализированных клиниках мира, где проводись контролируемые исследования). Так, подгрупповой анализ исследования ICTUS продемонстрировал, что применение цитиколина было более эффективным у пациентов в возрасте старше 70 лет (p=0,001 по сравнению с группой плацебо), при инсульте умеренной тяжести c оценкой по NIHSS <14 баллов (p=0,021) и у пациентов, которым не проводился тромболизис (p<0,041) [40]. Подгрупповой анализ исследования CASTA выявил, что эффект церебролизина превышал эффект плацебо у пациентов с тяжелым ИИ: в подгруппе пациентов с выраженностью неврологической симптоматики более 12 баллов по шкале NIHSS было продемонстрировано уменьшение как показателей смертности (отношение рисков 1,97), так и инвалидизации (отношение шансов 1,27) [39]. Несмотря на некоторое скептическое отношение к подгрупповому анализу у ряда экспертов, подобные результаты могут лечь в основу новых протоколов изучения указанных препаратов, а критический анализ протоколов исследований, посвященных изучению нейропротекторов, завершившихся нейтрально и/или негативно, возможно, станет ключом к созданию более тонко спланированных контролируемых исследований такого потенциально эффективного класса препаратов, как нейропротекторы.
Вторым важным «прорывом» в лечении пациентов в остром периоде ИИ является широкое внедрение методик активной ранней реабилитации, предпосылкой к которому послужила публикация результатов исследования AVERT [41]. На большой выборке пациентов исследования AVERT как с ишемическим, так и геморрагическим инсультом была продемонстрирована безопасность ранней двигательной активизации. В дальнейшем число работ по двигательной, в т.ч. роботизированной, реабилитации пациентов в остром периоде ИИ неуклонно росло. Наиболее важными аспектами ранней активизации пациентов являются уменьшение частоты и выраженности осложнений длительной иммобилизации (гипостатическая пневмония, тромбозы глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии, пролежни), а также более быстрое достижение пациентом вертикального положения и, соответственно, увеличение реабилитационного потенциала. Несомненно, что развитие новых технологий в нейрореабилитации в ближайшие годы приведет к появлению качественно новых подходов к лечению прежде всего тяжелых пациентов с ИИ, в т.ч. и находящихся в отделениях нейрореанимации.
Таким образом, последнее десятилетие в значительной степени изменило наше представление о лечении пациентов с ИИ. Внедрение результатов медицины, основанной на доказательствах, фундаментальных исследованиях, позволило значительно улучшить систему оказания помощи при ИИ. Дальнейшее развитие фундаментальных нейронаук позволит в течение следующих лет углубить наши представления о патогенезе ишемического повреждения головного мозга, а также о процессах восстановления нарушенных функций при инсульте, а разработка новых протоколов клинических исследований с учетом новых знаний и уже накопленного опыта дает надежду на прогресс в лечении данного социально-значимого заболевания.

Литература
1. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З. А. Суслиной, М. А. Пирадова. М.: МЕДпресс-информ, 2008.
2. Суслина 3.А., Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги. // Анналы клин. и эксперим. неврологии. 2007. Т. 1, № 2. С. 22–28.
3. Stroke Unit Trialists' Collaboration: Organised inpatient (stroke unit) care for stroke // Cochrane Database Syst. Rev. 2007:CD000197.
4. Seenan P. et al. Stroke units in their natural habitat: Systematic review of observational studies // Stroke. 2007. Vol. 38. P. 1886–1892.
5. Candelise L. et al. Stroke-unit care for acute stroke patients: An observational follow-up study // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 299–305.
6. Walsh T. et al. Stroke unit care is superior to general rehabilitation unit care // Ir. Med. J. 2006. Vol. 99. P. 300–302.
7. Patel A. et al. Alternative strategies for stroke care: Cost-effectiveness and cost-utility analyses from a prospective randomized controlled trial // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 196–203.
8. Moodie M. et al. Economic evaluation of australian stroke services: A prospective, multicenter study comparing dedicated stroke units with other care modalities // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 2790–2795.
9. Langhorne P., Pollock A. What are the components of effective stroke unit care? // Age Ageing. 2002. Vol. 31. P. 365–371.
10. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008/2009 http://www.eso-stroke.org/recommendations.
11. Jauch E. et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2013. Vol. 44.
12. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 1581–1587.
13. Hacke W. et al. For the ECASS Study Group. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) // JAMA. 1995. Vol. 274. P. 1017–1025.
14. Hacke W. et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II) // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 1245–1251.
15. Clark W. Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (Alteplase) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptom Onset. The ATLANTIS Study: A Randomized Controlled Trial // JAMA. 1999. Vol. 282 (21). P. 2019–2026.
16. Hacke W. et al. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke // NEJM. 2008. Vol. 359(13). P. 1317–1329.
17. Wardlaw J. et al. Thrombolysis for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst. Rev. 2003; CD000213.
18. Hacke W. et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials // Lancet. 2004. Vol. 363. P. 768–774.
19. Lees K. et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 1695–1703.
20. Ahmed N. et al. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3–4,5 h after an acute stroke: an updated analysis from SITS-ISTR // Lancet. Neurol. 2010. Vol. 9. P. 866–874.
21. The IST-3 collaborative group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 379(Issue 9834). P. 2352–2363.
22. Furlan A. et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke: the PROACT II study: a randomized controlled trial: Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism // JAMA. 1999. Vol. 282. P. 2003–2011.
23. Alexandrov A. et al. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke // N. Engl J. Med. 2004. Vol. 351. P. 2170–2178.
24. Daffertshofer M. et al. Transcranial low-frequency ultrasound-mediated thrombolysis in brain ischemia: increased risk of hemorrhage with combined ultrasound and tissue plasminogen activator: results of a phase II clinical trial // Stroke. 2005. Vol. 36(7). P. 1441–1446.
25. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Interventional Management of Stroke III Trial (IMS III). http://www.ninds.nih.gov/disorders/clinical_trials/NCT00359424.htm. Accessed September 12, 2012
26. Smith W. et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 1432–1438.
27. Smith W. et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial // Stroke. 2008. Vol. 39. P. 1205–1212.
28. The Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The Penumbra Pivotal Stroke Trial: safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease // Stroke. 2009. Vol. 40. P. 2761–2768.
29. Saver J. et al. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 1241–1249.
30. Nogueira R. et al. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomized trial // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 1231–1240.
31. Hacke W. et al. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 66–73.
32. Furlan A. et al. Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS): evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours after stroke onset // Stroke. 2006. Vol. 37. P. 1227–1231.
33. Hacke W. et al. Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, doubleblind, placebo-controlled study // Lancet Neurol. 2009. Vol. 8. P. 141–150.
34. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1569–1581.
35. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1641–1649.
36. Vahedi K. et al. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: A pooled analysis of three randomised controlled trials // Lancet. Neurol. 2007. Vol. 6. P. 215–222.
37. Gupta R. et al. Hemicraniectomy for massive middle cerebral artery territory infarction: A systematic review // Stroke. 2004. Vol. 35. P. 539–543.
38. Материалы 22 European Stroke Conference. London, 2013.
39. Heiss W.D. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-blind, placebo-controlled randomized trial // Stroke. 2012. Vol. 43(3). P. 630–636.
40. D|avalos A. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo–controlled study (ICTUS trial) // Lancet. 2012. Vol. 380(9839). P. 349–357.
41. Bernhardt J. et al. A Very Early Rehabilitation Trial for Stroke (AVERT): phase II safety and feasibility // Stroke. 2008. Vol. 39. P. 390–396.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak