Эффективность и безопасность Церебролизина у пациентов с эпилепсией, имеющих когнитивные нарушения

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 14.12.2015 стр. 1450-1454
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Котов А.С. Эффективность и безопасность Церебролизина у пациентов с эпилепсией, имеющих когнитивные нарушения // РМЖ. 2015. №24. С. 1450-1454

В статье приведены данные об эффективности и безопасности Церебролизинау пациентов с эпилепсией, имеющих когнитивные нарушения

Для цитирования. Котов А.С. Эффективность и безопасность Церебролизина у пациентов с эпилепсией, имеющих когнитивные нарушения // РМЖ. 2015. No 24. С. 1450–1454. 

Введение 
     Те или иные когнитивные нарушения описаны у большинства пациентов любого возраста с любыми формами эпилепсии [1, 2]. Среди всех причин, ведущих к когнитивному снижению у пациентов с эпилепсией, можно выделить 3 основные группы:
• заболевание или состояние, поражающее головной мозг и являющееся причиной как приступов, так и когнитивных нарушений (например, травма, инсульт, энцефалит, диффузная энцефалопатия и т. д.);
• прямое негативное воздействие приступов на когнитивные функции (например, мнестические нарушения у пациентов с височными приступами);
• негативное влияние на когнитивные функции антиэпилептических препаратов (АЭП) (например, фенобарбитала) [3].
     Разумеется, в реальной клинической практике все 3 фактора, как правило, действуют параллельно, и точно установить «удельный вес» каждого из них не представляется возможным. Следует учитывать, что помимо вышеизложенных факторов обусловливать когнитивное снижение у пациента с эпилепсией может параллельно протекающий паталогический процесс, не связанный с эпилепсией, но ведущий к интеллектуально-мнестическому снижению (например, различные формы деменции), хотя в этом случае вопрос о том, связана ли эпилепсия с дементирующим процессом или нет, во многих случаях остается дискутабельным.
     Для коррекции когнитивных нарушений у пациентов с эпилепсией используются несколько типов воздействий:
– ликвидация причины приступов (например, хирургия эпилепсии);
– подавление приступов АЭП;
– назначение АЭП с условно нейтральным или позитивным влиянием на когнитивные функции [4];
– применение препаратов для лечения деменции;
– терапия неспецифическими ноотропными препаратами, способными влиять на энергетический обмен, микроциркуляцию, нейропластичность, процессы нейротрансмиссии и т. д. По некоторым данным, ряд этих препаратов может снижать частоту эпилептических приступов [5, 6].

rmj.ru-1450-1.gif

     Целью нашей работы было изучение влияния Церебролизина на когнитивные функции и частоту приступов у пациентов с эпилепсией, имеющих когнитивные нарушения.
Материалы и методы 
     Среди пациентов старше 18 лет, обратившихся за помощью к эпилептологу, было проведено тестирование с использованием опросника MoCA. Критериями включения в исследование были:
– достоверный диагноз эпилепсии (клинические и инструментальные данные, подтверждающие или не противоречащие диагнозу «эпилепсия»);
– наличие у пациента когнитивных нарушений (оценка ≤25 баллов по MoCA);
– стабильная терапия АЭП на протяжении не менее 3 мес. до визита к врачу;
– регулярная фиксация пациентом всех приступов на протяжении не менее 3 мес. до визита к врачу.
     Основными критериями, ограничивающими число пациентов, которых можно было включить в исследование, были стабильная терапия АЭП и регулярный учет приступов на протяжении 3 мес. до визита к врачу. 
     Клиническая практика показывает, что большинство пациентов (особенно не наблюдающихся у эпилептолога на регулярной основе) либо совсем не ведет учет приступов, либо фиксирует только «тяжелые» (генерализованные судорожные) приступы. Еще более затруднен учет приступов у лиц с когнитивными нарушениями (они попросту забывают отмечать прошедшие приступы в дневнике приступов). Единственным способом преодолеть это ограничение было включение в исследование пациентов с относительно редкими (обычно не чаще 1 р./мес.) и стереотипными приступами, наличие которых пациенты или их родственники фиксировали, обводя числа в карманном календаре. 
     Стабильная терапия одним и тем же (одними и теми же) АЭП в одинаковой дозе на протяжении не менее 3 мес. до визита была необходимым условием потому, что смена препаратов или их дозировки могли сами по себе влиять на частоту приступов и/или когнитивный статус пациентов. Как и следовало ожидать, большинство пациентов, получающих льготные АЭП, сталкивались с регулярной дженерической заменой препаратов, что в ряде случаев вело к изменению дозировки используемого лекарства и нередко – к ухудшению переносимости терапии. 
     Таким образом, «типичным портретом» пациента – кандидата на участие в исследовании был следующий набор параметров:
• Длительное наблюдение у эпилептолога, предшествующее назначению Церебролизина (больной осознал необходимость регулярного ведения дневника приступов и делает это сам или с помощью родственников).
• Стабильное течение заболевания с относительно редкими и нетяжелыми приступами.
• Удовлетворенность текущей терапией и нежелание ее менять (что гарантирует стабильность приема АЭП и, следовательно, нивелирует влияние смены АЭП на когнитивный статус и частоту приступов).
• Получение льготных препаратов (как правило, карбамазепина и вальпроатов), что обусловливает регулярные визиты к эпилептологу «для получения новых заключений на выдачу лекарств».
     В соответствии с обычной практикой проведения клинических исследований у пациентов с эпилепсией в исследование не были включены пациенты с тяжелыми психическими нарушениями, некомплаентностью, тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, процессуальными поражениями головного мозга (растущие опухоли или текущие воспалительные процессы в головном мозге).
Результаты и обсуждение
     В рамках специализированного эпилептологического приема было выявлено 24 пациента, удовлетворяющих вышеприведенным критериям. Всем больным был рекомендован Церебролизин 10,0 в/в ежедневно № 10 или 5,0 в/м ежедневно № 20. Назначение препарата осуществлялось в строгом соответствии с показаниями к назначению, указанными в инструкции к препарату:
– болезнь Альцгеймера;
– синдром деменции различного генеза;
– хроническая цереброваскулярная недостаточность;
– ишемический инсульт;
– травматические повреждения головного и спинного мозга.
     При этом основным показанием к назначению препарата, как и следовало ожидать, был второй пункт – «синдром деменции различного генеза». Отметим, что в исследование не были включены пациенты, с детства страдающие отставанием в нервно-психическом развитии или когнитивными нарушениями.
     Также следует подчеркнуть, что эпилепсия не является противопоказанием к назначению Церебролизина (хотя в противопоказаниях и указан эпилептический статус). Однако эпилептический статус представляет собой принципиально иное состояние, чем дискретные самокупирующиеся эпилептические приступы [7].
     Потенциальная польза от назначения Церебролизина у пациентов с эпилепсией может быть обусловлена механизмом действия препарата, а именно стимуляцией нейропластичности за счет эффекта, аналогичного воздействию нейротрофических факторов [8].
     На основании дневников, которые вели пациенты в предшествующие 3 мес., было вычислено общее количество приступов (табл. 1).
     При тестировании по шкале МоСА все пациенты имели относительно умеренное когнитивное снижение (укладываясь в интервал 14–25 баллов), причем у 20 больных из 24 оценка составляла > 18 баллов. Тем не менее на основании клинической картины заболевания и результатов выполнения конкретных заданий в структуре теста МоСА больные были разделены на несколько подгрупп:
• Пациенты пожилого возраста, имеющие нарушения памяти с трудностями узнавания и неэффективностью подсказок ранее заученных слов, относительную сохранность речи, гнозиса и праксиса (n=3). Данная группа пациентов имела клиническую картину ранней стадии деменции альцгеймеровского типа (далее – подгруппа с деменцией альцгеймеровского типа).
• Пациенты любого возраста с наличием очагового поражения головного мозга (травматического, сосудистого, воспалительного или опухолевого генеза и коррелирующего с локализацией поражения нейрокогнитивного дефицита (n=9)). В данной группе больных поражения теменной доли, например, ассоциировались с нарушением пространственного мышления и абстракции, лобной доли – с трудностями выполнения произвольных движений и/или речевыми нарушениями и т. д. (далее – подгруппа с органическим поражением головного мозга). Следует пояснить, что в данную подгруппу был включен пациент, перенесший операцию удаления опухоли мозга без признаков продолженного роста опухоли, таким образом, его включение в исследование не противоречило критериям исключения.
• Пациенты молодого возраста с тяжелой эпилепсией, возникшей вследствие перенесенного вирусного энцефалита герпетической этиологии (n=2). Больные из данной подгруппы, по данным теста МоСА, имели нарушения мнестических функций, что, очевидно, было связано с двусторонним поражением гиппокампов вследствие перенесенного герпетического энцефалита [9] (далее – подгруппа с последствиями герпетического энцефалита). Для пациентов данной подгруппы были характерны относительно частые приступы (до 10 в месяц, иногда – серийные), что вносило «основной вклад» в суммарное количество приступов, указанное в таблице 1.

rmj.ru-1450-2.gif

• Пациенты молодого и зрелого возраста с резистентной криптогенной эпилепсией, отсутствием патологических изменений головного мозга по данным МРТ и негрубым снижением по нескольким когнитивным доменам (n=10), причем эти нарушения встречались в различных комбинациях. Можно предположить, что причинами заболевания у большинства из этих пациентов были генетические причины, нарушения метаболизма или микроструктурные поражения головного мозга, не имеющие, за исключением приступов, грубых клинических проявлений и оставшиеся нераспознанными на современном этапе развития лабораторных, инструментальных и клинических методов диагностики (далее – подгруппа с криптогенной эпилепсией).
     После стартового визита, во время которого производилось назначение Церебролизина, пациентам были рекомендованы повторные визиты через 1 и 3 мес. для оценки клинического состояния, изучения дневника приступов и повторного тестирования по МоСА (табл. 2).
     Как видно из таблицы 2, полностью выполнили все процедуры исследования лишь 12 пациентов из 24. Интересно отметить, что все 12 пациентов предпочли в/в введение Церебролизина по 10 мл № 10, инъекции обычно выполнялись в поликлинике или дневном стационаре по месту жительства. Ни в одном случае пациенты не предъявляли жалобы на побочные эффекты, предположительно связанные с применением Церебролизина.
     Данные о динамике изменения частоты приступов и баллов по шкале МоСА у этих 12 пациентов  приведены в таблице 3.
     Как видно из таблицы 3, у большинства пациентов существенной динамики в исследуемых параметрах не отмечалось. 
     При оценке частоты приступов ее значительное увеличение отмечалось в течение 1-го месяца наблюдения (между визитами 1 и 2) только у пациента № 5 из подгруппы с органическими поражениями головного мозга и у пациента № 1 из подгруппы с криптогенной эпилепсией. При этом у пациента № 5 3 приступа произошло в течение 4 дней после 6-й по счету инъекции Церебролизина, никаких явных причин для учащения приступов у этого пациента не было. У пациента № 1 произошла серия ночных приступов через 5 дней после прекращения введения Церебролизина, пациент связывал эту серию приступов со «стрессом» и «полнолунием».
     В интервале между визитами 2 и 3 (в этом периоде пациенты уже не получали Церебролизин) учащение приступов отмечалось прежде всего у пациента № 3 из подгруппы криптогенной эпилепсии. В данном клиническом случае серийные фокальные приступы (18 приступов в течение 5 суток, из них 3 – с вторичной генерализацией) были, безусловно, связаны с резкой отменой фенобарбитала и попыткой одномоментного перехода на вальпроаты (данные рекомендации были даны пациенту врачом из поликлиники по месту жительства). Некоторое учащение приступов отмечалось также у пациента №1 из подгруппы с последствиями герпетического энцефалита, однако для этого пациента и ранее было характерно волнообразное течение эпилепсии с периодическими сериями ночных судорожных приступов, возникающими «из-за стресса» или без видимых причин.

rmj.ru-1450-3.gif

     Можно предположить, что те 12 из 24 пациентов, которые явились на все визиты и выполнили все процедуры, имели относительно более тяжелое течение эпилепсии с более частыми приступами, чем в определенной степени и объяснялась их комплаентность. 
     Таким образом, из всех пациентов, завершивших исследование, учащение приступов, которое теоретически могло быть связано с Церебролизином, отмечалось лишь у пациента № 5 из подгруппы с органическими поражениями головного мозга (после 6-й по счету инъекции Церебролизина), во всех остальных 11 случаях учащения приступов либо не было, либо оно заведомо не было связано с исследуемым препаратом. 
     Изменение когнитивных функций у пациентов, как уже отмечалось выше, зависело не только от исследуемого препарата, но и от органических изменений головного мозга, а также частоты и тяжести приступов. 
     Обращает на себя внимание тенденция к некоторому повышению результативности по результатам теста МоСа на 2-м визите по сравнению с 1-м и на 3-м по сравнению со 2-м у пациентов из подгруппы с органическими изменениями головного мозга. Можно предположить, что повторные тестирования сопровождались меньшим стрессом (пациент выполнял задание повторно и меньше волновался), а также возможностью запомнить и учесть предыдущие ошибки (в случае, если пациенты не страдали мнестическими нарушениями) [10].
     Тем не менее в подгруппе деменции альцгеймеровского типа наблюдалась тенденция к снижению баллов по МоСА, что, очевидно, было связано с прогрессированием альцгеймеровского процесса. 
     В подгруппах с герпетическим энцефалитом и криптогенной эпилепсией результаты тестирования на разных визитах практически не изменялись.
     Статистически достоверных различий по частоте приступов на разных визитах не было выявлено ни в одной подгруппе (p>0,05).
Выводы и заключение
     Согласно полученным данным, лечение Церебролизином не ведет к учащению эпилептических приступов, флуктуация частоты приступов среди обследованных была связана или с особенностями течения заболевания (в большинстве случаев), или с неадекватным режимом применения АЭП. 
     На фоне лечения Церебролизином имеется тенденция к улучшению показателей по тесту МоСА у пациентов с органическим поражением головного мозга и к снижению – у пациентов с альцгеймеровской деменцией, что в первом случае может быть связано с индукцией процессов нейропластичности, а во втором – с необратимым дегенеративным процессом, лежащим в основе заболевания.
Литература
1. Bourgeois B.F. Antiepileptic drugs, learning, and behavior in childhood epilepsy // Epilepsia. 1998. Vol. 39 (9). Р. 913–921.
2. Dodrill C.B. Progressive cognitive decline in adolescents and adults with epilepsy// Prog Brain Res. 2002. Vol. 135. Р. 399–407.
3. Brunbech L., Sabers A. Effect of antiepileptic drugs on cognitive function in individuals with epilepsy: a comparative review of newer versus older agents // Drugs. 2002. Vol. 62 (4). Р. 593–604.
4. Banks G.K., Beran R.G. Neuropsychological assessment in lamotrigine treated epileptic patients // Clin Exp Neurol. 1991. Vol. 28. Р. 230–237.
5. Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Крикова Е.В., Авакян Г.Г., Чуканова А.С., Стойко М.И., Савенков А.А. Экспериментальная и клиническая эпилептология // Эпилепсия. 2010. № 4. С. 41–54.
6. Бадалян О.Л., Савенков А.А., Авакян Г.Н., Юцкова Е.В. Возможности применения ноотропных препаратов в комплексном лечении эпилепсии (обзор литературы) // Эпилепсия. 2013. № 2. С. 24–30.
7. Карлов В.А. Эпилептический статус. М.: Медицина, 1974.
8. Guekht A.B., Moessler H., Novak P.H., Gusev E.I. Cerebrolysin in vascular dementia: improvement of clinical outcome in a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2011. Vol. 20 (4). Р. 310–8.
9. Donaire A., Carreno M., Agudo R., Delgado P., Bargalló N., Setoaín X., Boget T., Raspall T., Falip M., Rumiá J., Pintor L., Maestro I. Presurgical evaluation in refractory epilepsy secondary to meningitis or encephalitis: bilateral memory deficits often preclude surgery // Epileptic Disord. 2007 Jun. Vol. 9 (2). Р. 127–133.
10. Chiti G., Pantoni L. Use of Montreal Cognitive Assessment in patients with stroke // Stroke. 2014 Oct. Vol. 45 (10). Р. 3135–3140. DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.004590.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak