Эффективность и гастропротективные свойства нового противовоспалительного препарата: амтолметин гуацил в лечении болевого синдрома

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №18 от 19.08.2014 стр. 1367
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Сологова С.С., Максимов М.Л. Эффективность и гастропротективные свойства нового противовоспалительного препарата: амтолметин гуацил в лечении болевого синдрома // РМЖ. 2014. №18. С. 1367

Боль – наиболее распространенный субъективный признак многих заболеваний. Ощущение боли формирует целый комплекс защитных реакций, направленных на устранение повреждения. Правильное и своевременно проведенное этиотропное или патогенетическое лечение способно в большинстве случаев устранить боль. Многие острые и хронические заболевания, медицинские вмешательства и травмы сопряжены с болью, требующей применения анальгетических средств. В клинической и амбулаторной практике широкое распространение получили ненаркотические анальгетики, которые в основном представлены нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [1–4].



НПВП – одна из наиболее широко применяемых групп лекарственных препаратов. Более 30 млн людей в мире ежедневно принимают НПВП, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет. Около 20% стационарных больных получают НПВП. Большая популярность этих препаратов объясняется тем, что они, оказывая противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, приносят облегчение пациентам с симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые встречаются при многих заболеваниях [5–7].

Противоболевое действие НПВП обусловлено подавлением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и снижением продукции простагландинов (ПГ) E2 и F2α, повышающих чувствительность ноцицепторов как при воспалении, так и при повреждении тканей. ПГ имеют разностороннюю биологическую активность: являются медиаторами воспалительной реакции, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-1 и др.), образование которых индуцируют микроорганизмы и токсины [1, 4, 8]. Более выраженным анальгетическим, чем противовоспалительным эффектом обладают те НПВП, которые вследствие своей химической структуры нейтральны, меньше накапливаются в воспалительной ткани, быстрее проникают через гематоэнцефалический барьер и подавляют ЦОГ в ЦНС, а также влияют на таламические центры болевой чувствительности. Отмечая центральный анальгетический эффект НПВП, нельзя исключить и периферического их действия, связанного с антиэкссудативным эффектом, который приводит к уменьшению накопления медиаторов боли и механического давления на болевые рецепторы в тканях [6].
Два изофермента ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), которые ингибируются НПВП, определяют их фармакодинамические эффекты. Первый (ЦОГ-1) контролирует выработку ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки (СО) ЖКТ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток. Второй (ЦОГ-2), участвующий в синтезе ПГ при воспалении, усиленно образуется под действием ряда тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и др.). В связи с этим отмечено, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено в основном ингибированием ЦОГ-2, а гастро- и энтеротоксические нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 [4, 5, 7, 8].
Нежелательные лекарственные реакции (побочное действие) НПВП наблюдаются часто, т. к. они широко применяются при различных патологических состояниях, причем нередко бесконтрольно в качестве жаропонижающих и обезболивающих средств, и многие из них можно купить без рецепта. В мировой медицинской литературе представлено огромное количество данных о побочных эффектах терапии НПВП, прежде всего – о токсическом влиянии этой группы лекарственных средств на ЖКТ. У 30–40% больных, получающих НПВП, отмечаются диспептические расстройства, у 10–20% – эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, у 2–5% – кровотечения и перфорации. НПВП-гастродуо­денопатия лишь отчасти связана с локальным повреждающим влиянием НПВП (большинство из них – органические кислоты) на слизистую и в основном обусловлена ингибированием изофермента ЦОГ-1 в результате системного действия препаратов. Поэтому гастротоксичность, так же как и энтеротоксичность, может иметь место при любом пути введения НПВП. Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Наибольшей гастротоксичностью обладают индометацин, пироксикам и кетопрофен (табл. 1) [1–4, 9, 10].

В клинической практике у пациентов, принимающих НПВП, отмечается поражение не только верхних отделов ЖКТ, но и кишечника в целом. Поражение слизистой кишечника наблюдается у 8,6% больных, принимавших НПВП. При исследовании тощей и подвздошной кишок изъязвления отмечаются у 47% больных ревматоидным артритом, принимавших НПВП. Ретроспективные исследования, проведенные в США, связывают до 4% всех резекций тонкой кишки с осложнениями НПВП-терапии. По данным капсульной и 2-баллонной энтероскопии, поражения слизистой кишечника при приеме НПВП встречаются у 16–88% больных [12–20].
Известны несколько способов снижения риска развития поражений СО верхних отделов ЖКТ:
– использование НПВП с наименьшими побочными эффектами (например, ибупрофен);
– использование препаратов, обладающих более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (Нимесулид, мелоксикам, целекоксиб);
– использование комбинации НПВП с гастропротективным антацидом (кишечнорастворимые и шипучие формы, например, ацетилсалициловой кислоты (АСК));
– использование комбинации НПВП с препаратами группы омепразола (ингибиторы протонной помпы (ИПП)) и другими гастропротекторами;
– добавление к НПВП лекарственных препаратов, позволяющих снизить их дозу и/или обладающих гастропротективным эффектом (например, релаксант скелетной мускулатуры центрального действия тизанидин).
Важно отметить, что тизанидин усиливает обезболивающее и противовоспалительное действие НПВП (нимесулида, диклофенака, мелоксикама и др.), позволяет уменьшить их дозу и, обладая гастропротекторной эффективностью, снижает риск возникновения гастропатий, обусловленных НПВП (табл. 2) [8, 13, 21–23].

Изучен также и другой подход к снижению риска развития осложнений противовоспалительной терапии, гастротоксичности и энтеропатии. Относительно недавно появился новый НПВП – амтолметин гуацил (АМГ) (Найзилат, «Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.»), его основным преимуществом является влияние на активность оксида азота (NO) в СО пищеварительного тракта [23–28].
АМГ (Найзилат) оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее действие, влияет на таламические центры болевой чувствительности, повышает порог болевой чувствительности рецепторного аппарата, обладает NO-ассоциированным гастропротекторным эффектом. АМГ представляет собой модификацию хорошо известного толметина, который уже более 40 лет применяется в медицинской практике. Это надежный, действенный анальгетик с выраженными противовоспалительными свойствами, доказанным терапевтическим потенциалом для купирования острой боли, лечения хронических ревматических заболеваний. В США толметин разрешен для использования в педиатрической практике начиная с 2-летнего возраста [23–34].

АМГ обладает сразу несколькими механизмами, обеспечивающими его отчетливые гастропротективные свойства, связанные в первую очередь с подавлением активности ингибиторов iNOS, что приводит к существенному повышению концентрации NO в СО ЖКТ. В работе G. Coruzzi et al. было показано многократное нарастание активности iNOS в СО лабораторных животных, получавших АМГ; ни плацебо, ни толметин к такому эффекту не приводили. Кроме того, АМГ стимулирует рецепторы капсаицина, усиливает синтез кальцитонин-ген-связанного пептида, подавляет перекисное окисление липидов, что приводит к снижению секреции соляной кислоты и ускорению репарации эпителиоцитов. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества и СО желудка, и максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак. В работе E. Tubaro et al. было показано дозозависимое подавление стимулированной желудочной секреции при применении этого препарата, т. е., по сути, он оказался достаточно эффективным антисекреторным средством. Помимо этого, АМГ отчетливо усиливал секрецию бикарбоната, являющегося основой щелочного буфера СО желудка. Оба этих действия создают противовес отрицательному эффекту, вызываемому снижением количества ПГ из-за ингибирования ЦОГ [24, 27, 33–35].

По данным различных литературных источников, АМГ обладает сравнительно лучшей переносимостью в сравнении с другими НПВП (диклофенак, индометацин, напроксен, ибупрофен и др.). Показано, что частота нежелательных лекарственных реакций и случаев раннего прекращения лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем у принимавших другие НПВП. Частота и степень тяжести поражения СО желудка, по результатам эндоскопии, были меньше при приеме АМГ по сравнению с другими НПВП. Можно отметить, что для АМГ были продемонстрированы гастропротективные свойства в отношении повреждающего действия других НПВП. Так, в сравнении с плацебо или толметином на фоне введения АМГ у лабораторных животных было выявлено достоверное дозозависимое уменьшение выраженности ульцерации, вызванной приемом индометацина [27, 28, 32–37].
У АМГ был описан и антиоксидантный эффект, прием препарата способствовал улучшению показателей перекисного окисления липидов и стабилизации антиоксидантных защитных систем в СО желудка и толстой кишки. В отличие от толметина прием АМГ ассоциировался с улучшением антиоксидантных защитных систем. При длительном применении АМГ более эффективно ограничивал отрицательное влияние ТНБС-индуцированных (ТНБС – тринитробензолсульфоновая кислота) повреждений антиоксидантных защитных систем, чем при применении однократных доз. Благоприятное влияние АМГ в отношении патологии, индуцированной свободными радикалами кислорода, указывает на возможность того, что гастропротективный эффект препарата может быть связан с его антиоксидантной активностью [26, 38].

При этом противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для других неселективных НПВП (диклофенак, пироксикам, напроксен, толметин, целекоксиб), что было неоднократно продемонстрировано в клинических исследованиях. При оценке анальгетической эффективности АМГ у женщин с остеоартритом была убедительно доказана его эффективность как при боли в покое, так и при активных движениях, увеличивался объем движений в суставах, эффект АМГ был сравним с эффектом диклофенака. Результаты других клинических контролируемых рандомизированных исследований подтвердили, что противовоспалительное и обезболивающее действие данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВП при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и других заболеваний [27, 39–46].
Наиболее интересно сравнение эффективности и безопасности АМГ с таковыми целекоксиба, который до недавнего времени считался стандартом гастродуоденальной переносимости среди всех современных НПВП. Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность на 4, 12 и 24-й нед. лечения. При оценке симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя диспепсия, боли и дискомфорт в эпигастрии после 4 нед. терапии чаще регистрировались при терапии целекоксибом, чем при приеме АМГ. Исследование продемонстрировало одинаковые эффективность и безопасность АМГ и целекоксиба. АМГ по уровню переносимости не уступал целекоксибу, причем у подавляющего большинства пациентов не отмечалось изменений СО желудка [25, 47].

Вместе с тем в отличие от ЦОГ-2-селективных НПВП, которые не влияют на агрегацию тромбоцитов, АМГ обладает антитромбоцитарной активностью in vitro и ex vivo, сравнимой с действием АСК. Благодаря этому фармакологическому эффекту данный лекарственный препарат является более подходящим, чем селективный ингибитор ЦОГ-2, для пациентов с одним или более кардиоваскулярными факторами риска [27, 48, 49].
К дополнительным преимуществам АМГ можно отнести снижение затрат на лечение. Стоимость терапии определяется не только ценой препарата, но и включает в себя стоимость диагностики и лечения побочных эффектов. Общие затраты на лечение с использованием НПВП всегда превышают затраты непосредственно на медикаменты. Как показали расчеты, АМГ суммарно обходился значительно дешевле, чем традиционные НПВП, которые гораздо чаще вызывали те или иные осложнения. Следовательно, АМГ является более финансово доступным и экономически выгодным НПВП по сравнению с пироксикамом, диклофенаком, толметином и индометацином [25, 50].
Заключение. НПВП – одни из самых часто применяемых в настоящее время благодаря своей общедоступности и незаменимости препаратов, однако имеющих ряд нежелательных эффектов, которые увеличивают опасность их применения, ограничивают их длительное использование и нередко способствуют увеличению затрат на лечение.

АМГ (Найзилат) – первый NO-ассоциированный НПВП в России, обладающий клинически выраженными обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, сравнимыми с таковыми хорошо известных НПВП. Двойной уникальный механизм защиты желудка и хорошая переносимость при длительных курсах терапии выделяют данный препарат из списка ему подобных.
Найзилат (АМГ) целесообразно рассматривать как препарат выбора для пациентов с острыми и хроническими болями воспалительного характера, а также как возможную альтернативу высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2, учитывая в т. ч. экономическую составляющую длительной терапии.




Литература
1. IASP Committee on Taxonomy, 2012 (Международная ассоциация по изучению боли IASP) http://www.iasp-pain.org.
2. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли. Клинические рекомендации. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2010. 67с.
3. Кукушкин М.Л., Табеева Г.Р., Подчуфарова Е.В. Болевой синдром: патогенез, клиника, лечение. Клинические рекомендации / под ред. акад. РАМН Н.Н. Яхно. М.: Има-пресс, 2011. 79 с.
4. Максимов М.Л. Современные подходы к терапии болевого синдрома // Русский мед. журнал. 2013. Т. 21. № 34. С. 1734–1736.
5. Клиническая фармакология и фармакотерапия / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 832 с.
6. Champion G.D, Feng P.H, Azuma T. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs. 1997. Vol. 53. Р. 6–19.
7. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/npvs.
8. Клиническая фармакология: национальное руководство (Серия «Национальные руководства»). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 976 с.
9. Нестероидные противовоспалительные средства // Клин. фармакол. и фармакотер. 1994. № 3. С. 6–7.
10. Loeb D.S., Ahlquist D.A., Talley N.J. Management of gastroduo-denopathy associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Mayo Clin. Proc. 1992. Vol. 67. Р. 354–364.
11. Garcia Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Epidemiology. 2001 Sep. Vol. 12 (5). Р. 570–576.
12. Евсеев М.А. Повреждение кишечной трубки нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, патогенез, возможности профилактики // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013. № 1. С. 79–87.
13. Максимов М. Л. Место миорелаксантов в лечении болевого синдрома // Русский медицинский журнал. 2014. № 7. С. 514–517.
14. Morris A.J., Madhok R., Sturrock R.D. et al. Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal antiinflammatory drugs // Lancet. 1991. Vol. 337. P. 520.
15. Kessler W.F., Shires G.T., Fahey T.J. Surgical complications of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel ulceration // J. Am. Coll. Surg. 1997. Vol. 185 (3). P. 250–254.
16. Graham D.Y., Opekun A.R., Willingham F.F. et al. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 55–59.
17. Hawkey C.J., Ell C., Simon Beal. Less small-bowel injury with lumiracoxib compared with naproxen plus omeprazole // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008. Vol. 536.
18. Hawkey C.J. NSAIDs, coxibs, and the intestine // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. Vol. 47 (Suppl. 1). Р. 72–75.
19. Maiden L., Thjodleifsson B., Seigal A. et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule enteroscopy study // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5. P. 1040–1045.
20. Matsumoto T., Kudo T., Esaki M. et al. Prevalence of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy determined by double-balloon endoscopy: a Japanese multicenter study // Scand. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 43. P. 490–496.
21. Парфенов В.А. Диагноз и лечение при острых болях в нижней части спины // РМЖ. 2007. № 6.
22. Berry H., Hutchinson D.R. A multicentre placebo-controlled study in general practice to evaluate the efficacy and safety of tizanidine in acute low-back pain // J Int Med Res. 1988. Vol. 16. Р. 75–82.
23. Пасечников В.Д. Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные препараты // Consilium Medicum. 2013. № 09.
24. Каратеев А.Е. Амтолметин гуацил: можно ли создать «улучшенный» НПВП? // Медицинский совет. 2013. № 12.
25. Вялов С.С. Противовоспалительная терапия и гастротоксичность: реальные возможности профилактики // РМЖ. 2014.
26. Дроздов В.Н. НПВП с собственным механизмом защиты желудка – реально ли это? // РМЖ. 2013. № 30.
27. Пахомова И.Г. Новые возможности в минимизации риска НПВП-индуцированных гастропатий // РМЖ. 2014. № 10.
28. Каратеев А.Е. На пути к созданию новои? генерации нестероидных противовоспалительных препаратов: амтолметин гуацил // Современная ревматология. 2014. № 2.
29. Li Y.-H., Li J., Huang Y. et al. Gastroprotective effect and mechanism of amtolmetin guacyl in mice // World J Gastroenterol. 2004. Vol. 10 (24). Р. 3616–3620.
30. Cordrey LJ. Tolmetin sodium, a new anti-arthritis drug: double-blind and long-term studies // J Am Geriatr Soc. 1976. Vol. 24 (10). Р. 440–446.
31. McEvoy GK AHFS Drug Information 2007. ed Tolmetin. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, 2007. Р. 2118–2122.
32. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. Metanalysis of the tolerability of amtolmetin guacyl, a new, efficacious, non-steroidal anti-inflammatory drug, compared with traditional NSAIDs // Clin. Drug Invest. 1999. Vol. 17. P. 89–96.
33. Anon. Amtolmetin guacyl product profile // Adis International. 1998.
34. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. et al. Studies on the gastric tolerability of the new non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl // Arzneimittel. Forschung. 1995. Vol. 45 (II). № 12. P. 1298–1302.
35. Coruzzi G., Coppelli G., Spaggiari S. et al. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl: a new non-steroidal anti-inflammatory drug that activates inducible aastric nitric oxide svnthase // Dig Liver Dis. 2002. Vol. 34 (6). Р. 403–410.
36. De Pretis G., Tasini E. Tollerabilita gastrica dell’antiinfiammatorio Amtolmetina Guacil: meta-analisi dei trials terapeutici // Med. Ther. 2002.
37. Pisano C., Grandi D., Morini G. et al. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat. Involvement of nitric oxide // Dig. Dis. Sci. 1999. Vol. 44. P. 713–724.
38. Kirkova M., Kesiova M., Konstantinova S. et al. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems in different models of gastrointestinal injury // Autonomic & Autacoid Pharmacol. Vol. 27. P. 63–70.
39. Tavella G., Ursini G. Studio clinico sull’attivita antinfiammatoria e sulla tollerabilita gastroenterica di amtolmetin guacil, un nuovo FANS, in confronto a diclofenac, su pazienti anziani con patologie osteoarticolari // Clin. Ther. 1997. Vol. 148. P. 543–548.
40. Bianchi P.G., Montrone F., Lazzaroni M. et al. Clinical and gastroscopic evaluation of amtolmetin guacyl versus diclofenac in patients with rheumatoid arthritis // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. Vol. 3. P. 378–385.
41. Montrone F., Santandrea S., Caruso I. et al. Amtolmetin guacyl versus piroxicam in patients with osteoarthritis // J. Int. Med. Res. 2000. Vol. 28. P. 91–100.
42. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with piroxicam in rheumatoid arthritic patients // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. Vol. 16. P. 31–37.
43. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Evaluation of the time course of the algic-inflammatory symptoms in patients with osteoarthritic afflictions during and after treatment with artromed or diclofenac // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. Vol. 16. P. 7–12.
44. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with naproxen in patients with osteoarthritis in different localizations // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. Vol. 16. P. 25–30.
45. Lingetti M., Ciarimboli M., Porfido F.A. et al. Valutazione dell’attivita terapeutica e della tollerabilita di amtolmetina guacil in pazienti affetti da artrosi a diversa localizzazione // Clin. Ter. 1993. Vol. 142 (Suppl.). P. 29–40.
46. Meloni P., Demuro G., Cara L. et al. Valutazione del’lefficacia e tollerabilita di amtolmetina guacil verso piroxicam in pazienti affetti da epicondilite acuta // Clin. Ter. 1995. Vol. 146. P. 453–456.
47. Jajic Z., Malaise M., Nekam K. et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2005. Vol. 23. Р. 9–818.
48. Wilner K.D., Rushing M., Walden C. et al. Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 42. P. 1027–1300.
49. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. Anti-inflammatory and antiplatelet effect of Amtolmetin Guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug // Arzneim. Forsch.Drug. Res. 2001. Vol. 51. P. 737–742.
50. Belisari A., Mantovani L. Cost-Benefit Analysis of Amtolmetin-Guacil // Clin Drug Invest. 2001. Vol. 21 (1). Р. 47–58.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak