Эффективность и переносимость Трилептала (окскарбазепина) при эпилепсии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 29.11.2006 стр. 1687
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Гатауллина С.Х., Петрухин А.С. Эффективность и переносимость Трилептала (окскарбазепина) при эпилепсии // РМЖ. 2006. №23. С. 1687

Исход болезни при эпилепсии зависит от многих причин. К основным факторам, определяющим прогноз данного заболевания, относятся: форма эпилепсии, характер приступов, возраст дебюта заболевания, наличие структурных изменений в головном мозге, а также своевременность и адекватность терапии, проводимой антиэпилептическими препаратами (АЭП) [21]. В каждом конкретном случае заболевание может заканчиваться полным выздоровлением (например, при идиопатических фокальных формах эпилепсии), глубокой инвалидизацией (при симптоматических фокальных формах эпилепсии, эпилептических энцефалопатиях) или фатальным исходом (при прогрессирующем миоклонусе – эпилепсии с тельцами Лафора, ранней миоклонической энцефалопатии). При большинстве форм эпилепсии, за исключением доброкачественных и абсолютно неизлечимых форм, правильно подобранная терапия может существенно улучшить прогноз заболевания и повысить качество жизни пациентов даже в условиях неполного контроля приступов. В одних случаях ремиссия в конечном итоге сохраняется после отмены АЭП и речь идет о полном выздоровлении пациентов, в других – поддержание ремиссии возможно только на фоне постоянного приема препаратов.

Основные требования, предъявляемые к современным АЭП – максимум терапевтической эффективности и широкий спектр действия при минимуме побочных эффектов (ПЭ) [2]. В настоящее время старые АЭП применяются все реже: фенобарбитал вследствие тяжелых ПЭ, а отечественный дифенин из–за малой эффективности. Вальпроаты, оставаясь базовыми препаратами в педиатрической эпилептологии, нередко приводят к ряду серьезных ПЭ [8,14] и оказывают выраженное тератогенное воздействие [10].
Хорошо зарекомендовали себя в лечении эпилепсии у детей и взрослых препараты карбамазепина. Особенно удобны пролонгированные формы. Вместе с тем метаболит карбамазепина (эпоксид) является достаточно активным и токсичным химическим соединением, предопределяющим некоторые побочные эффекты при передозировке препарата [3].
Новый препарат, синтезированный на основе карбамазепина – окскарбазепин (Трилептал, Novartis), во многом лишен ПЭ своего предшественника.
Механизм действия окскарбазепина связан с блокадой потенциал–зависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к стабилизации мембран нейронов, ингибированию нейрональных разрядов и оказывает мощное противосудорожное действие [1,11,20]. Пик концентрации препарата достигается в среднем через 4,5 ч после однократного перорального приема. Период полураспада составляет 8–10 часов, связываемость с белками плазмы крови – около 40%. Терапевтический уровень препарата в плазме крови составляет 10–35 мкг/мл. Препарат выводится преимущественно почками. Рекомендуемые дозы у взрослых составляют 1200–2400 мг/сут., у детей 20–40 мг/кг/сут. двукратно, реже в 3 приема [4]. Рекомендована медленная титрация дозы с достижением минимальной поддерживающей не менее чем за 14 дней.
Целью нашего исследования было изучение эффективности окскарбазепина (Трилептал, Novartis) в лечении эпилепсии, а также анализ частоты и характера побочных эффектов. Под нашим наблюдением находились 30 больных эпилепсией (16 мужчин и 14 женщин), получавших Трилептал в течение 6 мес. и более. Возраст больных составлял от 5 мес. до 25 лет (средний – 12,5 лет). В исследовании преобладали дети до 18 лет – 87%. Симптоматические и предположительно симптоматические формы эпилепсии составили основную группу – 29 пациентов, и у 1 больного была диагностирована идиопатическая эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами. Трилептал назначался в комбинированной терапии при недостаточной эффективности предыдущих АЭП (28 пациентов) или в виде монотерапии (2 пациента). Клиническая эффективность оценивалась по влиянию препарата на частоту приступов: полная ремиссия; урежение приступов более чем на 50%; недостаточная эффективность (менее 50%) или отсутствие эффекта; учащение приступов (аггравация). Анализировалась частота и характер ПЭ. В конце исследования определялся параметр «удержания на терапии»: количество пациентов, продолжавших принимать Трилептал после 6 мес. терапии и количество больных, прекративших прием вследствие различных причин.
Результаты исследования
Симптоматическая (17 больных) и предположительно симптоматическая (12 пациентов) формы эпилепсии доминировали в исследовании. Лишь у 1 пациента была диагностирована идиопатическая эпилепсия с генерализованными судорожными приступами. Также преобладали пациенты с частыми полиморфными приступами, резистентными к базовым АЭП. Основными типами приступов у обследованных больных были асимметричные тонические аксиальные, диалептические и вторично–генерализованные пароксизмы.
Дозы Трилептала варьировали от 225 до 2100 мг/сут., что составляло 15–44 мг/кг/сут. В 28 случаях препарат назначался в комбинированной терапии при добавлении, главным образом, к вальпроатам или топирамату. У всех пациентов проводилась медленная титрация дозы с постепенным увеличением в течение 4–7 недель. Эффективность и переносимость терапии Трилепталом оценивались спустя 6 мес. и более от начала приема препарата. Максимальный катамнез составлял 1,5 года.
В ходе исследования были получены следующие результаты: клиническая ремиссия – 4 пациента (13,3%); достоверное урежение частоты приступов – 21 (70%); отсутствие эффекта или незначительная эффективность – 3 (10%); аггравация приступов – 2 (6,7%). Наибольшая эффективность Трилептала была констатирована при диалептических и аутомоторных приступах в рамках височной эпилепсии, а также при фокальных моторных и вторично–генерализованных судорожных приступах. В меньшей степени Трилептал был эффективен при гипермоторных и тонических аксиальных приступах. У 1 пациентки с идиопатической генерализованной эпилепсией препарат полностью купировал генерализованные судорожные приступы (катамнез 1,5 года). В данном случае Трилептал назначался в качестве монотерапии в дозе 1200 мг/сут. (15 мг/кг/сут.) вместо натрия вальпроата, на фоне приема которого возникло выраженное ожирение и опсоменоррея.
Особо следует отметить эффективность Трилептала у 7 пациентов в возрасте от 5 до 14 мес. с приступами в виде асимметричных инфантильных спазмов (синдром Веста, мимикрирующий симптоматическую фокальную эпилепсию). У всех пациентов данной группы добавление Трилептала приводило к существенному урежению спазмов, переводу их из серийных в единичные и абортивные. В 1 случае отмечалась полная клиническая (но не электрическая) ремиссия в течение 8 мес. Дозировки препарата варьировали от 18 до 44 мг/кг/сут.
Наименьший эффект Трилептала был получен у больных с псевдогенерализованными приступами: фокальный эпилептический миоклонус, негативный миоклонус, атипичные абсансы. Данный тип приступов наблюдался преимущественно при лобной эпилепсии с наличием феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Именно в этой группе пациентов было констатировано 2 случая аггравации приступов: негативного миоклонуса и атипичных абсансов, что потребовало отмены препарата.
В результате исследования отмечена хорошая переносимость Трилептала у большинства пациентов. Побочные эффекты, с высокой вероятностью связанные с назначением препарата, наблюдались у 6 больных (20%). Констатировались следующие ПЭ: сонливость (2), двоение в глазах (2), раздражительность (1), бессонница (1). Следует отметить, что в 5 из 6 случаев ПЭ возникали в период титрования дозы и исчезали в течение 3–8 недель. Диплопия у двух пациентов возникала в условиях постепенной замены препаратов карбамазепина на Трилептал, когда больные в течение некоторого времени принимали эти препараты одновременно. Лишь в 1 случае (3,3% из общей группы) выраженная раздражительность в сочетании с низкой эффективностью препарата послужила поводом к отмене Трилептала.
В результате анализа параметра «удержания на терапии» были получены следующие результаты: спустя 6 мес. продолжали прием Трилептала 24 пациента (80%), прекратили прием препарата соответственно 6 (20%). Причинами отказа от приема препарата (со стороны пациента, его семьи или лечащего врача) были: учащение приступов (2), низкая эффективность (2), побочные эффекты (1), материальные трудности (1).
Обсуждение
В результате исследования положительный эффект Трилептала в лечении эпилепсии был отмечен в 83% случаев. Побочные эффекты наблюдались у 20% больных, однако отмена препарата потребовалась лишь в 1 случае. Параметр «удержания на терапии» составил 80%.
В настоящее время в большом количестве серьезных исследований в мире доказана высокая клиническая эффективность и относительная безопасность применения Трилептала при лечении эпилепсии [1,3–7,11–13]. В обзорной статье Schmidt & Elger [16] сообщают о 21 публикации по применению Трилептала у 2191 больного эпилепсией. Показана высокая эффективность и хорошая переносимость Трилептала в дозах 600–2400 мг/сут. (30–46 мг/кг/сут.), как базового препарата при эпилепсии у детей, подростков и взрослых. Препарат рекомендован в качестве базового (в том числе как стартовая монотерапия) при симптоматических фокальных формах эпилепсии с простыми парциальными, сложными парциальными и вторично–генерализованными приступами.
Наше исследование показало высокую эффективность (урежение приступов во всех случаях) при инфантильных спазмах в рамках симптоматической фокальной эпилепсии у детей первого года жизни. Northam и соавт. [13] также продемонстрировали перспективность применения Трилептала при фокальных эпилептических приступах у детей младшего возраста (средний – 20,4 мес.) и отметили хорошую переносимость препарата в данной возрастной категории. Glauser и соавт. [9] провели двойное слепое плацебо–контролируемое исследование по эффективности окскарбазепина в качестве дополнительной терапии эпилепсии у детей. В данное многоцентровое исследование было включено 267 детей в возрасте от 3 до 17 лет с резистентными парциальными эпилептическими приступами (138 получали окскарбазепин и 129 – плацебо). Доза препарата варьировала от 6 до 51 мг/кг/сут. (средняя – 31,4 мг/кг/сут.). Была показана достоверно высокая эффективность окскарбазепина при лечении фокальной эпилепсии по сравнению с плацебо. Добавление окскарбазепина привело к полной ремиссии у 4% больных (плацебо – у 1%) и снижению частоты приступов более чем на 50% – у 41% (плацебо – у 22%). Эффективность препарата отмечена как при простых и сложных парциальных приступах, так и при вторично–генерализованных судорожных и не зависела от пола и возраста пациентов. Спустя 28 дней от начала терапии окскарбазепином общая частота приступов у больных снизилась на 35% (плацебо – на 9%).
Еще более обнадеживающие результаты представлены в публикации Serdaroglu и соавт. [17]. Авторы анализировали эффективность окскарбазепина при монотерапии у 42 детей (средний возраст – 11,9 лет) при симптоматической фокальной эпилепсии и эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами. Препарат назначался в дозе от 10 до 45 мг/кг/сут. (с медленной титрацией). Спустя 6 мес. от начала терапии полная ремиссия приступов была констатирована у 87,5% больных: 91,7% при генерализованной эпилепсии и 81,2% при фокальной. В нашем исследовании Трилептал назначался лишь 1 пациенту с идиопатической генерализованной эпилепсией; при этом была достигнута полная ремиссия приступов. Очевидно, что применение Трилептала может быть перспективно при эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами в тех случаях, когда вальпроаты или топирамат недостаточно эффективны или приводят к развитию ПЭ.
Одно из первых исследований по результатам применения Трилептала при различных формах эпилепсии у подростков и взрослых было выполнено Van Parys & Meinardi [19] на голландской когорте пациентов. Подавляющее большинство больных до назначения окскарбазепина получали карбамазепин с неудовлетворительным результатом. Среди 253 пациентов, находившихся на лечении Трилепталом, клиническая ремиссия была констатирована в 8% случаев и существенное урежение приступов – в 33%. Аггравация приступов отмечалась у 6 пациентов (2%); у остальных 57% больных существенных изменений на фоне терапии отмечено не было. По мнению авторов, окскарбазепин может успешно применяться в тех случаях, когда препараты карбамазепина недостаточно эффективны. В этой связи интерес представляет исследование Albani и соавт. [3], показавших возможность одномоментного переключения пациентов с карбамазепина на окскарбазепин без постепенной замены и без титрации дозы. При этом, по мнению авторов, замена карбамазепина на окскарбазепин должна осуществляться из расчета дозы 1:1,5 (например, 800 мг карбамазепина одномоментно заменяется 1200 мг окскарбазепина).
В исследовании Beydoun и соавт. [5] проводилось сравние эффективности применения окскарбазепина при моно– и в составе комбинированной терапии при рефрактерной фокальной эпилепсии у взрослых в дозе 600–2400 мг/сут. Среди 42 больных, получавших монотерапию окскарбазепином, и 34 пациентов, находившихся на комбинированном лечении, результаты распределились следующим образом: при монотерапии ремиссия приступов достигнута в 9,5% случаев, а снижение частоты приступов на 50% и более – в 57,1%, общее снижение частоты приступов – в 59,7%; при комбинированной терапии ремиссия достигнута в 2,9% случаев, снижение частоты приступов на 50% и более – в 32,4%, общее снижение частоты приступов – в 28%. Таким образом, убедительно была продемонстрирована большая эффективность окскарбазепина при применении в качестве монотерапии.
Christe и соавт. [7] изучали сравнительную эффективность окскарбазепина и вальпроата натрия у 249 подростков и взрослых с вновь диагностированной фокальной эпилепсией (фокальные и вторично–генерализованные приступы). Констатирована одинаковая эффективность окскарбазепина (ремиссия 56,6%) и вальпроатов (ремиссия 53,8%) при лечении вновь диагностированной фокальной эпилепсии. Также не было получено достоверной разницы по частоте возникновения ПЭ. Данное исследование позволяет позиционировать окскарбазепин как базовый препарат при лечении фокальной эпилепсии.
Наряду с эффективностью, безусловно, важнейшей характеристикой препарата является его переносимость – одна из основных составляющих понятия «качество жизни» пациентов. Переносимость окскарбазепина, частота и характер ПЭ проанализированы в большом количестве публикаций. Наше исследование продемонстрировало хорошую переносимость препарата, отсутствие серьезных ПЭ и отмену Трилептала вследствие ПЭ лишь у 1 больного (3,3%).
Beydoun и соавт. [5] проанализировали частоту и характер ПЭ при назначении окскарбазепина 76 подросткам и взрослым в дозе 600–2400 мг/сут. Отмена препарата вследствие ПЭ была осуществлена в 13% случаев. Большинство ПЭ носило характер легких и умеренно выраженных. Отмечались следующие ПЭ: утомляемость, сонливость, раздражительность, головная боль, диплопия, тошнота, кожная сыпь. В нескольких случаях возникало транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в крови без каких–либо клинических проявлений. Все ПЭ достоверно чаще наблюдались при политерапии. Лишь в 2 случаях (2,6%) отмечались серьезные ПЭ: острый психоз (1) и гипонатриемия (1).
Согласно нашим наблюдениям диплопия возникает лишь в тех случаях, когда осуществляется постепенная отмена карбамазепина с медленным титрованием дозы окскарбазепина и пациенты получают некоторое время оба препарата одновременно. Для предотвращения данного нежелательного явления рекомендуется одномоментное переключение пациентов с карбамазепина на Трилептал [3]. Гипонатриемия (снижение уровня натрия в плазме крови ниже 125 ммоль/мл) – серьезный возможный ПЭ при приеме окскарбазепина. Однако частота развития данного ПЭ невелика, а в педиатрической практике он возникает казуистически редко [6]. Тем не менее при приеме окскарбазепина необходимо контролировать уровень натрия в крови. Также, в отличие от карбамазепина, отмечаются редкие случаи возникновения кожной сыпи при назначении Трилептала – 2,7% в исследовании Bourgeois & D’Souza [6].
Следует отметить оригинальное исследование Van Parys & Meinardi [19] по анализу ПЭ, имевшихся у пациентов при приеме карбамазепина после замены на окскарбазепин. Оказалось, что из 164 больных, имевших ПЭ на карбамазепине, у 129 (79%) они постепенно исчезли при переключении на Трилептал. Кожные проявления нивелировались у 72,5% больных при замене карбамазепина на Трилептал. Таким образом, была убедительно продемонстрирована существенно лучшая переносимость окскарбазепина по сравнению с карбамазепином.
На сегодняшний день имеется единственная серьезная публикация Montouris [12], посвященная изучению безопасности применения окскарбазепина при беременности. Используя доступные базы данных и мировые регистры, автор проанализировала исходы беременности у женщин на фоне приема Трилептала. Были получены данные о 248 женщинах, получавших Трилептал в качестве монотерапии, и о 61–й – в комбинации с другими АЭП. Врожденные пороки развития были констатированы в 6 случаях из 248 (2,4%) и в 4 из 61 (6,6%). Риск врожденных мальформаций в общей популяции, по данным автора, составляет 2–4%. Таким образом, показана безопасность применения Трилептала во время беременности при монотерапии и некоторое увеличение риска пороков развития в комбинации с другими АЭП. Впрочем, большинство авторов рекомендуют воздержаться от назначения окскарбазепина беременным, так как количество наблюдений в мире пока еще ограничено.
Важнейшей характеристикой препарата является показатель «удержания на терапии», отражающей количество пациентов, продолживших принимать препарат спустя определенный период времени после начала лечения и количество больных, прекративших прием вследствие различных причин. В нашем исследовании констатирован высокий процент удержания на терапии: 80% больных продолжили непрерывный прием Трилептала спустя 6 мес. от начала лечения. Причинами отказа от приема препарата были: учащение приступов (2), низкая эффективность (2), побочные эффекты (1), материальные трудности (1). Удержание на монотерапии Трилепталом спустя 1 год проанализировано в исследовании Rainesalo и соавт. [15] у 175 взрослых больных эпилепсией. Пациенты были разделены на 2 группы: 1 – стартовая монотерапия Трилепталом (97 человек) и 2 – монотерапия Трилепталом в случае неэффективности других ранее назначавшихся АЭП (78). Процент удержания на терапии в 1 группе составил 91%, а во 2 – 77%. Отмена терапии вследствие побочных эффектов была констатирована в 1 группе лишь в 3% случаев, во 2 – в 14%, а вследствие потери эффективности – в 1 группе – в 2%, во 2 – в 8%. Таким образом, был продемонстрирован высокий показатель удержания на терапии Трилепталом и низкий процент отмены лечения вследствие ПЭ или потери эффективности с течением времени. Лучший эффект наблюдался при назначении Трилептала в качестве стартовой монотерапии.
Таким образом, проведенное нами исследование и анализ имеющихся публикаций свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости окскарбазепина (Трилептала) при лечении эпилепсии у детей и молодых взрослых. Доказана высокая эффективность препарата при симптоматических и предположительно симптоматических фокальных формах эпилепсии с фокальными моторными, аутомоторными и вторично–генерализованными приступами. У этой категории пациентов Трилептал может назначаться в качестве стартовой монотерапии. При фокальных формах эпилепсии с псевдогенерализованными приступами и феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ Трилептал может приводить к аггравации приступов и эпилептиформных изменений на ЭЭГ. Вместе с тем, в этих случаях добавление средних доз Трилептала к вальпроатам может быть достаточно безопасным и эффективным. Вопрос о применении Трилептала в лечении идиопатической эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами является предметом дискуссии. Трилептал, безусловно, высокоэффективен при изолированных генерализованных судорожных приступах, но может, как и карбамазепин, приводить к присоединению абсансов и миоклонуса. В связи с этим, по нашему мнению, препарат может быть назначен при данном синдроме в случае недостаточной эффективности или плохой переносимости топирамата и вальпроатов.
Во всех исследованиях показана лучшая переносимость окскарбазепина, в том числе, при сравнении с карбамазепином. Тяжелые ПЭ возникали крайне редко. В первые месяцы терапии рекомендуется контроль за уровнем натрия в крови, особенно у взрослых пациентов. Для уменьшения риска развития ПЭ рекомендуется медленное титрование дозы Трилептала в течение 4–6 нед. Однако при замене карбамазепина на Трилептал желательно производить это одномоментно. Предварительные исследования показали безопасность монотерапии Трилепталом во время беременности.

 

 

 

Литература
1. Зенков Л.Р. Роль окскарбазепина в терапии эпилепсии.// Consilium medicum, 2005, том 7 №8, стр.710–714
2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и стандарты терапии,// Москва, 2005,143 С
3. Albani F., Grassi B., Ferrara R., Turrini R., Baruzi A. Immediate (overnight) switching from carbamazepine monotherapy is equivalent to a progressive switch.//Seizure, 2004; 13:254–263
4. Beydoun A., Kutluay E. Oxcarbazepine. Expert Opin Pharmacother, 2002; 3:59–71
5. Beydoun A., Sachdeo R.C., Kutluay E., McCague K., DSouza J. Sustained efficacy and long–term safety of oxcarbazepine: one–year open–label extension of a study in refractory partial epilepsy. // Epilepsia, 2003, 44(9): 1160–1165
6. Bourgeois B., DSouza J. Long–term safety and tolerability of oxcarbazepine in children: a review of clinical experience.// Epilepsy& Behavior, 7 ((2005), pp 375–382
7. Christe W., Kramer G., Vigonius U., Pohlmann H., Steinhoff B., Brodie M., Moore A. A double–blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy.// Epilepsy research 26 (1997), pp 451–460
8. Demir E.; Aysun S. Weight gain associated with valproate in childhood // Pediatr Neurol.– 2000. – 22(5) – P. 361–4.
9. Glauser T.A., Nigro M., Sachdeo R., Pasteris L.A., Weinstein S., Abou–Khalil B., Frank L.M., Grinspan A., Guarino T., Bettis D. Adjunctive therapy with oxcarbazepine in children with partial seizures// Neurology 2000; 54:2237–2244
10. Morrow J.J. Craig Antiepileptic drugs in pregnancy: current safety and other issues //Expert Opin Pharmacother. –2003. – V. 4(4). – P. 445–446
11. McLean M.J. Oxcarbazepine: mechanisms of action. In: Levy R.H., Mattson R.H., Meldrum B.S., et al., eds. Antiepileptic drugs. 5th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2001:451–8
12. Montouris G. Safety of the newer antiepileptic drug oxcarbazepine during pregnancy.// Current medical research and opinion, vol.21, 5 2005, pp. 693–701
13. Northam R.S., Hernandez A.W., Litzinger M.J., Minecan D.N., Glauser T.A., Mangat S., Zheng C., Souppart C., Sturm Y. Oxcarbazepine in infants and young children with partial seizures.// Pediatr Neurol 2005; 33:337–344
14. Novak GP; Maytal J; Alshansky A; Eviatar L; Sy Kho R; Siddique Q. Risk of excessive weight gain in epileptic children treated with valproate// J Child Neurol. – 1999. – V. 14(8). – P. 490–5.
15. Rainesalo S., Peltola J., Auvinen A., Keranen T. Retention rate of oxcarbazepine monotherapy in an unselected population of adult epileptics.// Seizure, 2005 (14), pp. 72–74
16. Schmidt D., Elger C.E. What is the evidence that oxcarbazepine and carbamazepine are distinctly different antiepileptic drugs? Epilepsy & Behavior, 5 2004, pp. 627–635
17. Serdaroglu G., Kurul S., Tutuncuoglu S., Dirik E., Sarioglu B. Oxcarbazepine in the treatment of childhood epilepsy.// Pediatr Neurol 2003; 28:37–41
18. Vainionpaa L.K.; Rattya J.; Knip M.; Tapanainen J.S.; Pakarinen A.J.; Lanning P.; Tekay A.; Myllyla V.V.; Isojarvi J.I. Valproate induced hyperandrogenism during pubertal maturation in girls with epilepsy // Ann Neurol. – 1999 – V 45(4) – P. 444–50.
19. Van Parys J.A., Meinardi H. Survey of 260 epileptic patients treated with oxcarbazepine (Trileptal) on a named–patient basis.// Epilepsy Research 19 (1994) 79–85
20. White H.S. Pediatric epilepsy: diagnosis and therapy. – 2001. – P.301–316.
21. Wolf P. Determinants of outcome in childhood epilepsy.// Acta neurol scand, 2005: 112 (Suppl. 182): 5–8


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak