Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 29.11.2006 стр. 1657
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология // РМЖ. 2006. №23. С. 1657

Актуальность проблемы В последней трети ХХ века особый интерес исследователей, занимающихся изучением физиологии и патологии головного мозга, вызывает загадочная мозговая железа – эпифиз. Долгое время сведения о значении этого, считавшегося рудиментарным, образования для жизнедеятельности животных и человека были необычайно скудны. Когда же стала приподниматься завеса таинственности, то выяснилось, что железа и ее основной гормон мелатонин (МТ) выполняют чрезвычайно важные, подчас ни с чем не сравнимые функции.

Актуальность проблемы
В последней трети ХХ века особый интерес исследователей, занимающихся изучением физиологии и патологии головного мозга, вызывает загадочная мозговая железа – эпифиз. Долгое время сведения о значении этого, считавшегося рудиментарным, образования для жизнедеятельности животных и человека были необычайно скудны. Когда же стала приподниматься завеса таинственности, то выяснилось, что железа и ее основной гормон мелатонин (МТ) выполняют чрезвычайно важные, подчас ни с чем не сравнимые функции.
И одно из кардинальных открытий заключается в обнаружении у железы способности посредством МТ обеспечивать защиту мозга и всего организма в целом от любых неблагоприятных воздействий экзогенного и эндогенного происхождения, выступать в роли своеобразного антистрессорного механизма [3, 10, 15, 43, 59 и др.]. В этой связи эпифизарный контроль оказывается необходим для полноценной работы здорового мозга, а его недостаточность уже априори должна благоприятствовать развитию самых разных видов церебральной патологии либо сопутствовать им в виде непременного аккомпанемента. Отсюда весьма актуально на уровне современных знаний оценить вероятную связь некоторых неврологических заболеваний с состоянием секреторной активности эпифиза и терапевтические возможности МТ.
Биологические особенности
эпифизарного мелатонина
За последние годы получено достаточно много сведений по вопросам биологии эпифиза и МТ. Они изложены в целом ряде обобщающих работ [1,11,44,45,55 и др.], из которых ниже приводится лишь несколько положений, необходимых для обсуждения рассматриваемой проблемы и, в частности, для понимания природы нейротропной активности МТ.
Во–первых, синтезируется гормон в специфических клеточных элементах железы (пинеалоцитах) из предшественника серотонина. Синтез и поступление МТ в кровь имеет четко выраженную суточную периодичность с максимумом выработки в темную фазу суточного цикла. На свету этот процесс тормозится.
Во–вторых, хотя самое активное образование МТ происходит в эпифизе, его источником служат также другие органы и ткани (сетчатка, желудочно–кишечный тракт, клетки крови и т.д.). Тем не менее в управлении деятельностью мозга главная роль отводится эпифизарному МТ. Это связано с тем, что из железы он поступает в капиллярную сеть церебральных сосудов и цереброспинальную жидкость. Знаменательный факт: по некоторым расчетам, в последней его содержание оказывается в 10–20, а в ткани гипоталамуса даже в 50 (!) раз выше, чем в плазме крови.
В–третьих, благодаря своей высокой липофильности экзогенный гормон даже при внутривенном введении легко и быстро (в течение нескольких минут) проникает в мозговые структуры. Здесь его мишенью оказываются специализированные рецепторы, которые различают по функции (возбуждающие и тормозные), а также по локализации в нейроне – мембранные и ядерные. Кроме того, возможно и непосредственное взаимодействие МТ с некоторыми внутриклеточными метаболитами (кальмодулин, свободные радикалы и т.п.). Существенно, что МТ рецепторы широко представлены в образованиях мозга, непосредственно участвующих в организации познавательной деятельности, психических и психомоторных актов (неокортекс, гиппокамп, полосатое тело, мезэнцефалические ядра и др.).
В–четвертых, биологическая роль МТ сводится к регуляции многих физиологических функций, в том числе различных видов мозговой деятельности. Наиболее убедительно обоснованы его сомногенные свойства, в силу чего одним из первых показаний для применения гормона в клинике служат расстройства сна. У него установлены анксиолитическая активность за счет угнетающего влияния на эмоциогенные структуры мозга, способность ослаблять депрессивные проявления.
Важным условием многих нейротропных эффектов, является, по–видимому, ритморганизующее действие МТ. Будучи естественным хронобиотиком, синхронизующим разные (прежде всего циркадианные) биоритмы, он вторично способствует нормализации мозговых процессов, особенно если они выведены из состояния функционального равновесия. В реализации этой роли МТ самым непосредственным образом заинтересованы супрахиазматические ядра гипоталамуса, являющиеся пейсмекером циркадианной ритмики.
Наконец, в–пятых, по мере старения организма эпифиз подвергается инволюции. С возрастом прогрессивно падает продукция МТ, уплощается, деформируется суточная кривая его плазменной концентрации. Такие сдвиги идут рука об руку со многими видами возрастной патологии, с которыми нарушения в активности эпифиза связаны причинно–следственными отношениями. Показана прямая зависимость от дефицита МТ ряда болезней мозга (бессонница, депрессия, невроз) и, как следует из приводимых ниже сведений, его органических поражений. Кроме того, эпифизарная недостаточность облегчает развитие онкологических заболеваний, болезней крови, иммунодефицитных состояний. В целом сегодня складывается впечатление, что без отклонений в работе эпифиза не обходится ни одна человеческая патология.
Нарушения мозгового
кровообращения
Как установлено на различных экспериментальных моделях острого нарушения кровообращения в головном мозге (глобальная или фокальная ишемия за счет окклюзии артерий, фототромбоз, черепно–мозговая травма и т.д.), главным патогенетическим фактором последующей гибели нервных клеток служит развитие оксидантного стресса. Повышенному образованию нейротоксических свободнорадикальных соединений и аккумуляции внутриклеточного кальция способствуют накопление глутамата и окиси азота. Гибель нейронов возрастает из–за усиления апоптоза, падения уровня нейротрофических факторов роста, активации воспаления. И на все эти процессы МТ способен оказывать ингибирующее действие (см. ниже).
В опытах на грызунах (мыши, крысы, суслики) на моделях расстройств мозговой гемодинамики он неизменно оказывал отчетливый нейропротективный эффект [47]. При введении средних по величине доз гормона (4–5 мг/кг) предварительно или в первые 1–2 часа после пережатия срединной мозговой артерии либо кортикального фототромбоза у крыс существенно (на 40–50%) ограничивалась зона инфаркта мозга без гемодинамических сдвигов. Защитный эффект показан посредством магнитно–ядерного резонанса и по данным морфометрических характеристик нейронов различных церебральных образований (неокортекса, гиппокампа, стриатума), где благодаря гормону удавалось сохранить значительное число клеточных элементов. При этом ограничивалось нейротоксическое воздействие на них окиси азота и возбуждающих аминокислот (глутамата, каината) с одновременным уменьшением выраженности мозгового отека. Интересно, что в коре больших полушарий последний ослабевал сильнее, чем в полосатом теле [23, 28, 35, 52]. Если после окклюзии артерии проходило более 2–х часов, когда уже затруднялись репаративные процессы, МТ нейропротекция отсутствовала.
В пользу того, что МТ изначально входит в естественную систему защиты мозга от ишемического повреждения, свидетельствуют результаты опытов на животных, у которых разными способами (экстирпация эпифиза, длительное содержание при ярком освещении) создавали дефицит гормона. В таких условиях оказывались гораздо значительнее размеры инфаркта мозговой ткани при моделировании инсульта путем кортикального фототромбоза или локальной окклюзии срединной церебральной артерии, тогда как инъекции МТ на фоне, например, эпифизэктомии продолжали обеспечивать отчетливую защиту от ишемии разного происхождения [33,38].
Подтверждением причинно–следственных отношений между естественной выработкой МТ и ухудшением мозгового кровообращения могут служить и пока еще немногочисленные результаты исследований на людях. В частности, как показано на больных ишемическим инсультом, у них оказывается резко дезорганизованной нормальная секреторная активность эпифиза. По сравнению со здоровыми субъектами у таких лиц обнаруживается отсутствие ночного подъема плазменной концентрации МТ, что совпадает с нарушением нормального соотношения кортизол/МТ и дефектами в иммунном статусе, а также поведенческими расстройствами (бессонница, рост депрессии) [26].
Такого рода факты позволили рекомендовать профилактическое использование таблеток МТ пациентами c высоким риском развития инсульта сразу после возникновения первых признаков грядущего эксцесса. Кроме того, учитывая способность гормона потенцировать действие многих нейротропных средств [2], полагают клинически оправданным сочетание его с другими церебропротекторами [41].
Опираясь на подобные сведения, вполне объяснимы терапевтические возможности МТ и при травматическом повреждении мозга. У мышей с закрытой черепно–мозговой травмой МТ (в дозе 5, но не 1 или 10 мг/кг!) эффективно ликвидировал поведенческие нарушения и вдвое уменьшал размеры повреждения мозга. Наиболее успешно он действовал в ранние сроки травматизации, что совпадало с повышением уровня в мозговой ткани низкомолекулярных антиоксидантов [16,39].
Нейродегенеративные
заболевания головного мозга
Известно, что по мере старения в различных органах и тканях неизбежно прогрессирует дегенерация клеточных элементов. Разумеется, она происходит и в мозговых структурах, среди прочего, как отмечалось, совпадая по времени с инволюцией эпифиза и ослаблением его секреторной активности. Учитывая биологические свойства МТ, правомерно уже априори предполагать связь церебральных нейродегенеративных процессов, сопутствующих естественному («физиологическому») старению, с нарастающей недостаточностью гормона. Однако такая зависимость становится еще более очевидной, когда нейродегенерация принимает выраженный патологический характер. Это целиком подтверждает анализ современных исследований, которые посвящены экспериментальной и клинической патофизиологии заболеваний, подобных болезням Альцгеймера и Паркинсона.
Болезнь Альцгеймера (БА)
Согласно общеизвестным сведениям БА представляет собой зависимую от возраста нейродегенеративную патологию с прогрессивным ухудшением когнитивных функций, в первую очередь в виде ослабления памяти, процессов восприятия и внимания. В конечном счете, БА завершается развитием тяжелого дементного состояния.
В настоящее время представлено, пожалуй, наибольшее количество доказательств в пользу прямой заинтересованности дефицита МТ в происхождении именно данного заболевания. Они уже обобщены в целой серии обзорных публикаций, что позволяет избежать ссылок на конкретные работы [5,6,49,55]. В кратком виде эта обширная информация может быть сведена к нескольким основным положениям.
У пожилых людей и особенно у лиц, страдающих БА, показаны серьезные отклонения в секреторной деятельности эпифиза, которые проявляются в снижении обычного ночного подъема плазменной концентрации гормона, изменении паттерна его выработки со смещением акрофазы на более ранние или поздние ночные часы. Знаменательно, что обычно повышенная концентрация МТ в спинномозговой жидкости падает даже на доклинических стадиях БА, еще до возникновения когнитивных расстройств. Это позволяет использовать данный показатель в качестве своего рода раннего маркера заболевания. С возрастом и гораздо резче у больных БА меняются также содержание эпифизарного серотонина в качестве основного прекурсора МТ, плотность и аффинность специфических мелатониновых рецепторов в мозговых структурах и периферических тканях.
МТ недостаточность, по–видимому, должна быть отнесена к одному из важных патогенетических факторов БА, определяемых на клеточном уровне, по целому ряду причин. По современным представлениям ведущую роль среди них играет формирование цитотоксического b–амилоидного пептида в форме экстрацеллюлярных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных сплетений. Амилоидный пептид запускает целый ряд нейротоксических эффектов из–за активации кальциевых каналов нейрональных мембран, повышенного накопления внутриклеточных ионов кальция и запуска свободнорадикальных процессов с формированием оксидантного стресса, а также в результате экспрессии генов–индукторов апоптоза. Кроме того, амилоид индуцирует иммунное воспаление, активируя макрофаги микроглии. В патогенезе БА заинтересованы и митохондриальная дисфункция, способствующая дефектам энергетического обмена в пораженной мозговой ткани, и генетическая предрасположенность в виде образования патологических форм аполипопротеина Е, как фактора риска болезни.
Учитывая то обстоятельство, что важнейшей биологической задачей МТ является организация циркадианного периодизма, особое значение приобретает роль хронобиологических нарушений в развитии БА. Для болезни характерны грубые изменения в базальном цикле сон–бодрствование, с регулярными нарушениями ночного сна, интрасомническими расстройствами (по объективным критериям практически у 100% больных), деформацией суточной кривой температурной реакции и динамики выработки гормонов, в частности, глюкокортикоидов. Все это предрасполагает к ослаблению физической и мнестической активности людей, в том числе к ухудшению памяти.
Дефекты в циркадианной системе обусловлены как первичными, указанными выше, отклонениями в судьбе МТ при БА, так и вторичными сдвигами в работе эпифиза из–за слабости норадренергического контроля за его деятельностью и поломки нормальных отношений с пейсмекером циркадианного ритма – супрахиазматическими ядрами гипоталамауса. Существенная деталь: последние в посмертных образцах мозга больных БА имеют пониженную плотность клеточных элементов, что, очевидно, и обусловливает выраженную перестройку системы сон–бодрствование. В этой связи следует обратить внимание на показательный факт: с помощью хронобиологических подходов, только за счет организации более четкого суточного периодизма порой удается ослабить некоторые клинические проявления БА.
Как свидетельствуют экспериментальные наблюдения и исследования на людях, МТ способен оказывать оптимизирующее влияние на когнитивную сферу. По нашим данным, мелатонин (препарат Мелаксен, Юнифарм инк) улучшает пространственную память у интактных крыс, ускоряя их обучение в вводном лабиринте Морриса, тогда как удаление эпифиза приводит к обратному результату. При моделировании у мышей и крыс когнитивной патологии аппликациями в гиппокамп b–амилоидного пептида либо интрацистернальным введением нейротоксина азиридина, избирательно повреждающим холинергические нейроны в основании переднего мозга, повторное применение МТ в широком диапазоне доз (от 0,1 до 10 мг/кг) давало ощутимый терапевтический эффект. У животных заметно улучшалась пространственная ориентация в водном лабиринте с одновременным ограничением выраженности сопутствующих патохимических сдвигов в мозговой ткани.
Под влиянием МТ (Мелаксен) обнаружено улучшение когнитивных процессов и у людей. После его регулярного использования (в дозе около 1 мг) молодые люди отмечали отставленное во времени увеличение объема зрительной и слуховой памяти. Оптимизация познавательной деятельности человека может быть связана и с выявленной нами способностью МТ (Мелаксен) снижать пороги зрительного восприятия. Особенно четко такая способность выражена у лиц старшей возрастной группы без каких–либо признаков органической церебральной патологии.
С учетом приведенных сведений правомерно ожидать, что МТ должен оказаться эффективным и у больных БА. Тем не менее, несмотря на существование ряда целенаправленных исследований в этом направлении, пока нет достаточных оснований, чтобы однозначно рассматривать его в качестве надежного антидементного средства. Длительное (от 3 недель и более) назначение МТ (в дозах 3–6 мг) при БА, несомненно, улучшало состояние пациентов, прежде всего за счет ограничения сопутствующих хронобиологических расстройств в виде нарушений сна, повышенной депрессивности. Однако результативность гормона в отношении основных клинических симптомов самого заболевания существенно варьирует в пределах даже ограниченного контингента больных. Возможно, требуется сугубо индивидуальный подход с целью выявления среди них более чувствительных лиц, которые обладают особенно грубыми сдвигами в эпифизарной активности либо генетически детерминированными отклонениями в числе/аффинности специфических МТ–рецепторов.
Болезнь Паркинсона (БП)
Паркинсонизм представляет собой другую относительно распространенную форму нейродегенеративной патологии, связанную с падением уровня стриатного дофамина в силу перерождения дофаминергических клеток черной субстанции и нарушения ее взаимодействия с полосатым телом. Это ведет к развитию моторных расстройств, которым аккомпанируют сдвиги в познавательной деятельности человека и животных.
На возможную патогенетическую зависимость БП от дефектов в судьбе МТ со всей определенностью указывают отдельные клинические и экспериментальные наблюдения. Так, у больных паркинсонизмом нарушена динамика секреторной активности эпифиза в виде снижения ночной выработки гормона. Лечением дофаминомиметическими препаратами, в частности, посредством леводопы удается нормализовать данный процесс по сравнению с лицами, не получавшими антипаркинсонической терапии. Применяемая с лечебной целью у таких пациентов электростимуляция бледного шара, ослабляя моторную симптоматику, одновременно восстанавливает обычное плазменное содержание МТ [18,21,61].
Причину указанных фактов надо искать в том, что в естественных условиях МТ, по–видимому, способен выполнять функцию модулятора центральной, в частности, нигро–стриатной дофаминергической передачи. Подобная модуляторная роль показана нами в опытах на крысах, отравленных дофаминомиметиками, которым удаляли эпифиз либо вводили экзогенный МТ (1 мг/кг). Эти вмешательства разнонаправленно меняли поведенческие проявления дофаминергической гиперактивности [8]. Свидетельством существования такого рода гормонального контроля служат и результаты опытов с прямой регистрацией спонтанной электрической активности как стриатных, так и нигральных нейронов при использовании МТ. В широком диапазоне доз (от 0,1 до 10 мг/кг) гормон отчетливо меняет их ритмику [20].
В этой связи интересно, что секреторная деятельность самого эпифиза, в свою очередь, находится под контролем дофаминергических механизмов. Блокаторы дофаминовых рецепторов ограничивают, тогда как ДОФА со своими антипаркинсоническими свойствами усиливает выработку МТ железой [37,63].
В качестве модели БП в эксперименте чаще всего используют поведенческие расстройства, возникающие у крыс или обезьян после локального введения в «черную субстанцию» нейротоксинов 6–оксидофамина (6–ОДА) либо МФТП (1–метил–4–фенил–1,2,3,6–тетрагидропиридина). При этом наблюдаются типичные для заболевания акинезия, ригидность и тремор, которым аккомпанируют нарушения синаптической роли нигро–стриатного дофамина с одновременными отклонениями в концентрации плазменного МТ. Кроме того, в подобных случаях страдает нормальное соотношение МТ и моноаминов в полосатом теле.
На различных моделях паркинсонизма у МТ найдены отчетливые протективные свойства. При хроническом введении МТ в дозе 1–5 мг/кг установлено ослабление поведенческих нарушений со стороны моторики и условнорефлекторной деятельности, обусловленных внутримозговыми инъекциями 6–ОДА или МФТП крысам. Одновременно предупреждаются гибель дофаминергических нейронов «черной субстанции», падение в стриатуме активности тирозингидроксилазы и содержания дофамина [32,34]. Профилактическое использование агонистов МТ также позволяет улучшить двигательную активность и ограничить смертность животных, получавших 6–ОДА [65].
В то же время эпифизэктомия или длительное экспонирование животных на ярком свете, подавляющее естественную выработку МТ, утяжеляют моторную и когнитивную патологию у животных с внутринигральными аппликациями нейротоксинов [64].
Дегенеративные сдвиги в дофаминергических нейронах «черной субстанции» при нейротоксическом моделировании паркинсонизма сопровождаются формированием оксидантного стресса из–за повышенного образования свободнорадикальных соединений. Причиной гибели клеток служат не только усиление процессов перекисного окисления липидов и белков, но также активация апоптоза и поражение митохондриальных функций. Как установлено, МТ способен нейтрализовать такого рода патохимические сдвиги в нигро–стриатной системе. Очевидно, что прежде всего в силу этого предварительное введение гормона (10 мг/кг) позволяет защитить нейроны «черной субстанции» от повреждения и облегчить репаративные процессы в нигро–стриатных дофаминергических синапсах [12,13,22].
Как в клинической картине БП, так и в поведении животных при экспериментальном моделировании патологии обычно присутствует хронобиологический дефект. Его показателем служат часто встречающиеся у больных БП расстройства ночного сна, а в эксперименте изменение у крыс кривой циркадианной локомоции и суточной динамики температуры тела. Нарушения сна носят разнообразный характер и проявляются как в изменении его сроков, так и представленности отдельных стадий [9].
После внутривенного введения МТ пациентам с начальными формами БП описано появление сонливости при одновременном ослаблении тремора и ригидности на фоне замедления ЭЭГ ритмики [14]. В то же время у пожилых людей с выраженной паркинсонической симптоматикой МТ, по наблюдениям различных авторов, мало эффективен в отношении моторных расстройств, что вполне объяснимо, коль скоро в таких случаях имеет место далекозашедший нейродегенеративный процесс. Правда, даже недельного применения гормона в дозе 5 мг бывает достаточно, чтобы отметить у больных заметное улучшение ночного сна и ослабление связанных с этим ментальных нарушений. Интересно, что регулярное назначение более высокой дозы МТ (50 мг, несколько недель) оказывается менее результативным [24].
Другие неврологические заболевания
Учитывая несомненную заинтересованность дефицита МТ в развитии описанных выше нейродегенеративных форм церебральной патологии и наличие у гормона нейропротективных свойств, есть основания уже априори ожидать его защитного эффекта и при других органических поражениях мозга. К их числу надо, по–видимому, среди прочего отнести и хорею Гентингтона.
Это неврологическое заболевание характеризуется моторными и когнитивными расстройствами с прогрессивным повреждением нервных клеток в гиппокампе и ряде экстрапирамидных образований головного мозга. В экспериментальной практике для моделирования хореи используют внутримозговые аппликации 3–нитропропионовой либо квинолиновой кислот, а также добавление их к культуре мозговой ткани. Под влиянием обеих кислот отмечают гибель кортикальных, стриатных и гиппокампальных нейронов c выраженным ограничением деятельности холинергических механизмов, а в синаптосомах, выделенных из соответствующих образований – нарушение функции митохондрий с ухудшением энергетического обмена и резкую активацию перекисного окисления липидов [53,60].
И в такой ситуации МТ обеспечивает отчетливый нейропротективный эффект. Его предварительное системное введение или внесение в инкубационную среду, где содержались изолированные нейроны, предупреждало гибель клеток и указанные патохимические сдвиги [60,62].
Вероятно, аналогичным образом правомерно трактовать недавно описанные терапевтические возможности МТ у больных с поздней дискинезией. Данная неврологическая патология, которая сопровождается моторными расстройствами в виде гиперкинезов, возникает обычно после продолжительного лечения шизофрении нейролептиками. И хотя ее природа окончательно не расшифрована, имеются основания предполагать, что ведущую роль играет дофаминергическая гиперактивность, способная оказывать токсическое влияние на стриатные нейроны, усиливая в них свободнорадикальные процессы.
Учитывая достаточно универсальные нейропротективные свойства МТ, не удивительно, что он облегчает и течение дискинезии. По сравнению с лицами, получавшими плацебо, после применения МТ (10 мг в течение 6 недель) в большинстве случаев отмечено ослабление выраженности двигательных гиперкинезов [51]. Правда, как отмечают исследователи, от меньшей дозы МТ и за более короткий срок (2 мг в день, 4 недели) клинический эффект получить не удавалось.
Наряду с перечисленными заболеваниями МТ может оказаться потенциально надежным средством при борьбе с судорожными состояниями. Экспериментальные доказательства наличия у гормона противосудорожной активности следует отнести, пожалуй, к числу самых первых исследований в области фармакологии МТ.
Как было показано в опытах на мышах и крысах, инъекции очень высоких доз МТ (до 200 и даже 400 мг/кг!), наряду с ограничением локомоторной активности животных, препятствовали развитию коразоловых судорог, а его внутрижелудочковое введение кошкам подавляло оубаиновые конвульсии [31,58]. С другой стороны, удаление эпифиза облегчало формирование эпилептиформной активности у кроликов и сусликов, МТ же на таком фоне обеспечивал защитный эффект. Эпилептогенезу способствовали и интрацистернальные введения антител к МТ [17,25,48].
Позднее такого рода находки были подтверждены и уточнены. У мышей и крыс МТ демонстрировал противосудорожное действие на модели максимального электрошока и посттравматических конвульсий, при судорогах, спровоцированных нейротоксичностью возбуждающих аминокислот (каината, квинолината, глутамата). Повышая порог электрошока (и здесь в довольно большой дозе – 50 мг/кг), он в то же время отчетливо потенцировал противосудорожную активность карбамазепина и фенобарбитала [19,36,57].
Антиконвульсантные свойства МТ, очевидно, во многом зависят от подавления внутриклеточной аккумуляции ионов кальция и его антиоксидантной активности. Уже в низкой дозировке (2,5 мг/кг), ограничивая поведенческие и биохимические нарушения, сопровождающие каинатные судороги у крыс, гормон ослабляет эксайтотоксическую гибель нейронов и апоптоз в гиппокампе, амигдале, периформной коре [27,30].
Учитывая подобные сведения, возникает вопрос о вероятной заинтересованности эпифизарной дисфункции в генезе эпилептической болезни. Вполне возможно, что дефицит МТ следует рассматривать среди факторов, предрасполагающих к ее возникновению. По крайней мере, есть указания на отклонения в ночной секреторной активности железы у больных, страдающих активной формой эпилепсии. В отличие от нормальных субъектов пациенты обнаруживают также резкое усиление экскреции с мочой 6–сульфатоксиМТ [50].
Если в результате подобных сдвигов в организме складывается МТ недостаточность, то она может быть одной из причин повышенной генерации в мозговой ткани свободных радикалов, которая неизменно сопутствует эпилептическому процессу. Между тем назначение МТ (3 или 9 мг) детям с эпилептическими судорогами потенцирует противосудорожный эффект вальпроата параллельно возрастанию антиоксидантных свойств крови и увеличению активности глутатион редуктазы. Больше того, эпифизарный гормон при длительном (3 месяца) применении в комбинации с традиционной антиэпилептической терапией давал положительный клинический результат даже в тех случаях, когда в изолированном виде она уже не приносила успеха и дети переставали на нее реагировать [29,42].
Механизмы нейропротективного
действия МТ
В основе описанных неврологических заболеваний головного мозга на молекулярном уровне лежат во многом сходные патохимические процессы, которые служат мишенью для действия МТ, что и обусловливает его нейропротективные свойства. Сейчас их природа изучена достаточно хорошо и подробно описана в серии обзорных публикаций [4,5,46,54,56].
Прежде всего, морфологическое повреждение мозговой ткани, вне зависимости от происхождения (ишемия, травма, любая нейроинтоксикация) сопровождается развитием оксидантного стресса. В генезе последнего главную роль играет чрезмерная продукция свободных радикалов из–за повышенного образования активных интермедиатов кислорода. В последующем происходит запуск перекисного окисления липидов (ПОЛ), белков, нуклеиновых кислот и гибель клеточных элементов. МТ же является мощным антиоксидантом, чем в значительной мере и определяется его нейропротекция.
Антиоксидантная активность гормона – сложный, многофакторный феномен. Так, МТ способен прямо нейтрализовать свободные радикалы. Благодаря уникальным физико–химическим свойствам, он и его метаболиты в этом отношении подчас превосходят традиционные антиоксиданты (типа аскорбата, витамина Е). Одновременно МТ через активацию ферментов усиливает образование глутатиона, стимулирует супероксиддисмутазу и каталазу, за счет чего баланс между антиоксидантными и прооксидантными ферментами в конечном счете смещается в пользу первых.
От антиоксидантного эффекта гормона в первую очередь зависят его ингибирующее влияние на амилоидогенез в нейронах при БА и защита от токсического повреждения клеток «черной субстанции» в случае БП. МТ препятствует образованию прекурсора b–амилоида и формированию амилоидных сплетений (фибриллогенез). Подобные факты, убедительно показанные в эксперименте и на клиническом материале, объясняют целесообразность дальнейших испытаний МТ в качестве ноотропного средства при лечении нейродегенеративных заболеваний.
К числу наиболее значимых последствий оксидантного стресса, сопровождающего инсульт, черепно–мозговую травму, различные нейроинтоксикации следует отнести патологическую гиперактивность глутаминовой кислоты. Ее аккумуляция в синапсах и межклеточном пространстве ведет к запуску глутамат–кальциевого каскада. Через возбуждение N–метил–D–аспартатных (NMDA) рецепторов глутамат обусловливает раскрытие каналов в нейрональных мембранах для ионов кальция и внутриклеточное накопление их в больших количествах, что неизбежно определяет повреждение клеточных структур.
МТ отчетливо сдерживает глутаматную нейротоксичность. Как установлено на культуре изолированных кортикальных нейронов, их повреждение при избытке глутамата или NMDA заметно тормозилось после добавления в инкубационную среду МТ. Это происходит в определенной мере за счет его способности связывать кальмодулин и ограничивать функцию NMDA рецепторов; эпифизэктомия же, напротив, приводит к увеличению плотности последних с одновременным усилением ПОЛ в различных мозговых образованиях. Следует также принимать в расчет, что МТ входит в естественную систему защиты нейронов от агрессии окиси азота (NО), накопление которой среди прочего потенцирует глутаматную нейротоксичность.
Снижение уровня NO под влиянием МТ, в том числе за счет ингибирования NO–синтазы, ограничивает масштабы апоптоза, в провокации которого самой NO принадлежит важное место. Апоптоз, как генетически запрограммированная смерть различных церебральных нейронов, резко усиливается при ишемии мозга и нейродегенеративной патологии. МТ заметно тормозит апоптозную гибель клеток, подавляя заключительный этап фатального процесса и предупреждая фрагментацию ДНК нейронов. Причиной может быть усиление гормоном экспрессии в мозговой ткани мРНК белков–ингибиторов апоптоза.
При различных формах органической церебральной патологии (и в первую очередь при ишемии разного генеза) возникающая гипоксия отрицательно сказывается на сопряженном окислительном фосфорилировании и энергетическом потенциале нервных клеток. Дефекты в митохондриальной функции, в свою очередь, могут обусловливать гиперфосфорилирование белков и дезорганизацию цитоскелета. МТ, нормализуя деятельность митохондрий, не только ограничивает указанные нарушения, но и восстанавливает тирозинкиназный рецепторный аппарат. Последний является важным элементом системы фосфорилирования и участвует в репаративных процессах нервной ткани за счет вовлечения в это нейротрофинов. Судя по результатам недавних исследований на изолированных клетках нейробластомы, посредством МТ удается нормализовать тирозинкиназу и усилить экспрессию некоторых нейротрофинов [40].
Черепно–мозговой травме, инсульту, равно как и отдельным видам нейродегенеративной патологии или нейроинтоксикации, зачастую аккомпанирует усиление воспалительных реакций, порой аутоиммунного происхождения. МТ способен прямо или опосредованно вмешиваться в работу иммунной системы. Как показывает наш анализ большого литературного материала [7], это влияние гормона редко бывает однозначным. Все определяется исходным состоянием иммунных механизмов, на которые МТ оказывает, скорее, адаптогенное, модулирующее воздействие.
Практически любое органическое поражение головного мозга сопряжено с патологическими сдвигами в деятельности нейромедиаторных систем. Обычно нарушения с их стороны носят комплексный характер. Тем не менее для возникновения когнитивных расстройств особое значение имеет ослабление холинергической передачи, а отклонения в психомоторной сфере, типичные для БП, преимущественно зависят от поломки функции нигро–стриатных дофаминергических механизмов. МТ же, демонстрируя отчетливые синаптотропные свойства, способен не только опосредованно (через ослабление оксидантного стресса), но и прямо нормализовать функциональную активность разных нейромедиаторов, в первую очередь восстанавливая проведение сигналов в холинергических, дофаминергических и ГАМК–ергических синапсах.
Помимо перечисленных патохимических процессов, которые могут определять терапевтические возможности МТ при разного рода неврологической патологии, нельзя сбрасывать со счетов хронотропные свойства гормона. Как известно, заболевания мозга, сопровождающиеся нарушениями познавательной деятельности, представляют собой, помимо всего прочего, хронопатологический дефект с дезорганизацией различных, прежде всего циркадианных биоритмов [6]. Первичная либо вторичная дизритмия, типичным проявлением которой служит перестройка нормального цикла сон–бодрствование с неизменной инсомнией, встраивается в клиническую картину основной болезни и усугубляет ее течение. МТ в качестве мощного естественного хронобиотика стабилизирует циркадианную ритмику. Потому уже одна только нормализация ночного сна может служить составным элементом его достаточно универсальных лечебных свойств в клинике нервных болезней.
Заключение
Как следует из приведенных данных, происхождение рассмотренных видов неврологической патологии чрезвычайно тесно сопряжено с первичными либо вторичными нарушениями в секреторной активности мозговой железы эпифиза. В то же время его ведущий гормон мелатонин обнаруживает четко выраженные нейропротективные свойства, которые базируются на множестве важных факторов (рис. 1) и которые могут быть использованы с лечебными целями. Знакомство с происхождением этих свойств уже априори позволяют рекомендовать МТ (лекарственный препарат Мелаксен) для терапии самых различных неврологических заболеваний. К сожалению, значительная часть убедительных доказательств лечебных возможностей МТ представлена пока лишь на экспериментальном материале. Отсюда вполне очевидно, что для успешного продвижения МТ в медицинскую практику в качестве эффективного лекарственного средства сегодня необходимы дополнительные широкомасштабные рандомизированные исследования, контролируемые двойным слепым методом.

Литература
1. Арушанян Э.Б. Эпифиз и организация поведения//Успехи физиол. наук – 1991. – Т. 22. – с. 122–141.
2. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза в действии психотропных средств //Экспер. и клин. фармакол. – 1994. – Т. 57. – с. 3–7.
3. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза в антистрессовой защите мозга //Успехи физиол. наук – 1996. – Т. 27. – с. 31–50.
4. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной деятельности головного мозга //Рус. мед. журн. – 2006. – Т. 14. – С. 673–678.
5. Арушанян Э.Б. Хронофармакология на рубеже веков. Ставрополь. – 2005. 575 с.
6. Арушанян Э.Б. Хронобиологическя природа нарушений познавательной деятельности мозга //Журн. неврол и психиат. – 2005. – Т. 11. – с. 73–78.
7. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина //Экспер. и клин. фармакол. – 2002. – Т. 65. – с.73–80.
8. Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б. Роль эпифиза в патогенезе депрессий //Журн. высш. нервн. деят. – 1991. –Т. 41. – с. 822–827.
9. Левин Я.И., Ковров Г.В. Нарушения сна и их фармакологическая коррекция у неврологических больных //Consilium Medicum – 2003. – Т. 5. – с. 1–15.
10. Слепушкин В.Д., Савина Е.В., Золоев Г.К. Эпифиз и резистентность организма к экстремальным воздействиям //Патол. физиол. – 1983. – Т. 8 . – с. 15–19
11.Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе эндокринной регуляции. М. Наука. 1974. 236 с.
12. Acuna–Castroviejo D., Coto–Montes A, Gaia Monti M. et al. Melatonin is protective against MPTP–induced striatal and hippocampal lesions //Life Sci. – 1997. – V. 60. – p. 23–29.
13. Alam Z.I., Daniel S.E., Lees A.J. et al. A generalized increase in protein carbonyls in the brain in Parkinson’s but not incidental Lewy body disease //J. Neurochem. – 1997. – V. 69. – p. 1326–1329.
14. Anton–Tay F., Diaz L.F., Fernandez–Guardiola A. On the effect of melatonin upon human brain. Its possible therapeutic implication //Life Sci. – 1971. – V. 10. – p. 841–850.
15 Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London. Chapman and Hall. 1994. 214 p.
16. Beni S.M., Kohen R., Reiter R.J. et al. Melatonin–induced neuroprotection after closed head injury is associated with increased brain antioxidant and attenuated late phase activation of NF–kappaB and AP–1//FASEB J. – 2004. – V. 18. – p. 149–151.
17. Bindoni M., Rizzo R. Hippocampal evoked potentials and convulsive activity after electrolytic lesions of the pineal body in chronic experiments in rabbits //Arch. Sci. Biol. – 1965. – V. 49. – p. 223–233.
18. Bordet R., Devos D., Brique S. et al. Study of circadian melatonin secretion pattern at different stages of Parkinson’s disease //Clin. Neuropharmacol. – 2003. – V. 26. – p. 65–72.
19. Borowicz K.K., Kaminski R., Gasior M. et al. Influence of melatonin upon the protective action of conventional antiepileptic drugs against maximal electroshock in mice //Eur. Neuropsychopharmacol. – 1999. – V. 9. – p. 185–190.
20. Bradbury A., J., Kelly M.E., Smith J.A. Melatonin action in the midbrain can regulate forebrain dopamine function behaviorally and biochemically //J. Steroid. Biochem. – 1984. – V. 20. – p. D2–D6.
21. Catala M.D., Canete–Nicolas C., Iradi A. et al. Melatonin levels in Pakinson’s disease: drug therapy versus electrical stimulation of the internal globus pallidus //Exp. Gerontol. – 1997. – V. 32. – p. 553–558.
22. Chen L.J., Gao Y.Q., Li X.Y. et al. Melatonin protects against MPTP/MPP–induced mitochondrial DNA oxidative damage in vivo and in vitro //J. Pineal Res. – 2005. – V. 39. – p. 34–42.
23. Cho S., Joh T.H., Baik H.H. et al. Melatonin administration protects CA1 hippocampal neurons after transient forebrain ischemia in rats //Brain Res. – 1997. – V. 755. – p. 335–338.
24. Dowling G.A., Mastick J., Colling E. et al. Melatonin for sleep disturbances in Parkinson’s disease //Sleep Med. – 2005. – V. 6. – p. 459–466.
25. Fariello R.G., Bubenik G.A., Brown G.M. Epileptogenic action of intraventricular injected antimelatonin antibody //Neurology – 1977. – V. 27. – p. 567–570.
26. Fiorina P., Lattuada G., Silvestrini C. et al. Disruption of nocturnal melatonin rhythm and immunological involvement in ischemic stroke patients //Scand. J. Immunol. – 1999. – V. 50. – p. 228–231.
27. Giusti P., Lipartiti M., Franceschini D. et al. Neuroprotection by melatonin from kainate–induced excitotoxicity in rats //FASEB J. – 1996. – V. 10. – p. 891–896.
28. Guerrero J.M., Reiter R.J., Ortiz G. et al. Melatonin protects increases in neuronal nitric oxide and cyclic GMP production after transient brain ischemia and perfusion in the Mongolian gerbil //J. Pineal Res. – 1997. – V. 23. – p. 24–31.
29. Gupta M., Gupta Y.K., Agarwal S. et al. A randomized double–blind placebo controlled trial of melatonin add–on therapy in epileptic children on valproate monotherapy: effect of glutathione peroxidase and glutathione reductase enzymes //Brit. J. Clin. Pharmacol. – 2004. – V. 58. – p. 542–547.
30. Hoyos A.M., Forte M.S., Corballo A. et al. Melatonin’s role as an anticonvulsant and neuronal protector: experimental and clinical evidence//Neurology – 1998. – V. 13. – p. 501–509.
31. Izumi K., Donaldson J., Minnich J. Oubain–induced seizures in rats: modification by melatonin and melanocyte–stimulating hormone //Can. J. Physiol. Pharmacol. – 1973. – V. 51. – p. 572–578.
32. Jin B.K., Shin D.J., Jeong M.J. et al. Melatonin protects nigral dopaminergic neurons from 1–methyl–4–phenylpyridinum (MPP) neurotoxicity in rats //Neurosci. Lett. – 1998. – V. 245. – p. 61–64.
33. Kilic E., Ozdemir Y. G., Bolay H. Pinealectomy aggravates and melatonin administration attenuates brain damage in focal ischemia //J. Cereb. Blood Flow–Metabol. – 1999. – V. 19. – p. 511–516.
34. Kim Y.S., Joo W.S., Meang S.H. et al. Protective effect of melatonin on 6–hydroxydopamine–induced neurotoxicity in rat //Naunyn–Schmiedebergs Arch. Pharmacol. – 1998. – V. 358. – Suppl.1. – p. R45.
35. Kondoh T., Uneyama H., Nishino H. Melatonin reduces cerebral edema formation caused by transient forebrain ischemia in rats //Life Sci. – 2002. – V. 72 – p. 583–590.
36. Lapin I.P., Mirzaev S.M., Ryzov I.V. Anticinvulsant activity of melatonin against seizures induced by quinolinate, glutamate, NMDA, and pentylentetrazole in mice //J. Pineal Res. – 1998. – V. 24. – p. 215–218.
37.Lynch Y., Wang P., Wurtman R.J. Increase in rat pineal melatonin content following L–DOPA administration //Life Sci. – 1973. – V. 12. – p. 145–151.
38. Manev H., Uz T., Kharlamov A. Increased brain damage after stroke or excitotoxic seizures in melatonin–deficient rats //FASEB J. – 1996. – V. 10. – p. 1546–1551.
39. Messenge C., Margaill I., Verrecckia C. et al. Protective effect of melatonin in a model of traumatic brain injury in mice //J. Pineal Res. – 1998 – V. 25. – p. 41–46.
40. Olivieri G., Otten U., Meir F. et al. Beta–amyloid modulates tyrosine kinaseB receptor expression in S11SY5Y neuroblastome cells: influence of the antioxidant melatonin //Neuroscience – 2003. – V. 120. – p. 659–665.
41. Pei Z., Pang S.F., Cheung T.F. Administration of melatonin after onset of ischemia reduces the volume of cerebral infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model //Stroke – 2003. – V. 34. – p. 770–775.
42. Peled N., Shorer Z., Peled E. Melatonin effect on seizures in children with severe neurologic deficit disorders //Eplepsia – 2001. – V. 42. – p. 1208–1210.
43. Reiter R.J. The pineal gland: An important link to the environment //Int. Union. Physiol. Sci. – 1986. – V. 1. – p. 202–205.
44. Reiter R.J. Melatonin: its sources, its message and the interpretation of the message //Adv. Pineal Res. – 1989. – V. 1. – 165–173.
45. Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and its physiological interactions //Endocrine Rev. – 1991. – V. 12. – p. 151–180.
46. Reiter R.J., Melchiorri D., Sewerynek E. et al. A review of the evidence supporting melatonin’s role as an antioxidant //J.Pineal Res. – 1995. – V. 18. – p. 1–11.
47. Reiter R.J., Tan D.–X., Leon J. et al. When melatonin gets of your nerves: its beneficial actions in experimental models of stroke //Exp. Biol. Med. – 2005. – V. 230. – p. 104–117.
48. Rudeen P.K., Philo R.C., Symmes S.K. Antiepileptic effects of melatonin in the pinealectomized Mongolian gerbil //Epilepsia – 1980. – V. 21. – p. 149–154.
49. Savaskan E. Melatonin in aging and neurodegeneration //Drug Dev. Res. – 2002. – V. 56. – p.482–490.
50. Schapel G.J., Beran R.G., Kennaway D.L. t al. Melatonin response in active epilepsy //Epilepsia. – 1995. – V. 36. – p. 75–78.
51. Shamir E, Barak Y., Shalman I. et al. Melatonin treatment for tardive dyskinesia //Arch. Gen. Psychiat. – 2006. – V. 58. – p. 1041–1052.
52. Sinha K., Degaonkar M.N., Jayannathan N.R. Effect of melatonin on ischemia/reperfusion injury induced by middle cerebral artery occlusion in rats //Eur. J. Pharmacol. – 2002. – V. 428. – p. 185–192.
53. Spokes E.G. The neurochemistry of Huntington’s chorea //Trends Neurosci. – 1981. – V. 4. – p. 115–118.
54. Srinivasan V. Melatonin, oxidative stress and neurodegenerative diseases //Ind. J. Exp. Biol. – 2002. – V. 40. – p. 668–679.
55. Srinivasan V., Pandi–Perumal S., Cardinali D.F. et al. Melatonin in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders //Behav. and Brain Funct. – 2006. – V. 2. – p. 1–75.
56. Srinivasan V., Pandi–Perumal S., Maestroni G.J.M. et al. Role of melatonin in neurodegenerative diseases //Neurotox. Res. – 2005. – V. 7. – p.293–318.
57. Srivastava A.K., Gupta S.K., Gupta Y.K. Effect of melatonin and phenytoin on an intracortical ferric chloride model of posttraumatic seizures in rats //Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 2002. – V. 24. – p. 145–149.
58. Sugden D. Psychopharmacological effects of melatonin in mouse and rat //J. Pharmacol. Exp. Therap. – 1983. – V. 207. – p. 387–391.
59. Therapeutic potential of melatonin. eds G.Maestroni, A.Conti, R.Reiter, Basel, New York. – 1997, 256 p.
60. Tunez I., Montilla P., Munoz del M. Protective effect of melatonin on 3–nitropropionic acid–induced oxidative stress in synaptosomes in an animal model of Huntington’s disease //J. Pineal Res. – 2004. – V. 37. – p. 252–256.
61. Vaughan G. M., Bell R.D., Bovar R.M. Melatonin rhythm in parkinsonism treated with a dopamine agonist //Pineal Function, eds. C.D.Matthew, R.S.Seamark, Amsterdam – 1981 – p. 19–25.
62. Vega–Naredo I., Poeggeler B., Sierra–Sanchez V. et al. Melatonin neutralizes neurotoxicity induced by quinolinic acid in brain tissue culture //J. Pineal Res. – 2005. – V. 39. – p. 266–275.
63. Wetzel H., Szegedi A., Benkert O. et al. Effects of dopamine receptor inhibition on the nocturnal secretion of melatonin and prolactin in man //Acta endocrinol. – 1990. – V. 122. – Suppl. – p. 46.
64. Willis G.F., Armstrong S.M. A therapeutic role for melatonin antagonism in experimental models of Parkinson’s disease //Physiol. Behav. – 1999. – V. 66. – p. 785–795.
65. Willis G.F., Robertson A.D. Recovery of experimental Parkinson’s disease with the melatonin analogues ML–23 and S–20928 in a chronic bilateral 6–OHDA model: a new mechanism involving antagonism of the melatonin receptor //Pharmacol. Biochem. Behav. – 2004. – V. 79. – p. 413–429.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak