Факторы риска, симптомы, тактика ведения пациентов с болью в шее

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №13 от 28.07.2016 стр. 838-842
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Пизова Н.В. Факторы риска, симптомы, тактика ведения пациентов с болью в шее // РМЖ. 2016. №13. С. 838-842
В статье рассматриваются вопросы боли в шее – одного из самых распространенных болевых синдромов. Представлены данные о частоте встречаемости боли в шее в зависимости от пола и возраста пациентов.
Боли в шее и верхнем плечевом поясе могут быть обусловлены особенностями трудовой деятельности, а также рядом индивидуальных факторов (социально-демографические, условия труда, образ жизни, ожирение и др.). 
В статье описаны наиболее частые причины боли в шее, с которыми надо проводить дифференциальный диагноз. Приведены основные синдромы, которыми может проявляться боль в шейном отделе позвоночника, и частота вовлечения различных корешков. Рассмотрены вопросы обследования пациентов с жалобами на боль в шейном отделе позвоночника. 
Представлены рекомендации по ведению и лечению пациентов с цервикалгиями (предложенные специальной комиссией по изучению проблемы боли в шее (Neck Pain Task Force), и дан алгоритм, который можно использовать в практической деятельности.

Ключевые слова: боль в шее, факторы риска, неврологические симптомы цервикалгий.

Для цитирования: Пизова Н.В. Факторы риска, симптомы, тактика ведения пациентов с болью в шее // РМЖ. 2016. № 13. С.838 –842.
Risk factors, symptoms and management of patients with neck pain 
N.V. Pizova

Yaroslavl State Medical University

The paper addresses the problem of neck pain as one of the most common pain syndromes. Data on neck pain prevalence depending on patients gender and age is presented. Many factors are associated with neck pain and pain in the shoulder girdle. The most common are work with physical or psychological factors, as well as the number of individual factors (socio-demographic, labor conditions, lifestyle, obesity, etc.).
The paper describes the most common causes of neck pain and differential diagnosis principles. Main syndromes of neck pain manifestation and the frequency of different roots involvement are discussed as well as the problem of patients' examination.
Guidelines on management and treatment of patients with cervicalgia (Neck Pain Task Force) and algorithm for routine practice are presented.

Keywords: neck pain, risk factors, neurological symptoms of cervicalgia

For citation: Pizova N.V. Risk factors, symptoms and management of patients with neck pain // RMJ. 2016. № 13. P. 838–842.

Статья посвящена факторам риска, симптомам и тактике ведения пациентов с болью в шее

    Распространенность заболеваний опорно-двигательного аппарата быстро растет [1]. Один из самых распространенных болевых синдромов – боль в шее и связанные с ней расстройства. Жалобы на боль в шейном отделе позвоночника встречаются достаточно часто, и это является частой причиной для обращения за медицинской помощью [2]. В настоящее время от 30 до 50% от общей численности населения страдают от боли в шейном отделе позвоночника ежегодно, причем практически постоянная боль наблюдается у примерно 15% мужчин и 23% женщин. И эти цифры увеличиваются [1]. Так, распространенность боли в области шеи составляет 27% в Норвегии, 34% в Великобритании и 48% в Канаде [3]. Еще большее беспокойство вызывает тот факт, что тот, кто испытал один эпизод боли в области шеи, скорее всего, испытает его еще раз в течение следующих 5 лет [4]. Показано, что у 23% людей будет повторный эпизод боли в области шеи в течение нескольких месяцев после регресса первого эпизода [5]. Боль в шее является одной из ведущих причин инвалидности во всем мире [6]. Кроме инвалидности, боли в шее часто приводят к существенному использованию ресурсов здравоохранения и увеличению числа дней нетрудоспособности [7]. В Нидерландах общие затраты на лечение пациентов с болью в области шеи значительны и оценивается в 686 млн долларов США в год [7]. 
    Боль в шее, как правило, описывается как боль в задней области шейного отдела позвоночника. Она распределяется от затылочной линии вниз к первым грудным позвонкам и может иррадиировать в голову, плечи, руки и грудь [8]. Так, частота жалоб на боли в плечах составляет 7–67% среди населения в течение 12 мес. [9]. Боли в шее и верхнем плечевом поясе могут быть обусловлены особенностями трудовой деятельности, а также рядом индивидуальных факторов, таких как возраст, пол, размеры тела [3, 10–14]. Несколько когортных исследований показали, что тяжелая физическая нагрузка, работа в неудобном положении, повторяющиеся движения, частые подъемы тяжестей, работа, связанная со сгибанием шеи, неудобное положение головы могут быть факторами риска развития боли в шее и верхнем плечевом поясе [11–17]. Так, М. Shabbir et al. выявили, что в рабочее время боль в шее испытывали 71,7% пользователей компьютеров, боль в плече – 48,3% [18].
    Многие когортные исследования показали, что повышенные требования к работнику, низкий уровень поддержки руководством и социальной поддержки могут быть факторами риска развития боли этой локализации [11–14, 19, 20]. 
    Что касается индивидуальных факторов, то считается, что более высокий уровень физической активности может снизить риск развития хронической боли в шее [21, 22]. Однако S. Kääriä et al. [23] не нашли никакой связи между уровнем физической активности и наличием хронической боли в области шеи при рассмотрении социально-демографических факторов, условий труда, образа жизни и указаний на наличие ранее возникавших болей в позвоночнике. При изучении антропометрических данных пациентов с болью в шее Т. Nilsen et al. обнаружили, что ожирение и лишний вес у мужчин и женщин могут быть прогностически неблагоприятными факторами [22]. Сходные результаты были получены в исследованиях J. Bodin et al. [24] и S. Kääriä et al. [23]: избыточный вес и ожирение являются факторами риска развития хронической боли в шее, но только у женщин.
    Согласно международной терминологии, локальную боль в шее, представляющую собой один из вариантов боли в спине, называют цервикалгией, при вовлечении мышечно-связочного аппарата и иррадиации боли в голову – цервикокраниалгией, при иррадиации в руку – цервико-брахиалгией [25, 26]. При компрессии или раздражении корешков шейного отдела спинного мозга развивается радикулопатия, изменения структуры спинного мозга на шейном уровне приводят к развитию шейной миелопатии. Основные причины боли в шее – остеохондроз и остеоартроз шейного отдела позвоночника. Источниками боли при этих заболеваниях могут быть межпозвоночные суставы и диски, а также связки позвоночника и мышцы спины. Болью в шее могут проявляться воспалительные артропатии (ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит), но несопоставимо чаще причинами цервикалгии являются доброкачественные состояния, связанные с заболеваниями шейных мышечно-скелетных структур. Наиболее часто встречающиеся причины боли в шее приведены в таблице 1.

Таблица 1. Причины боли в шее

    Грыжи межпозвонковых дисков (МПД) в шейном отделе позвоночника и шейный спондилез часто встречаются и являются прогрессирующими заболеваниями. Грыжи МПД и остеофиты могут воздействовать на спинной мозг и нервные корешки с развитием клинических симптомов [27]. В исследовании, проведенном в Рочестере (Великобритания), отмечено, что ежегодная заболеваемость шейными радикулопатиями составляет 107,3 на 100 тыс. мужчин и 63,5 на 100 тыс. женщин с пиком от 50 до 54 лет [28], при этом частота вовлечения корешков различна в зависимости от уровня поражения (табл. 2). Схожие данные получены H.J. Kim et al., которые выявили более часто поражаемые уровни С6 (66%) и С7 (62%) [29]. Это согласуется с результатами предыдущих исследований, показывающих, что уровни МПД C5-6 и C6-7 являются наиболее восприимчивыми к дегенеративным изменениям, и здесь чаще поражаются нервные корешки [30–32]. Эти данные также согласуются с кинематикой шейного отдела позвоночника, а также с тем, что уровни С5-6 и C6-7 являются уровнями максимального сгибания и разгибания при интенсивных нагрузках [33, 34].

Таблица 2. Уровни шейных радикулопатий в зависимости от пола, %

    Однако в большинстве случаев нет никакой патологической основы для возникновения боли в области шеи, и такие боли считаются неспецифическими, не связанными с анатомическими изменениями в шейном отделе позвоночника и спинного мозга [35]. Это в полной мере относится и ко многим случаям последствий травматических повреждений, прежде всего хлыстовой травмы [36]. 
    Цервикальный двигательный сегмент отличается от других спинальных сегментов. В пределах цервикальной мышечной системы существует анатомо-функциональное подразделение между мышцами: а) мышцы краниоцервикальной области; б) мышцы цервикальной области и в) мышцы обеих областей. Наиболее часто вовлекаются в формирование скелетно-мышечных синдромов на этом уровне поверхностные шейные мышцы, такие как ременная мышца головы и шеи, полуостистая мышца головы и длиннейшие мышцы головы, охватывающие обе области сзади [37]. Для этой категории пациентов весьма характерно наличие всех признаков болевого синдрома скелетно-мышечной системы: частые жалобы на скованность в мышцах шеи и спины и значительное уменьшение объема произвольных движений в них; терапевтическая и диагностическая эффективность анестезирующих блокад (супраорбитальные, корешков СII, СIII, фасеточные), радиочастотной нейротомии; отчетливые признаки миофасциальной дисфункции при мануальном исследовании; отраженные феномены при пальпации триггерных точек в зоне болезненных мышечных уплотнений в шее у пациентов [38].
    Во время сбора анамнеза подробно выясняют характер боли, обстоятельства ее возникновения, локализацию и иррадиацию, сопутствующие симптомы. Важную роль в диагностике играют сведения о суточном ритме боли. Физикальное исследование проводят в следующей последовательности: осмотр, пальпация, оценка активных движений (в т. ч. измерение их объема), физикальные пробы. Неврологическое исследование проводят при боли, парестезиях, нарушениях движений и чувствительности в руке, т. е. в зоне иннервации корешков C5-Th1. Неврологическое исследование проводят при наличии признаков сдавления спинномозгового корешка: боль и парестезии в зоне его иннервации, нарушения чувствительности, снижение мышечной силы, гипорефлексия. Симптомы сдавления отдельных корешков представлены в таблице 3.

Таблица 3. Симптомы сдавления шейных корешков

    Дополнительные методы исследования используют для того, чтобы уточнить причину боли в шее и исключить органические заболевания позвоночника. При боли в шее применяют следующие методы исследования: общий анализ крови, исследование СОЭ, исследование крови на ревматоидный фактор, определение HLA B27, рентгенография позвоночника, КТ позвоночника, КТ с миелографией (перед операцией по поводу грыжи МПД), сцинтиграфия костей, МРТ позвоночника [39].
    Специальной комиссией по изучению проблемы боли в шее (Neck Pain Task Force) предложены рекомендации по ведению и лечению пациентов с цервикалгиями [40]. Для лечения боли в шее и связанных с ней расстройств существует множество методов. С одной стороны, в систематических обзорах указывается на преимущество мультимодальных подходов к ведению пациентов, предусматривающих физическую активность, мануальную терапию и специальные упражнения, которые являются ключевым элементом любого комбинированного лечения [41]. С другой стороны, фармакотерапевтические стратегии носят скорее симптоматический характер, не имея четких патофизиологических мишеней. Разнообразие клинических проявлений связано не только с болевыми, но и с мышечно-тоническими, вегетативными, диссомническими, позными, вестибулярными, зрительными, а также в большой степени стрессогенными психическими феноменами, поэтому должны применяться разнообразные стратегии лечения. Алгоритм диагностики и лечения боли в шее представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Алгоритм действий врача при обращении пациента с жалобой на боль в шее

    Устранение болевых проявлений – основная цель лечения цервикалгии. Для терапии миофасциальной боли используют различные фармакологические агенты, в т. ч. трициклические антидепрессанты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и мышечные релаксанты. НПВП обладают отчетливым анальгетическим эффектом при скелетно-мышечной боли.
    Представителем неселективных ингибиторов циклоокcигеназы (ЦОГ) является кеторолак (Кеторол). Отличительной особенностью данного препарата является выраженный анальгетический эффект, сопоставимый с таковым морфина, что делает кеторолак стартовым препаратом выбора при болевых синдромах. Показанием к его применению служит болевой синдром сильной и умеренной выраженности (предназначен для симптоматической терапии, уменьшения интенсивности боли и воспаления на момент использования; на прогрессирование заболевания не влияет). Механизм действия кеторолака связан с неселективным угнетением активности ЦОГ, катализирующей образование простагландинов из арахидоновой кислоты, которые играют важную роль в патогенезе боли, воспаления и лихорадки. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь [-]S и [+]R энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено [-]S формой. 
    Кеторол имеет 3 лекарственные формы (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, раствор для внутривенного и внутримышечного введения и 2% гель для наружного применения). Выбор способа введения препарата зависит от степени выраженности болевого синдрома и состояния больного. При выраженном болевом синдроме препарат принимается повторно по 10 мг до 4 р./сут, в зависимости от степени выраженности боли. Максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг. Следует использовать минимальную эффективную дозу. При переходе с парентерального введения препарата на его прием внутрь суммарная суточная доза обеих лекарственных форм в день перевода не должна превышать 90 мг для больных до 65 лет и 60 мг — для больных старше 65 лет или с нарушенной функцией почек. При этом доза препарата в таблетках в день перехода не должна превышать 30 мг.
    Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием. Срок применения Кеторола не должен превышать 5 дней, учитывая свойства препарата. Как правило, в этот период удается добиться значительного снижения выраженности болевого синдрома. 
    В двойном слепом проспективном исследовании пациентов с острым мышечно-скелетным болевым синдромом [42] сравнивали эффективность кеторолака и опиоидного анальгетика меперидина. По основным параметрам, характеризующим болевые проявления, кеторолак продемонстрировал сопоставимый с меперидином обезболивающий эффект и в то же время отличался более благоприятным профилем переносимости. 
    В заключение необходимо еще раз остановиться на важнейшей проблеме ведения больных с цервикалгиями. Необходимо помнить о том, что цервикалгии – лишь синдромальный диагноз, поэтому в каждом конкретном случае врач должен следовать алгоритму обследования больных, стремиться к нозологической идентификации, чтобы с позиций мультидисциплинарного подхода к данной проблеме составить индивидуальную программу лечения и реабилитации пациента, основанную на принципах доказательной медицины.
Литература
1. Haldeman S., Carroll L., Cassidy J.D. et al. The bone and joint decade 2000–2010 task force on neck pain and its associated disorders: executive summary // J Manipulative Physiol Ther. 2008. Vol. 32 Suppl 2. Р. 7–9.
2. Leaver A.M., Maher C.G., McAuley J.H. et al. People seeking treatment for a new episode of neck pain typically have rapid improvement in symptoms: an observational study // J Geophys Res. 2013. Vol. 59. P. 31–37.
3. Cote P., van der Velde G., Cassidy J.D. et al. The burden and determinants of neck pain in workers: results of the bone and joint decade 2000–2010 task force on neck pain and its associated disorders // J Manipulative Physiol Ther. 2009. Vol. 32(2 Suppl). Р. 70–86.
4. Carroll L.J., Hogg-Johnson S., van der Velde G. et al. Course and prognostic factors for neck pain in the general population neck pain and its associated disorders // Spine (Phila Pa 1976). 2008. Vol. 33. P. 75–82.
5. Côté P., Cassidy J.D., Carroll L.J. et al. The annual incidence and course of neck pain in the general population: a population based cohort study // Pain. 2004. Vol. 112. P. 267–273.
6. Vos T., Flaxman A.D., Naghavi M. et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. 2010. Vol. 380. P. 2163–2196.
7. Borghouts J.A., Koes B.W., Vondeling H., Bouter L.M. Cost-of-illness of neck pain in The Netherlands in 1996 // Pain. 1999. Vol. 80. P. 629–636.
8. Bogduk N., McGuirk B. Management of acute and chronic neck pain: an evidence-based approach. 1st ed. Edinburgh, London, New York, Oxford, Philadelphia, St. Louis, Sydney, Toronto: Elsevier; 2006.
9. Luime J.J., Koes B.W., Hendriksen I.J. et al. Prevalence and incidence of shoulder pain in the general population; a systematic review // Scand J Rheumatol. 2004. Vol. 33(2). P. 73–81.
10. Carroll L.J., Hogg-Johnson S., Cote P. et al. Course and prognostic factors for neck pain in workers: results of the bone and joint decade 2000–2010 task force on neck pain and its associated disorders // Spine. 2008. Vol. 33(4 Suppl). Р. 93–100.
11. Da Costa B.R., Vieira E.R.. Risk factors for work-related musculoskeletal disorders: a systematic review of recent longitudinal studies // Am J Ind Med. 2010. Vol. 53(3). P. 285–323.
12. Herin F., Vezina M., Thaon I. et al. ESTEV group Predictors of chronic shoulder pain after 5 years in a working population // Pain. 2012. Vol. 153(11). P. 2253–2259.
13. Shanahan E.M., Sladek R. Shoulder pain at the workplace // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011. Vol. 25(1). P. 59–68.
14. Sterud T., Johannessen H.A., Tynes T. Work-related psychosocial and mechanical risk factors for neck/shoulder pain: a 3-year follow-up study of the general working population in Norway // Int Arch Occup Environ Health. 2014. Vol. 87(5). P. 471–481.
15. Eltayeb S., Staal J.B., Hassan A., de Bie R.A. Work related risk factors for neck, shoulder and arms complaints: a cohort study among Dutch computer office workers // J Occup Rehabil. 2009. Vol. 19(4). P. 315–322.
16. Mayer J., Kraus T., Ochsmann E. Longitudinal evidence for the association between work-related physical exposures and neck and/or shoulder complaints: a systematic review // Int Arch Occup Environ Health. 2012. Vol. 85(6). P. 587–603.
17. Hanvold T.N., Wærsted M., Mengshoel A.M. et al.Work with prolonged arm elevation as a risk factor for shoulder pain: a longitudinal study among young adults // Appl Ergon. 2015. Vol. 47. P. 43–51.
18. Shabbir M., Rashid S., Umar B. et al.Frequency of neck and shoulder pain and use of adjustable computer workstation among bankers // Pak J Med Sci. 2016 Mar-Apr. Vol. 32(2). P. 423–426.
19. McLean S.M., May S., Klaber-Moffett J. et al.Risk factors for the onset of non-specific neck pain: a systematic review // J Epidemiol Community Health. 2010. Vol. 64(7). P. 565–572.
20. Smith C.K., Silverstein B.A., Fan Z.J. et al. Psychosocial factors and shoulder symptom development among workers // Am J Ind Med. 2009. Vol. 52(1). P. 57–68.
21. Lahti J., Laaksonen M., Lahelma E., Rahkonen O. The impact of physical activity on physical health functioning – a prospective study among middle-aged employees // Prev Med. 2010. Vol. 50(5–6). P. 246–250.
22. Nilsen T.I., Holtermann A., Mork P.J. Physical exercise, body mass index, and risk of chronic pain in the low back and neck/shoulders: longitudinal data from the Nord-Trondelag Health Study // Am J Epidemiol. 2011. Vol. 174(3). P. 267–273.
23. Kääriä S., Laaksonen M., Rahkonen О. et al. Risk factors of chronic neck pain: a prospective study among middle-aged employees // Eur J Pain. 2012. Vol. 16(6). P. 911–920.
24. Bodin J., Ha C., Serazin C. et al. Effects of individual and work-related factors on incidence of shoulder pain in a large working population // J Occup Health. 2012. Vol. 54(4). P. 278–288.
25. Веселовский В.П. Клиническая классификация вертебро-неврологических синдромов. Казань, 1995. 144 с. [Veselovskij V.P. Klinicheskaja klassifikacija vertebro-nevrologicheskih sindromov. Kazan', 1995. 144 s. (in Russian)].
26. Попелянский Я.Ю. Заболевания периферической нервной системы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1989. 464 с. [Popeljanskij Ja.Ju. Zabolevanija perifericheskoj nervnoj sistemy: Rukovodstvo dlja vrachej. M.: Medicina, 1989. 464 s. (in Russian)].
27. Bydon M., Mathios D., Macki M. et al. Long-term patient outcomes after posterior cervical foraminotomy: An analysis of 151 cases // J Neurosurg Spine. 2014. Vol. 21. P. 727–731.
28. Radhakrishnan K., Litchy W.J., O'Fallon W.M., Kurland L.T. Epidemiology of cervical radiculopathy: a population-based study from Rochester, Minnesota, 1976 through 1990 // Brain. 1994. Vol. 117(Pt 2). P. 325–335.
29. Kim H.J., Nemani V.M., Piyaskulkaew C. et al Cervical Radicu lopathy: Incidence and Treatment of 1,420 Consecutive Cases // Asian Spine J. 2016 Apr. Vol. 10 (2). Р. 231–237.
30. Fager C.A. Management of cervical disc lesions and spondylosis by posterior approaches // Clin Neurosurg. 1977. Vol. 24. P. 488–507.
31. Friedenberg Z.B., Miller W.T. Degenerative disc disease of the cervical spine // J Bone Joint Surg Am. 1963. Vol. 45. P. 1171–1178.
32. Murphey F., Simmons J.C., Brunson B. Chapter 2. ruptured cervical discs, 1939 to 1972 // Clin Neurosurg. 1973. Vol. 20. P. 9–17.
33. Lysell E. Motion in the cervical spine an experimental study on autopsy specimens // Acta Orthop Scand. 1969. Suppl 123. 1+.
34. White A.A., Panjabi M.M. The basic kinematics of the human spine: a review of past and current knowledge // Spine (Phila Pa 1976). 1978. Vol. 3. P. 12–20.
35. Bogduk N. Regional musculoskeletal pain. The neck // Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol. 1999. Vol. 13. P. 261–285.
36. Australian Acute Musculoskeletal Pain Guidelines Group. Evidence Based Management of Acute Musculoskeletal Pain. Brisbane: Australian Academic Press; 2004.
37. Боренштейн Д.Г., Визель С., Боден С. Боли в шейном отделе позвоночника. Диагностика и комплексное лечение. М.: Медицина, 2005. 792 с. [Borenshtejn D.G., Vizel' S., Boden S. Boli v shejnom otdele pozvonochnika. Diagnostika i kompleksnoe lechenie. M.: Medicina, 2005. 792 s. (in Russian)].
38. Табеева Г.Р. Цервикогенные головные боли: клинические и терапевтические аспекты // РМЖ. 2013. № 20(29). С. 1478–1483 [Tabeeva G.R. Cervikogennye golovnye boli: klinicheskie i terapevticheskie aspekty // RMJ. 2013. № 20(29). S. 1478–1483 (in Russian)].
39. Пизова Н.В. Боль в шее. Алгоритм // iDoctor. 2014. № 7. C. 45–47 [Pizova N.V. Bol' v shee. Algoritm // iDoctor 2014. № 7.S. 45–47 (in Russian)].
40. Hogg-Johnson S., van der Velde G., Carroll L.J. et al. The burden and determinants of neck pain in the general population: results of the bone and joint decade 2000–2010 task force on neck pain and its associated disorders // J Manipulative Physiol Ther. 2009. Vol. 13. Р. 46–60.
41. Gross A., Hoving J., Haines T. et al. A Cochrane trview of manipulation and mobilization for mechanical neck disorders // Spine (Phila Pa 1976). 2004. Vol. 29(14). P. 1541–1548.
42. Veenema K.R., Leahey N., Schneider S. Ketorolac versus meperidine: ED treatment of severe musculoskeletal low back pain // Am J Emerg Med. 2000 Jul. Vol. 18(4). P. 404–407.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak