Фармакологическое лечение диабетической болевой нейропатии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 07.11.2007 стр. 1842
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Kempler P., Varkonyi T. Фармакологическое лечение диабетической болевой нейропатии // РМЖ. 2007. №24. С. 1842

«Знание диабета – это знание всех аспектов нейропатии». Это высказывание профессора Philip Low четко обобщает комплексный характер проблемы диабетической нейропатии. Автономная и сенсорная нейропатия являются прогрессирующими осложнениями диабета и указывают на плохой прогноз. Высокая смертность отмечается среди больных с автономной сердечной нейропатией и язвами ног, которые рассматриваются в качестве нейропатических осложнений и приводят к тому, что 15% подобных больных ежегодно нуждаются в ампутации. Тем не менее нейропатию все еще не воспринимают в качестве важного компонента диабетических осложнений, и часто она остается на границе между диабетологией и неврологией, таким образом, уходя от внимания обеих специальностей. Нейропатия имеет место в общей сложности у 30–50% больных сахарным диабетом, при этом у 10–20% она проявляется болями. Следует отметить, что боли и нарушения чувствительности часто имеют место одно­временно. В то же время боль является лишь верхушкой айсберга.

Стабильный контроль над уровнем глюкозы крови является основной задачей в лечении нейропатии. В исследовании Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) улучшенный контроль над гликемией, достигнутый в результате интенсивной инсулинотерапии, приводил к 60%–ому снижению риска развития нейропатических осложнений. Следует отметить, что было достигнуто замедление прогрессирования, а не обратное развитие нейропатии. Согласно результатам исследования EURODIAB IDDM Complications Study, развитие и прогрессирование нейропатии четко связано с сосудистыми факторами риска. По данным исследования Steno–2, интенсивное комплексное лечение позволяло снизить риск развития ретинопатии, нефропатии и автономной нейропатии, однако не оказывало эффекта на развитие периферической нейропатии. Патогене­ти­чески ориентированное лечение может замедлять, останавливать или даже менять направление развития нейропатии. Результаты применения альдозоредуктазы оказались разочаровывающими. Тем не менее было показано, что эпалрестат (epalrestat) замедляет прогрессирование нейропатии и снижает выраженность ее симптомов. Также многообещающими являются ре­зуль­таты первых исследований препарата ранирестат (ranirestat). Инги­би­тор протеинкиназы С рубоксистариум мисилат (ruboxistaurin–mesylate) оказался эффективным по данным исследования второй фазы. В то же время в исследовании третьей фазы его эффективность не была подтверждена.
Было выявлено, что бенфотиамин способен блокировать три важнейших биохимических процесса: неферментное гликирование белков, гексоаминный путь и систему протеинкиназы С – диацилглицерол. Более того, данный препарат не только угнетает опасные процессы, но также позволяет глюкозе включаться в пентозофосфатный шунт в результате активации транс­кетолазы. Согласно новой терминологии, предложенной Michael Brownlee, бенфотиамин следует рассматривать в качестве активатора транскетолазы. Следует отметить, что за описание биохимических механизмов развития диабетических осложнений, включая механизм действия препарата бенфотиамин, профессор Michael Brownlee в 2003 году получил приз имени Клода Бернара – высшую научную награду Европейской Ассо­циа­ции по Изучению Диабета, а также медаль за научные достижения от Американской Диабетической Ассоциации в 2004 году. Бенфотиамин ускоряет заживление ишемизированных конечностей у мышей, больных сахарным диабетом, в результате связанного с протеинкиназой В/Akt усиления ангиогенеза и угнетения апоптоза. Авторы этой работы пришли к выводу, что бенфотиамин может оказаться именно тем, долгое время ожидаемым препаратом для лечения осложнений, связанных с поражением мелких сосудов. Недавно было показано, что бенфотиамин предотвращает развитие эндотелиальной дисфункции как крупных, так и мелких сосудов, а также развитие окислительного стресса после приема пищи, богатой продуктами неферментного гликирования у больных сахарным диабетом 2 типа. Первое плацебо–контролируемое исследование, показавшее благоприятное действие комбинации бенфотиамина с витамином В у пациентов с диабетической полинейропатией было опубликовано в 1989 году, и эти данные были подтверждены в других работах. В сравнительном исследовании дозозависимое лечебное действие бенфотиамина было отмечено у больных с диабетической болевой нейропатией (ДБН). Рандомизированные, плацебо–контролируемые многоцентровые исследования и мета–анализ подтвердили, что кратковременное лечение в течение 3 недель с применением a–липоевой кислоты в дозе 600 мг внутривенно один раз в сутки приводит к снижению частоты развития основных симптомов нейропатии, включая боли, парестезии и онемение. Недавние данные показывают, что лечение a–липоевой кислотой в дозе 600 мг в сутки в течение пяти недель значительно снижает тяжесть симптомов нейропатии и вызванных ей функ­циональных нарушений. Длительный пероральный прием этого препарата снижает выраженность нейропатии и улучшает проводимость двигательных и чувствительных нервных волокон в ногах, а также оказывает благоприятное действие на автономную сердеч­но–со­судистую нейропатию. У пациентов с тяжелой полинейропатией считают необходимым внутривенное введение a–липоевой кислоты в дозе 600 мг в течение 5–10 дней с последующим переходом на пероральный прием той же дозы препарата. a–липоевая кислота позволяет улучшить контроль над уровнем глюкозы и вызывает мало побочных эффектов.
У больных сахарным диабетом, страдающих болевой нейропатией, отмечены нарушения кровотока, в частности ухудшение кровоснабжения эндо­невраль­ных областей. Эти данные подтверждаются результатами недавно проведенных исследований, показавших значительное снижение выраженности болей в результате применения спрея изосорбид динитрата, а также пластырей, содержащих глицерил тринитрат. Важ­ность роли сосудистых факторов в развитии ДБН была подтверждена эффективностью ингибиторов ангио­тен­зинпре­вращающего фермента лизиноприла и трандолаприла. Таким образом, патогенетиче­ски–ори­ен­ти­ро­ванное лечение диабетической нейропатии может значительно снижать выраженность болей.
Методы симптоматического лечения ДБН в основном заимствованы из лечения других заболеваний. Лишь три небольших исследования были посвящены изучению эффективности антиконвульсанта карбамазепина, последнее из которых было опубликовано в 1974 году. Благоприятное действие габапентина в отношении снижения выраженности болей, улучшения сна, на­строения и качества жизни было показано в восьминедельном многоцентровом, плацебо–контролируемом исследовании. Исследование эффективности морфина, габапентина и их комбинации в лечении нейропатических болей продемонстрировало преимущество по­след­ней. Результаты исследований эффективности топирамата и оксакарбазепина неоднозначны. Прега­ба­лин, агонист a–2–дельта рецепторов, был разработан специально для лечения ДБН и имеет линейную фармакокинетику. Результаты исследования, продолжавшегося 8 недель, показали, что прегабалин эффективен в отношении снижения выраженности нейропатических болей у больных сахарным диабетом, отмечающих сильные и умеренные боли. Пациенты сообщали о клинически значимом, быстром и стойком снижении болей. Недавно были представлены данные, полученные в шести рандомизированных, плацебо–контролируемых исследованиях эффективности прегабалина в лечении ДБН. В общей сложности были обследованы 1346 пациентов. Основным оценивавшимся показателем была оценка выраженности боли (по 11–бальной шкале), рассчитанная на основе данных ежедневных дневников больных. Было отмечено снижение данного показателя на 2,04; 2,35 и 2,74 среди больных, получавших прегабалин в дозах 150, 300 и 600 мг в день соответственно. В то же время среди получавших плацебо снижение составило лишь 1,48 балла (p<0,01). Согласно результатам недавно опубликованного исследования, в Европе более половины больных ДБН получают лечение антиконвульсантами. В течение длительного времени трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, дезипрамин и мапротилин применялись в качестве препаратов первой линии лечения у больных с ДБН, однако у многих пациентов они неэффективны и часто являются причиной развития побочных эффектов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина не приводили к более выраженному по сравнению с плацебо снижению болей. В дальнейшем были разработаны антидепрессанты, угнетающие обратный захват как серотонина, так и норадреналина, венлафаксин и дулоксетин. Их эффективность основана на активации нисходящих проводящих путей, угнетающих боли, в центральной нервной системе. В сравнительном исследовании при лечении в течение четырех недель имипрамин и венлафаксин приводили к одинаковому снижению выраженности болей, и их прием сопровождался схожей частотой побочных эффектов. Результаты многоцентрового, дважды слепого, рандомизированного исследования показали, что прием дулоксетина в дозе 60 или 120 мг в сутки в течение 12 недель эффективно и безопасно снижает выраженность болей при ДБН. Значительное снижение боли было достигнуто при приеме как 60, так и 120 мг. По­ми­мо снижения выраженности боли в течение дня, прием препарата также приводил к уменьшению ночных болей, а также к улучшению общего качества жизни. Эф­фек­тивность дулоксетина в наибольшей степени связана с прямыми эффектами этого препарата и не зависит от возраста, пола, типа сахарного диабета и длительности диабетической нейропатии. Другими преимуществами лечения дулоксетином является однократный прием, простота титрования дозы, хорошая переносимость и сердечно–сосудистая безопасность. Габапентин, прегабалин и дулоксетин являются наиболее привлекательными препаратами для симптоматического лечения. Некоторые другие лекарства, такие как мексилетин, капсаицин, клонидин, а также немедикаментозные методы лечения также широко применяются при ДБН. Несколько десятилетий назад специалисты по сахарному диабету обсуждали, какой пероральный антидиабетический препарат или какой антигипертензивный препарат является наиболее предпочтительным. В настоящее же время мы обычно назначаем комбинацию из 2–4 антидиабетических препаратов и еще большего количества антигипертензивных. Два препарата, снижающих уровень холестерина или обладающих антиагрегантным действием, также часто назначают вместе. Наиболее вероятно, что комбинированная терапия является наиболее перспективной и в лечении ДБН, и оптимальным будет сочетание патогенетического и симптоматического лечения.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak