Причины когнитивных расстройств
Причинами когнитивных расстройств могут быть нейродегенеративные и сосудистые заболевания головного мозга, токсические и дисметаболические энцефалопатии, нейроинфекции и другие патологии (табл. 1). Во многих случаях в основе деменции лежат два и более состояния, наиболее часто – сочетание болезни Альцгеймера (БА) с другой патологией головного мозга [2].
Наблюдающийся в последние десятилетия рост распространенности когнитивных расстройств обусловлен в первую очередь постарением населения [1, 4]. Наиболее распространенным типом деменции у пожилых людей является БА, далее следует деменция с тельцами Леви [5, 6]. «Чистая» сосудистая деменция встречается редко, однако сосудистые заболевания головного мозга, включая субклинические поражения, «немой» инфаркт мозга и клинически явный инсульт, являются важными независимыми факторами, вносящими существенный вклад в ухудшение когнитивной функции у пациентов с другими заболеваниями [2].
Риск развития когнитивных расстройств повышается при ряде соматических патологий, в т. ч. сердечно-сосудистых, сахарном диабете и метаболическом синдроме, дисфункциях щитовидной железы, выраженном поражении функции печени и почек, гиперхолестеринемии и гипергомоцистеинемии, дефиците витаминов группы В, синдроме обструктивного апноэ сна, хроническом обструктивном заболевании легких, анемии и ряде других [5].
Лечение когнитивных расстройств
Лечение когнитивных расстройств, в тех случаях, когда это возможно, в первую очередь должно быть направлено на устранение основной причины. Например, при нейроинфекциях главная роль принадлежит этиотропной терапии, направленной на эрадикацию возбудителя, при артериальной гипертензии – антигипертензивным препаратам, при хронической сосудистой мозговой недостаточности – препаратам, улучшающим микроциркуляцию, при болезни Паркинсона – низким (до 500 мг) дозам леводопы и т. д. [2, 3]. При наличии нескольких патологий лечение должно быть прежде всего направлено на устранение факторов, вносящих наибольший вклад в развитие деменции [2]. Болезнь-модифицирующих препаратов при нейродегенеративных заболеваниях в настоящее время не существует, поэтому в этих случаях проводится симптоматическое и поддерживающее лечение. Среди препаратов для симптоматической терапии наиболее хорошо изучены ингибиторы холинэстеразы (иХЭ) (антихолинэстеразные средства) и мемантин.
Ингибиторы холинэстеразы
Основанием для применения иХЭ послужила «холинергическая гипотеза», согласно которой важным фактором, способствующим снижению когнитивных функций в пожилом возрасте и при БА, является дефицит ацетилхолина в ЦНС, а восстановление его запасов приводит к улучшению когнитивных функций [7]. Эта гипотеза получила подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях.
иХЭ рекомендуют преимущественно пациентам с БА легкой/умеренной степени тяжести. Однако при легких когнитивных расстройствах применение иХЭ, по данным метаанализа, ассоциируется с минимальной пользой, которую следует сопоставлять с риском развития побочных эффектов, особенно желудочно-кишечных [8]. В некоторых странах их применение также одобрено при тяжелой деменции, однако эффективность иХЭ у этих больных подвергается сомнению [5].
Препараты данной группы также улучшают когнитивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви, что подтверждается результатами недавно опубликованного метаанализа 10 РКИ [9]. При деменции с тельцами Леви они также способствуют улучшению поведенческих симптомов [10].
Доказательные данные об эффективности иХЭ при сосудистой деменции ограниченны и противоречивы [11, 12]. В последних канадских рекомендациях, опубликованных в 2014 г., препараты этой группы рекомендованы для лечения деменции с сосудистым компонентом (наиболее распространенным типом деменции смешанного патогенеза), но не «чистой» сосудистой деменции [2]. Убедительных доказательств эффективности иХЭ при ЛВД не получено, более того, есть данные, что они могут ухудшать у этих пациентов поведенческие симптомы [13]. Также нет доказательств эффективности иХЭ при других нейрокогнитивных расстройствах.
Данные о влиянии иХЭ на отдаленные исходы, такие как замедление нарушений повседневного функционирования и удлинение срока до помещения в специализированные учреждения по уходу, противоречивы [14].
иХЭ достаточно часто вызывают побочные эффекты, в частности нежелательные симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, снижение веса) наблюдаются примерно у 10–15% пациентов [3]. Серьезные нежелательные реакции, наиболее часто со стороны ЦНС и ЖКТ, а также сердечные аритмии преимущественно развиваются у больных старческого возраста, а также получающих сопутствующую терапию антипсихотиками первого и второго поколения, антигипертензивными лекарственными средствами и препаратами, влияющими на ЖКТ и обмен веществ [15]. Применение иХЭ ограничивает ряд абсолютных и относительных противопоказаний, в их числе язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, почечная и печеночная недостаточность, синдром слабости синусового узла, брадикардия, бронхиальная астма и эпилепсия [3].
Мемантин
Мемантин является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA(N-метил-D-аспартат)-рецепторов. Предполагают, что он оказывает нейропротективное действие в отношении эксайтотоксичности в коре больших полушарий и гиппокампе, обусловленной избыточным выбросом глутамата в синаптическую щель [16].
Эффективность мемантина показана у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, но не при других формах деменции [17]. Помимо влияния на когнитивные функции мемантин вызывает небольшое снижение ажитации у больных с деменцией [18].
У пациентов с деменцией с тельцами Леви и когнитивными нарушениями, ассоциированными с болезнью Паркинсона, мемантин вызывал небольшое улучшение общего состояния (по шкале CGI), но не влиял на когнитивные функции [9]. Есть сообщения об ухудшении симптомов бреда и галлюцинаций при применении мемантина у пациентов с деменцией с тельцами Леви [5].
При легкой и умеренной сосудистой деменции он оказывал небольшой и клинически не значимый эффект [18]. Данные исследований мемантина при ЛВД противоречивы [19].
Достоинством мемантина является его хорошая переносимость [5].
Другие препараты
В систематических обзорах и метаанализах не удалось получить доказательств эффективности при каких-либо деменциях пирацетама [20], мелатонина [21] и витаминов [22–24]. Также не доказана способность статинов, заместительной гормональной терапии и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) предотвращать ухудшение когнитивных функций [25]. Более того, в 2012 г. на основании спонтанных сообщений о побочных реакциях FDA (США) внесло в инструкции по применению статинов предостережение о возможном нарушении когнитивных функций при их использовании [26]. В целенаправленном систематическом обзоре не удалось ни подтвердить, ни опровергнуть это предостережение, особенно в отношении высоких доз препаратов [27]. Аналогичные данные имеются для НПВП (рофекоксиба, целекоксиба и напроксена) и эквин-эстрогена [25].
Таким образом, выбор препаратов, улучшающих когнитивные функции, остается крайне ограниченным. Кроме того, эффективность иХЭ и мемантина умеренная, и они позволяют задерживать прогрессирование когнитивных нарушений в среднем лишь на несколько месяцев. При неэффективности монотерапии часто рекомендуют комбинировать иХЭ и мемантин. Эта комбинация представляется безопасной и рациональной, поскольку ее ингредиенты имеют разные механизмы действия, однако доказательных данных для того, чтобы поддержать или отвергнуть ее применение, на сегодняшний день недостаточно [2].
Поиск эффективных препаратов для лечения когнитивных расстройств продолжается, в настоящее время клинические исследования проходят 70 новых препаратов, предназначенных для лечения БА [28]. Внимание исследователей привлекают и «старые» средства, оказывающие благоприятное влияние на когнитивные функции. К их числу относится холина альфосцерат (ХАФ) [29, 30].
Холина альфосцерат и его комбинации с другими препаратами
ХАФ является предшественником ацетилхолина. Он легко проходит через гематоэнцефалический барьер и в головном мозге расщепляется на холин и глицерофосфат [30]. Холин является субстратом для синтеза нейромедиатора ацетилхолина, некоторых сигнальных молекул и липидов, включая необходимые компоненты клеточных мембран (фосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин, сфингомиелин), а также донатором метильных групп, необходимых для процессов метилирования ДНК и ресинтеза метионина [31]. Глицерофосфат – предшественник фосфатидилхолина – одного из главных фосфолипидов клеточных мембран, при повреждении которых в результате ишемических процессов в головном мозге образуются высокотоксичные свободные радикалы. Фосфатидилхолин восстанавливает фосфолипидный состав мембран нейронов и улучшает их пластичность.
В экспериментах на животных показано, что ХАФ усиливает выделение ацетилхолина в гиппокампе, улучшает память и обучение, оказывает протективный эффект в отношении микроанатомии головного мозга при экспериментальной модели сосудистой деменции, снижает структурные изменения в головном мозге, обусловленные старением, в т. ч. отвечающие за память и обучение [30–32].
ХАФ изучался в 14 клинических исследованиях с участием 4054 пациентов при деменции нейродегенеративного и сосудистого генеза (табл. 2) и продемонстрировал благоприятное влияние на ориентацию, внимание, память, речь и настроение [32]. В трех из них (n=2484) показана способность ХАФ улучшать функциональное восстановление у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА)[32].
Аналогичные результаты получены в многоцентровом открытом исследовании в Италии, в котором 2044 пациента, недавно перенесших инсульт или ТИА, получали в течение первого месяца инъекции ХАФ, а далее в течение 5 мес. – препарат внутрь [33]. К концу исследования в соответствии с оценкой по шкале Global Deterioration Scale (Шкала общего ухудшения состояния) 71% пациентов соответствовали критериям «отсутствия когнитивного ухудшения». Статистически значимое улучшение было получено и при оценке по всем другим тестам. В исследовании также была продемонстрирована прекрасная переносимость препарата.
Сходные данные были получены и в исследованиях отечественных ученых с применением препарата Церетон (ХАФ) [34–37]. В одном из них с участием 95 пациентов с ишемическим каротидным инсультом показана не только клиническая, но и затратная эффективность Церетона по сравнению со стандартной терапией [37].
При когнитивных расстройствах, ассоциированных с болезнью Паркинсона, Церетон достоверно превосходил по эффективности пирацетам [38]. Кроме того, в отличие от пирацетама, применение которого ассоциировалось с тенденцией к увеличению выраженности психотических нарушений, введение ХАФ сопровождалось уменьшением некоторых поведенческих симптомов, прежде всего апатии, а также с достоверным улучшением качества жизни больных. Улучшение настроения пациентов и устранение эмоциональной лабильности, наряду с улучшением соматического состояния, под влиянием ХАФ у пациентов с когнитивными нарушениями различного генеза также отмечено и в других исследованиях [29, 30].
Включение ХАФ на ранних этапах в состав комплексной терапии приводило к улучшению исходов у пациентов (n=23) с черепно-мозговой травмой [39].
Преимуществом ХАФ перед иХЭ является его безопасность и хорошая переносимость, в т. ч. больными с брадикардией, бронхиальной астмой и другими сопутствующими соматическими заболеваниями, являющимися противопоказанием к применению иХЭ [30, 40]. Хорошая переносимость и благоприятное влияние на соматические симптомы позволили экспертам рассматривать ХАФ в качестве препарата выбора у больных с деменцией различного генеза и степени тяжести старше 85 лет. Препарат показывает коррекцию легких и умеренных когнитивных расстройств, в т. ч. при наличии сосудистой коморбидности и других сопутствующих заболеваниях [30, 32].
Для повышения эффективности терапии когнитивных нарушений ХАФ можно комбинировать с препаратами других групп. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ ASCOMALVA (Effect of association between a cholinesterase inhibitor and GPC on cognitive deficitsin Alzheimer’s disease associated with cerebrovascular injury), участниками которого были пациенты с БА и сопутствующим ишемическим поражением церебральных сосудов, показано, что комбинация ХАФ с иХЭ донепезилом превосходит монотерапию донепезилом по большинству тестов и хорошо переносится больными [41]. В нескольких российских исследованиях были получены хорошие результаты при применении комбинации ХАФ с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (ЭМГПС) у больных с нарушениями мозгового кровообращения [42–47].
ЭМГПС – отечественный препарат из группы производных 3-оксипиридинов, обладающий комплексным механизмом действия, позволяющим ему реализовывать свои эффекты на трех уровнях – нейрональном, сосудистом и метаболическом, и оказывать благоприятное влияние не только на ЦНС, но и на периферические органы и ткани [45]. Препарат способен ингибировать процессы свободно-радикального окисления и подавлять окислительный стресс, который рассматривается в качестве одного из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний, в т. ч. БА и других видов деменции, болезни Паркинсона, эпилепсии, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза. ЭМГПС корригирует нарушенные при старении процессы обучения и памяти, способствует улучшению процессов сохранения и воспроизведения информации, снижает уровни маркеров старения (липофусцина, малонового альдегида, холестерина) в головном мозге и крови, уменьшает проявления неврологического дефицита и восстанавливает эмоциональный и вегетативный статус пациентов пожилого возраста [46].
Кроме того, он оказывает благоприятные эффекты на сердечно-сосудистую и свертывающую систему крови: препятствует активации перекисного окисления липидов, снижает гиперлипидемию и содержание атерогенных липопротеидов и триглицеридов, повышает уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови, тормозит локальные сосудистые механизмы атерогенеза и уменьшает риск развития патологических изменений в сосудистой стенке. Одновременно ЭМГПС улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови путем угнетения образования тромбоксана А и усиления продукции простациклина [46].
Вышеперечисленные свойства позволяют рассматривать ЭМГПС в качестве препарата для базовой терапии цереброваскулярных заболеваний. Его эффективность продемонстрирована при применении в качестве терапевтического и профилактического средства при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей [47].
Механизмы действия и фармакологические свойства ХАФ и ЭМГПС дополняют друг друга с точки зрения влияния как на когнитивные функции, так и на соматические симптомы. Комплексное применение ХАФ и ЭМГПС позволяет обеспечить процессы нейропротекции и нейропластичности клеток мозга необходимой энергией, а синергизм между компонентами комбинации, обусловленный их действием на разные этапы патогенеза, способствует усилению терапевтического эффекта и сокращению длительности лечения, что подтверждается результатами клинических исследований данной комбинации.
Так, синергидный эффект между компонентами комбинации был продемонстрирован при применении Церетона (ХАФ) и Нейрокса (ЭМГПС) в исследовании с участием 49 пациентов в возрасте от 60 до 85 лет с впервые диагностированным ишемическим инсультом и повторным нарушением мозгового кровообращения, большинство из которых страдали артериальной гипертензией, сердечными аритмиями и нарушениями обмена глюкозы [42]. Церетон вводили внутривенно в суточной дозе 1000 мг; Нейрокс – внутривенно капельно (250 мг/5,0 мл в 250 мл физраствора). Длительность лечения составила 14 дней, период наблюдения – 30 дней. Применение комбинации ассоциировалось с положительной динамикой в восстановлении сознания и регрессе очаговых неврологических симптомов. Наряду с высокой эффективностью отмечена ее хорошая переносимость больными пожилого и старческого возраста. Аналогичные данные были получены при применении комбинации ХАФ и ЭМГПС в другом исследовании у пациентов с тяжелым ишемическим инсультом [43]. Применение этой комбинации рекомендуют и в комплексной терапии других цереброваскулярных заболеваний [44–47].
Таким образом, ХАФ представляется эффективным и безопасным препаратом при когнитивных расстройствах различного генеза, а его комбинация с ЭМГПС способствует усилению терапевтического эффекта и сокращению длительности лечения у больных с цереброваскулярными заболеваниями.
Литература
1. Захаров В.В. Диагностика и лечение умеренных когнитивных нарушений // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2009. Вып. № 2. С. 14–19.
2. Moore A., Patterson C., Lee L. et al. Fourth Canadian Consensus Conference on the Diagnosis and Treatment of Dementia: recommendations for family physicians // Can. Fam. Physician. 2014. Vol. 60. № 5. P. 433–438.
3. Деменции: руководство для врачей / Н.Н. Яхно и др. МЕДпресс-информ, 2010. 264 с.
4. Lobo A., Launer L.J., Fratiglioni L., et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group // Neurol. 2000. Vol. 54. № 11 (Suppl. 5). S4–9.
5. Hugo J., Ganguli M. Dementia and Cognitive Impairment: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment // Clin. Geriatr. Med. 2014.Vol. 30. № 3. P. 421–442.
6. Mayo M.C., Bordelon Y. Dementia with lewy bodies // Semin. Neurol. 2014. Vol. 34. № 2. P. 182–188.
7. Ramanan V.K., Saykin A.J. Pathways to neurodegeneration: mechanistic insights from GWAS in Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and related disorders // Am. J. Neurodegener. Dis. 2013. Vol. 2. № 3. P. 145–175.
8. Russ T.C., Morling J.R. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 9. CD009132.
9. Wang H.F., Yu J.T., Tang S.W. et al. Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors and memantine in cognitive impairment in Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia, and dementia with Lewy bodies: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2014. May 14.
10. McKeith I., Mintzer J., Aarsland D. et al. Dementia with Lewy bodies // Lancet Neurol. 2004. Vol. 3. № 1. P. 19–28.
11. Craig D., Birks J. Galantamine for vascular cognitive impairment // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. CD004746.
12. Craig D., Birks J. Rivastigmine for vascular cognitive impairment // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. CD004744.
13. Hugo, Mendez M.F., Shapira J.S., McMurtray A. et al. Preliminary findings: behavioral worsening on donepezil in patients with frontotemporal dementia // Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2007. Vol. 15. № 1. P. 84–87.
14. Press D., Alexander M. Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. In: Basow DS, editor. UpToDate. Waltham (MA): UpToDate. Available at: http://www. uptodate.com/contents/cholinesterase-inhibitors-in-the-treatment-of-dementi.2013
15. Pariente A., Sanctussy D.J., Miremont-Salame G. et al. //Factors associated with serious adverse reactions to cholinesterase inhibitors: a study of spontaneous reporting // CNS Drugs. 2010. Vol. 24. № 1. P. 55–63.
16. Robinson D., Keating G. Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease // Drugs. 2006. Vol. 66. № 11. P. 1515–1534.
17. McKeage K. Memantine: a review of its use in moderate to severe Alzheimer’s disease // CNS Drugs. 2009. Vol. 23. P. 881–897.
18. McShane R., Areosa S.A., Minakaran N. Memantine for dementia // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. CD003154.
19. Huey E.D., Putnam K.T., Grafman J. A systematic review of neurotransmitter deficits and treatments in frontotemporal dementia // Neurol. 2006. Vol. 66. № 1. P. 17–22.
20. Flicker L., Grimley E.J. Piracetam for dementia or cognitive impairment // Cochrane Database Syst. Rev. 2004. CD001011.
21. Jansen S.L., Forbes D., Duncan V. et al. Melatonin for the treatment of dementia // Cochrane Database Syst. Rev. 2006.CD003802.
22. Malouf R., Grimley E.J. Vitamin B6 for cognition // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. CD004393.
23. Malouf R., Areosa S.A. Vitamin B12 for cognition // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. CD004394.
24. Malouf R., Grimley E.J. Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. CD004514.
25. Preventing Alzheimer’s Disease and Cognitive Decline. NIH State-of-the-Science Conference April 26–28, 2010. Bethesda, Maryland Final Panel Statement.
26. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
27. Richardson K., Schoen M., French B. et al. Statins and cognitive function: a systematic review //Ann. Intern. Med. 2013. Vol. 159. № 10. P. 688–697.
28. Alzheimer?s Association. Alzheimer’s Association Trial Match . http://www.alz.org/research/clinical_trials/find_clinical_trials_trialmatch.asp.
29. Traini E., Bramanti V., Amenta F. Choline alphoscerate (alpha-glyceryl-phosphoryl-choline) an old choline-containing phospholipid with a still interesting profile as cognition enhancing agent // Curr. Alzheimer Res. 2013.Vol. 10. № 10. P.1070–1079.
30. Scapicchio P.L. Revisiting choline alphoscerate profile: a new, perspective, role in dementia? // Int. J. Neurosci. 2013. Vol.123. № 7. P. 444–449.
31. Tayebati S.K., Amenta F. Choline-containing phospholipids: relevance to brain functional pathways // Clin. Chem. Lab. Med. 2013. Vol. 51. № 3. P. 513–521.
32. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D. et al. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation? // J. Neurol. Sci. 2007. Vol. 257. P. 264–269.
33. Barbagallo Sangiorgi G., Barbagallo M., Giordano M. et al. Alpha-glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial // Ann. NY Acad Sci. 1994. Vol. 717. P. 253–269.
34. Стулин И.Д., Мусин Р.С., Солонский Д.С. Эффективность холина альфосцерата (церетон) у больных с хронической ишемией мозга // Журн. неврол и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2009. № 7. С. 87–89.
35. Исмагилов М.Ф., Василевская О.В., Гайфутдинов Р.Т. и др. Оценка эффективности церетона в остром периоде ишемического инсульта // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2009. № 3. С. 35–36.
36. Буйлова Т.В., Глотова М.Е., Халак М.Е., Вашкевич В.В. Опыт применения Церетона в процессе реабилитации больных с геморрагическим инсультом // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2009. № 5. Вып. 2. С. 58–62.
37. Камчатнов П.Р., Абусуева Б.А., Евзельман М.А.и др. Эффективность церетона при остром ишемическом инсульте (результаты исследования СОЛНЦЕ) // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2012. № 3. Вып. 2. С. 10–14.
38. Левин О.С., Батукаева Л.А., Аникина М.А., Юнищенко Н.А. Эффективность и безопасность холина альфосцерата (церетона) у пациентов с болезнью Паркинсона с когнитивными нарушениями // Журн. неврол. и психиатр. им. С. С. Корсакова. 2009. Т. 109. № 11. С. 42–46.
39. Mandat T., Wilk A., Manowiec R. et al. Preliminary evaluation of risk and effectiveness of early choline alphoscerate treatment in craniocerebral injury // Neurol. Neurochir. Pol. 2003. Vol. 37. № 6. P. 1231–1238.
40. Parnetti L., Abate G., Bartorelli L. et al. Multicentre study of l-alpha-glyceryl-phosphorylcholine vs. ST200 among patients with probable senile dementia of Alzheimer’s type // Drugs Aging. 1993. Vol. 3. Р.159–164.
41. Amenta F., Carotenuto A., Fasanaro A.M. et al. The ASCOMALVA trial: association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alphoscerate in Alzheimer’s disease with cerebrovascular injury: interim results // J. Neurol. Sci. 2012. Vol. 322. P. 96–101.
42. Шмырев В.И., Крыжановский С.М. Комбинированная терапия ишемического инсульта холина альфосцератом и этилметилгидроксипиридина сукцинатом // Фарматека. 2013. № 9. С. 79–83.
43. Серегин В.И. Применение глиатилина и мексидола в интенсивной терапии тяжелого острого ишемического инсульта // Фарматека. 2006. № 5.
44. Меньщикова Е.Б. и др. Окислительный стресс: патологические состояния и заболевания. Новосибирск: Изд-во АРТА, 2008.
45. Бадалян О.Л., Савенков А.А., Таншева К.Х., Тертышник О.Ю. Возможности применения нейрокса в комплексном лечении хронической ишемии мозга // РМЖ. 2010. Т. 18. № 8. С. 455–459.
46. Бадалян О.Л., Погосян А.С., Савенков А.А. и др. Применение препаратов Нейрокс и Церетон в комплексном лечении цереброваскулярных заболеваний // РМЖ. 2011. № 12. С. 764–767.
47. Никифоров А.С. и др. Клиническая неврология. М.: Медицина, 2002. 704 с.
