Нарушения со стороны нижних мочевыводящих путей (НМВП) являются одними из наиболее типичных и распространенных проявлений РС и встречаются у 60—80% больных. Эти нарушения относятся к числу весьма тяжелых инвалидизирующих осложнений заболевания, существенными сторонами которых являются не только чисто медицинские, но и психологические и психические аспекты, резко ухудшающие быт и состояние больных, их трудовую деятельность и социальную активность.

Влияние РС на урогенитальный тракт в целом варьирует от мочепузырных дисфункций, сопровождающихся нарушением произвольного характера мочеиспускания, до импотенции.

Виды урологических нарушений при РС

К числу основных видов нарушений со стороны НМВП при РС относятся детрузорно-сфинктерная диссинергия (ДСД), арефлексия мочевого пузыря (АМП) и наиболее распространенная среди них гиперрефлексия детрузора мочевого пузыря (ГРД). Выраженность соответствующих этим нарушениям клинических симптомов в значительной мере зависит от уровня демиелинизирующих поражений белого вещества в ЦНС. Характер урологических нарушений со стороны НМВП отражает прежде всего анатомическую локализацию, а также количество и размеры демиелинизирующих бляшек в головном и спинном мозге.

При нарушении функционирования нижних мотонейронов, наблюдаемом при локализации процесса в сакральной области, развивается гипоконтрактильность детрузора и АМП, сопровождающаяся перерастяжением МП, его неполным опорожнением и часто — инфицированием остаточной мочи.

Недостаточность супраспинального подавления автономных сокращений мочевого пузыря (МП) при краниальном и надсакральном расположении РС-бляшек с вовлечением спинобульбоспинальных проводящих путей ведет к развитию ГРД, характеризующейся неспособностью удерживать даже незначительный объем мочи, частыми императивными позывами на мочеиспускание и недержанием мочи. У данной группы больных непроизвольное выделение небольшой порции мочи может возникать при физической нагрузке, кашле, чиханьи и др.

Недостаточность ретикуло-спинальной иннервации нередко вызывает нарушение синергии между наружным сфинктером уретры, образованным продольными мышцами, и детрузорной мышцей МП, а также неполную релаксацию и паралич сфинктера. Кроме того, указанные нарушения могут приводить к одновременному сокращению детрузора и наружного сфинктера — ДСД, проявляющейся клинически чувством неполного опорожнения МП, незавершенным мочеиспусканием или полной его задержкой, которая может приобретать хронический характер. К числу возможных осложнений ДСД относится появление остаточной мочи, ее инфицирование, развитие бактериального цистита и др.

Диагноз урологических нарушений при РС ставится на основании подробного анамнеза, клинических данных, а также результатов параклинических исследований и, прежде всего, урофлоуметрии.

Патофизиологические основы фармакотерапии

Консервативное лечение урологических нарушений у больных РС является основным видом медицинских мероприятий при данной патологии и чаще всего включает использование фармакологических средств (фармакотерапию), а также другие методы неоперативного лечения.

Применение лекарственных препаратов является в настоящее время ведущим среди других методов лечения урологических нарушений при РС. Использование средств различных фармакотерапевтических групп и разного механизма действия обусловлено как анатомо-физиологическими особенностями урогенитального тракта, прежде всего участием различных нейрогенных структур в его иннервации, так и патогенетическими особенностями развития отдельных форм урологических нарушений, наблюдаемых у больных РС. Наряду с разными группами нейротропных и миотропных лекарственных препаратов, определенное значение при лечении данной патологии имеют и антибактериальные препараты, что связано с нередко наблюдаемыми у таких больных инфекционными поражениями мочевыводящих путей.

Как уже было отмечено выше, нарушения мочеиспускания при РС, связанные с расстройством функций МП, отражают локализацию центральных демиелинизирующих поражений (бляшек) в белом веществе головного и спинного мозга, сопровождающихся нарушениями передачи нервных импульсов между этими отделами ЦНС и иннервируемыми органами. При этом обычно страдают функции чувствительных проводящих путей, ответственных за контроль наполнения МП, а также симпатических, парасимпатических, экстрапирамидных и спинальных путей, через которые осуществляется регуляция моторных стимулов, определяющих активность детрузорной мышцы, мускулатуры сфинктеров и тазового дна в процессах наполнения и мочеиспускания. Согласно современным представлениям, важную роль в функционировании МП как в физиологических, так и патологических условиях играет холинергическая иннервация. Сокращение детрузорной мышцы МП осуществляется, прежде всего, за счет стимуляции мускариновых холинорецепторов (М-ХР), выделяющимся из пресинаптических структур ацетилхолином (АХ). В настоящее время установлено наличие нескольких подтипов М-ХР (М₁, М₂, М₃ и др.), различающихся как по строению, локализации и функциям, так и отношению к агонистам и антагонистам. Показано, что М₁ и М₂ подтипы М-ХР участвуют, главным образом, в процессах проведения нервных импульсов, тогда как ХР подтипа М₃ - в активации клеток-мишеней гладкомышечных и других органов.

МП содержит М₁, М₂ и М₃ подтипы ХР. Хотя в тканях этого органа преобладают М₂ рецепторы (около 80%), его сокращения осуществляются благодаря активации относительно небольшой популяции М₃ ХР.

Адренергическая (симпатическая) иннервация детрузорной мышцы МП по сравнению с холинергической представлена в значительно меньшем объеме. Однако нейропередатчик в адренергических синапсах — норадреналин (НА) может играть ингибирующую роль в функционировании МП как за счет торможения по механизму обратной связи передачи нервных импульсов в парасимпатических ганглиях, так и, возможно, благодаря стимуляции b-адренорецепторов, приводящей к расслаблению детрузора в фазу наполнения МП. В противоположность ситуации с детрузором МП, в мышцах дна МП, предстательной железе и уретре, играющих важную роль в удержании мочи, широко представдены b-адренорецепторы.

Именно указанные особенности парасимпатической и симпатической иннервации органов НМВП являются основой для выбора лекарственных препаратов различного механизма действия для лечения урологических нарушений у больных РС.

Выбор лекарственного препарата

Индивидуализации и оптимизации фармакотерапии в значительной мере способствует использование функциональной классификации урологических нарушений, которые подразделяют на:

• нарушения способности к накоплению мочи в МП,

• нарушения способности осуществлять опорожнение МП,

• комбинацию обоих типов нарушений.

При умеренной выраженности перечисленных нарушений подбор лекарственного препарата осуществляется эмпирически, методом проб и ошибок. Однако при тяжелых формах урологических нарушений, подтвержденных данными исследования уродинамики, обычно прибегают к комбинированной фармакотерапии, включающей использование лекарственных средств, воздействующих на различные механизмы регуляции функций МП (см.таблицу 1).

Характеризуя в целом лекарственные средства, применяемые для лечения урологических осложнений РС, необходимо отметить, что, несмотря на оказываемый ими в той или иной мере терапевтический эффект, ни одно из них не отвечает в полном объеме современным критериям эффективности и переносимости. Именно недостаточная эффективность либо связанные с основным механизмом действия и особенностями фармакокинетики побочные эффекты не только применяемых в течение многих лет, но и современных лекарственных препаратов являются причиной отмены или ограничения их использования у больных РС с урологическими осложнениями.

Тем не менее, имеющиеся в настоящее время лекарственные препараты позволяют в значительной мере решать проблемы, связанные с нарушениями мочеиспускания у больных РС.

Антихолинергические препараты

Основной группой лекарственных средств, применяемых для лечения нестабильного МП вообще и ГРД при РС, в частности, являются антихолинергические препараты, в литературе нередко обозначаемые как холинолитические, холиноблокирующие или антимускариновые средства. Эти препараты блокируют М-ХР с разной степенью органной специфичности и избирательности в отношении разных подтипов. За счет этого достигается уменьшение или полное предупреждение действия АХ на детрузорную мышцу МП, что вызывает уменьшение ее сократимости в условиях гиперрефлексии. Блокада М-ХР ведет к снижению тонуса МП (так как антихолинергические препараты, как правило, обладают миотропными спазмолитическими свойствами), подавлению непроизвольных позывов на мочеиспускание и уменьшению их частоты, увеличивает объем наполнения МП.

Несмотря на достаточно хорошую в целом клиническую эффективность, использование этих препаратов, в том числе наиболее широко применяемого оксибутинина (клиническая эффективность которого у больных с ГРД, по данным контролируемых исследований, достигает в среднем 67%), в ряде случаев ограничивается характерными для всех антихолинергических средств побочными эффектами. В частности, при применении оксибутинина, сочетающего умеренную миотропную спазмолитическую активность с относительно избирательными блокирующими М₃-ХР свойствами, у 50—70% пациентов отмечаются характерные побочные эффекты (наиболее часто — сухость во рту). К числу других системных побочных эффектов антихолинергических препаратов, блокирующих М-ХР разных органов (экзокринные железы, глаза, сердце, ЖКТ и др.), относятся нарушения четкости зрения, снижение тонуса гладкомышечных органов и связанные с этим торможение перистальтики кишечника и запоры, тахикардия, в отдельных случаях центральные эффекты (сонливость) и др. Все указанные побочные эффекты объясняются недостаточной избирательностью действия, особенно “старых” препаратов этой группы и реже встречаются при использовании более современного препарата оксибутинина. Но даже в случае с этим препаратом частые побочные эффекты ведут к ухудшению восприятия больными данного вида фармакотерапии. В клинических исследованиях около 1/3 больных прекращали прием оксибутинина из-за плохой переносимости препарата. По-видимому, в рутинной поликлинической практике этот показатель среди больных, прекращающих прием антихолинергических препаратов, еще выше.

Для предупреждения или снижения частоты и выраженности побочных эффектов терапии приобретают большое значение индивидуальный подбор дозировок препаратов, а также информирование пациента о мерах предосторожности при их применении, соблюдении временных интервалов между приемами, а также необходимости постепенного, в течение нескольких недель повышения дозы до появления сухости во рту, являющейся признаком достижения максимальной дозы. В случае с оксибутинином максимальная доза обычно составляет 5—10 мг 2—3 раза в день. Действие препарата развивается постепенно в течение нескольких недель.

В последние годы для лечения гиперреактивного МП предложен новый антихолинергический препарат толтеродин (Детрузитол), являющийся смешанным антагонистом М₂ и М₃ ХР и отличающийся от оксибутинина по данным фармакологических исследований отчетливой органной специфичностью действия в отношении МП. Дозы толтеродина, вызывающие ограничение реализуемых через холинергические механизмы сократительных реакций мускулатуры МП существенно ниже, чем вызывающие антихолинергические эффекты в других органах (слюнные железы, глаза и др.). В этом отношении данный препарат существенно отличается от оксибутинина, оказывающего в равной степени выраженное влияние на холинергические структуры разных органов, имеющих М-ХР.

Клиническая эффективность толтеродина была подтверждена в ряде контролируемых испытаний. Одновременно у этого препарата была установлена лучшая, чем у оксибутинина, переносимость. Его обычно применяют в дозе 2 мг 2 раза в день длительно. Эффект наступает относительно быстро (на 1—2-й неделе применения), однако, как и в случае с оксибутинином, максимальной выраженности достигает к 5—8-й неделе лечения. Препарат достаточно хорошо переносится, о чем свидетельствуют результаты клинических испытаний, в рамках которых 6- и 12-месячный курсы лечения закончили 83 и 70% пациентов соответственно. Эти данные свидетельствуют и о том, что эффективность терапии сохраняется в течение длительного времени. Частота побочных эффектов при применении толтеродина (в дозе 2 мг 2 раза в день) практически не отличается от группы плацебо за исключением сухости во рту (16 и 39% соответственно) и значительно ниже, чем в группе больных, получавших оксибутинин в дозе 5 мг 3 раза в день (сухость во рту у 78% больных). Тем не менее, эффективность толтеродина для лечения урологических нарушений при РС нуждается в дальнейшем изучении.

Другие из указанных выше препаратов антихолинергического действия уступают как по эффективности, так и по переносимости оксибутинину.

Необходимо отметить, что антихолинергические средства с осторожностью применяют у пациентов с сердечными аритмиями; противопоказанием к их назначению является закрытоугольная глаукома.

Препараты других групп

В случаях недостаточной эффективности монотерапии с помощью антихолинергических средств лечебное действие при ГРД у больных с РС может быть достигнуто включением в терапию миотропных спазмолитических препаратов, таких как флавоксат, вызывающий расслабление гладкой мускулатуры НМВП, противерин и др., а также антагонистов кальция (нифедипин и др.). Противерин, наряду с расслаблением гладкой мускулатуры, блокирует кальциевые каналы. Как было показано, применение препарата увеличивает объем мочи в МП при первом позыве на мочеиспускание, что ведет к снижению его частоты. Несмотря на удовлетворительную в целом переносимость данного препарата, при его применении может наблюдаться нарушение четкости зрения, связанное с антимускариновыми свойствами.

Симптомы ГРД могут уменьшаться при включении в комплексную фармакотерапию агонистов ГАМК, таких как диазепам. В отдельных случаях при комбинированной терапии урологических расстройств при РС, особенно при наличии у пациентов с ГРД проявлений депрессии, используют трициклические антидепрессанты, из которых лучше изучен и чаще других применяют имипрамин. Этот препарат сочетает умеренные антиадренергические и антимускариновые свойства с блокирующим влиянием на Са++ и К+-каналы, а также с ингибированием обратного захвата моноаминов в нервных синапсах. Применение антидепрессантов способствует не только улучшению функционирования МП, но и нормализации настроения пациентов. Однако зачастую их использование ограничено рядом побочных эффектов, включая кардиотоксическое действие и повышение риска аритмий у предрасположенных больных.

В комплексной терапии нарушений функций МП при РС у пациентов со спастичностью мышц тазового дна может быть использован баклофен, который применяют как внутрь, так и интратекально (10—100 мг в сутки). Этот препарат относится к группе центральных миорелаксантов и антиспастических средств. Он оказывает ингибирующее влияние на моно- и полисинаптические рефлексы на спинальном уровне, как полагают, за счет гиперполяризации афферентных нервных волокон.

У некоторых больных с нарушениями опорожнения МП, связанными с недостаточностью сфинктеров МП и уретры, имеющими адренергическую иннервацию, может быть показано использование a-блокирующих препаратов (феноксибензамин и др.). Механизм действия препаратов этой группы связан с блокадой a-адренорецепторов органов, получающих иннервацию от спинальных симпатических нервов поясничной и тазовой областей.

Определенный практический интерес представляет и использование у пациентов с мочепузырными нарушениями при РС фармакологических препаратов иной направленности действия. К их числу относится препарат десмопрессин, применяемый с целью ограничения образования мочи. Этот препарат представляет собой синтетический аналог антидиуретического гормона и уменьшает образование мочи за счет повышения реабсорбции воды в собирательных канальцах почек. Его используют, в частности, при лечении никтурии у больных РС. При его применении возможно развитие гипонатрийурии, в связи с чем в процессе лечения рекомендуется контролировать уровень натрия в плазме крови. Использование десмопрессина должно проводиться с осторожностью у больных с тяжелой сопутствующей сердечно-сосудистой и почечной патологией. Его не назначают пациентам старших возрастных групп.

Таким образом, фармакотерапия урологических нарушений при РС включает лекарственные средства различного механизма действия, среди которых наиболее широко используются антихолинергические препараты.

Толтеродин –

Детрузитол (торговое название)

(Pharmacia & Upjohn)