Финголимод (Гилениа) – новый пероральный препарат для лечения ремиттирующего рассеянного склероза

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 10.04.2012 стр. 409
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Шмидт Т.Е. Финголимод (Гилениа) – новый пероральный препарат для лечения ремиттирующего рассеянного склероза // РМЖ. 2012. №8. С. 409

Рассеянный склероз (РС) – воспалительно–дегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое традиционно считалось присущим лишь лицам молодого возраста – с началом болезни в возрастном периоде от 20 до 40 лет. Однако в последнее время, наряду с увеличением заболеваемости РС, произошло и значительное расширение его возрастных границ – на сегодняшний день типичным возрастом, в котором РС дебютирует, считается возраст от 18 до 59 лет.

До конца прошлого века лечение РС сводилось к купированию обострений заболевания с помощью кортикостероидной пульс–терапии и проведению симптоматической терапии. В 90–х годах XX века появились превентивные препараты патогенетической направленности, которые, к сожалению, не приводят к полному выздоровлению, но в значительной мере сокращают число обострений РС и замедляют его развитие. Это иммуномодулирующие средства, которые уже хорошо зарекомендовали себя в клинической практике, являясь эффективными и безопасными при длительном, многолетнем применении [1] . К ним относятся интерфероны бета (интерферон бета–1b, интерферон бета–1а) и глатирамера ацетат.
Все эти препараты являются средствами первого ряда, рекомендуемыми к назначению больным с ремиттирующей формой течения РС при легкой и средней степени инвалидизации. Обладая совершенно различными механизмами действия, эти два класса препаратов одинаково эффективны. Их применение приводит к сокращению частоты обострений на 30–35% [3]. Все эти иммуномодуляторы должны применяться постоянно, вводятся инъекционно и обладают, как и любой препарат, определенным спектром нежелательных явлений. Наиболее значимым нежелательным явлением, возникающим при применении интерферонов бета, является гриппоподобный синдром с повышением температуры, головными и мышечными болями, который возникает после введения препарата и иногда длится достаточно долго. Побочными явлениями применения глатирамера являются системные постинъекционные реакции, проявляющиеся в виде вегетативных кризов, и атрофия жировой клетчатки в местах введения препарата.
Применение иммуномодуляторов первого ряда не у всех пациентов приводит к желаемому результату. Это обусловлено целым рядом причин, прежде всего – генетическими особенностями различных пациентов. Кроме того, применение интерферонов бета в ряде случаев сопровождается образованием нейтрализующих антител, снижающих биологическую активность препаратов [5,10,11]. Значимым фактором недостаточного ответа на терапию является и неполная приверженность лечению из–за боязни инъекций, «усталости» от постоянного многолетнего инъекционного введения препарата или непереносимых побочных явлений [4]. Отсюда понятно, что введение в клиническую практику лекарственных средств для приема внутрь может повысить приверженность терапии.
Одним из таких препаратов, разрешенных к применению в США (2010 г.), Европе (2011 г.), а теперь и в России (2010 г.), является финголимод (Гилениа) производства компании «Новартис». Препарат является производным мириоцина и выделяется из грибка Saria sinclairii, используемого в традиционном лечении травами. С помощью сфингозин–киназы он в печени превращается в активный метаболит – финголимод–фосфат. Финголимод является модулятором 4 из 5 известных сфингозин–фосфатных рецепторов [2]. Они представлены в разных тканях, но особенно широко в лимфоцитах, клетках центральной и периферической нервной системы. На мембранах лимфоцитов финголимод блокирует эти рецепторы, что препятствует их выходу из регионарных лимфатических узлов без повреждения лимфоцитов. Таким образом, количество циркулирующих в крови «аутоагрессивных» Т–клеток уменьшается и степень воспалительных изменений в ЦНС снижается. Кроме того, показано, что финголимод, будучи липофильным по природе, проникает через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, где действует на сфингозин–1 фосфатные рецепторы клеток глии и нейронов [9].
Так как лимфоциты удерживаются в лимфатических узлах, уровень их в крови снижается. Это снижение начинается довольно быстро после начала применения финголимода, достигая максимума через 1–2 нед. Однако после отмены препарата через 6–8 нед. число лимфоцитов в крови восстанавливается практически до нормальных значений. Так при применении финголимода в дозе 0,5 мг через 1 мес. лечения отмечается снижение лимфоцитов на 73%, а через 3 мес. после прекращения приема препарата их содержание в крови составляет 86% от исходного уровня.
Важным является тот факт, что при применении финголимода сохраняется иммунная реакция в ответ на воздействие новых антигенов в виде повышения уровня антител, как зависимых, так и независимых от Т–клеточного иммунитета. Это связано с тем, что финголимод не замедляет выход эффекторных Т–клеток памяти, обеспечивающих защиту от инфекций, из лимфоцитов.
Помимо этого, в эксперименте на животных показано, что применение финголимода способствует большей сохранности аксонов, что предполагает его нейропротективный эффект. Данные, полученные in vitro, подтверждают это предположение и свидетельствуют о том, что при длительном применении финголимод может оказывать дозозависимый эффект на выживаемость и дифференцировку олигодендроцитов, способствуя ремиелинизации и таким образом предохраняя аксоны от повреждения. Показано, что препарат повышает содержание нейротрофического фактора BDNF в культуре нейронов, что также позволяет предположить и прямой нейропротективный эффект препарата.
Клиническая эффективность финголимода продемонстрирована в 2 крупных международных рандомизированных исследованиях – TRANSFORMS и FREEDOMS. В первом из них сравнивалась эффективность этого препарата с одним из средств терапии первого ряда – интерфероном бета–1а, вводимым внутримышечно. Во втором, плацебо–контролируемом исследовании оценивалась эффективность двух доз финголимода – 0,5 и 1,25 мг.
Эффективность любого препарата, предлагаемого для лечения РС, оценивается по трем параметрам: сокращению частоты обострений, замедлению нарастания инвалидизации и уменьшению активности процесса по данным магнитно–резонансной томографии (МРТ).
В обоих упомянутых исследованиях показано, что финголимод значительно сокращает частоту обострений РС как по сравнению с интерфероном (на 52%), так и с плацебо (на 54%). В исследовании TRANSFORMS показано, что число обострений, потребовавших применения кортикостероидной пульс–терапии без госпитализации, на фоне финголимода сократилось на 52% по сравнению с интерфероном, а тяжелых обострений, потребовавших стационарного лечения – на 71%. Сократилось и число пациентов с неполным восстановлением после очередного обострения. Кроме того, на фоне применения финголимода увеличивается число пациентов, у которых за время исследования не было зафиксировано ни одного обострения. Важно отметить, что финголимод заметно снижал частоту экзацербаций даже у тех пациентов, которые до включения в исследования получали какую–либо иммуномодулирующую терапию: в исследовании TRANSFORMS – на 52%, а в исследовании FREEDOMS – на 46%. Это свидетельствует о том, что при недостаточной эффективности препарата первого ряда перевод пациента на финголимод оказывает положительное действие. Однако в исследовании TRANSFORMS показано также, что при изначальном назначении этого препарата в отношении снижения частоты обострений можно достичь лучшего результата, нежели при переводе на финголимод через какой–то период времени.
Исследование FREEDOMS показало, что риск подтвержденного прогрессирования РС (нарастания инвалидизации) в течение 3 мес. снизился на 30%, а в течение 6 мес. – на 37% (на фоне приема 0,5 мг препарата) [6–8,13].
Значительное снижение активности воспалительного процесса при применении финголимода подтверждено данными МРТ. Результаты двухлетнего исследования FREEDOMS показали, что число новых или увеличивающихся в размерах очагов в Т2–режиме снизилось на 74%, а число очагов, накапливающих контраст в Т1–режиме (что свидетельствует о нарушении гематоэнцефалического барьера) – на 82%. При этом лучший результат достигается при изначальном назначении финголимода, чем при переходе на него после применения интерферона [7,8].
Известно, что у пациентов с РС, помимо воспалительных изменений в головном мозге, развиваются и нейродегенеративные процессы. Именно они отвечают за нарастающий неврологический дефицит и необратимую инвалидизацию. Нейродегенерация находит свое отражение в атрофии мозга – объем головного мозга у больных РС постепенно снижается. Оказалось, что у больных, принимавших финголимод, степень атрофии головного мозга была заметно меньшей по сравнению с таковой у пациентов, получавших интерферон (на 31%) или плацебо (на 35%). Следует отметить тот факт, что препарат снижал степень атрофии мозга и у тех пациентов, у которых не было обнаружено выраженных воспалительных изменений при проведении МРТ головного мозга, то есть не отмечалось накопления контраста. Это может отражать прямой нейропротективный эффект финголимода [7,8]. На основе анализа баз MEDLINE, EMBASE и Кохрановской библиотеки был проведен мета-анализ исследований с применением глатирамер ацетата, интерферона–бета–1а и интерферона-бета-1b, а также финголимода у больных РРС. Основным анализируемым показателем была ежегодная частота обострений. Относительная частота обострений по отношению к финголимоду составила 1,43 (для глатирамера ацетата 20 мг), 1,51 (для интерферона бета–1d 250 мкг), 1,55 (для интерферона бета–1а 44 мкг), 1,67 (для интерферона бета–1а 22 мкг), 1,93 (для интерферона бета–1а 30 мкг) и 2,32 (для плацебо). Авторы делают заключение о том, что по полученным результатам финголимод достоверно более выраженно снижает частоту рецидивов у пациентов с РРС по сравнению с существующими ПИТРС первого ряда. Они отмечают, что мета-анализ отличается меньшим уровнем доказательности по сравнению с прямыми сравнительными исследованиями [12].
Таким образом, клиническая эффективность финголимода несомненна. Однако, как и любой препарат, он должен быть не только эффективным, но и безопасным, особенно учитывая тот факт, что его применение должно быть длительным (если не постоянным). В проведенных исследованиях частота нежелательных и серьезных нежелательных явлений не отличалась от таковой в группе плацебо. Так, нежелательные явления, приведшие к отмене препарата, в исследовании FREEDOMS были зарегистрированы у 7,7% пациентов, получавших финголимод, и у 7,5% в группе плацебо. Число инфекций на фоне низкого числа лимфоцитов при приеме препарата была сопоставима с плацебо.
Серьезные нежелательные явления отмечены в 10,1% случаев при приеме финголимода и у 13,4% – при приеме плацебо.
Наиболее частыми нежелательными явлениями при использовании финголимода являются назофарингит, головная боль, диспноэ, диарея, тошнота.
В первые 3–4 мес. лечения уровень печеночных ферментов может возрастать. Нормализация его происходит примерно через 2 мес. после прекращения приема препарата.
Финголимод обладает эффектом «первой дозы», приводя в дозе 0,5 мг к симптоматической брадикардии примерно у 0,5% пациентов. Механизм его развития объясняется тем, что в кардиомиоцитах предсердий финголимод действует на связанные c G–белками калиевые каналы за счет модуляции сфингозин–1–фосфатных рецепторов. Это происходит аналогично активации мускариновых М2–рецепторов ацетилхолином, то есть происходит как бы вагусная стимуляция. Через 1 мес. лечения это нежелательное явление полностью устраняется. Однако в связи с этой возможностью применение финголимода требует наблюдения за пациентом в течение 6 ч после применения первой дозы препарата.
В клинических исследованиях прием финголимода в дозе 0,5 мг приводил к развитию отека макулы у 0,3% пациентов. Перед назначением препарата и через 3–4 месяца после начала его применения необходим осмотр окулиста. Особого внимания требуют пациенты, страдающие сахарным диабетом и имеющие в анамнезе увеит. У этих пациентов требуется дополнительная консультация офтальмолога через год после начала лечения.
Таким образом, в проведенных исследованиях препарат финголимод показал хорошее соотношение показателей польза/риск при применении его у пациентов с ремиттирующим РС для уменьшения клинических обострений и снижения риска прогрессирования инвалидизации. В настоящее время Всероссийским обществом неврологов разработаны специальные рекомендации по его использованию.
При назначении финголимода следует отдавать предпочтение следующим группам пациентов: 1 – в качестве препарата второй линии при высокой активности РС, несмотря на терапию интерферонами бета или глатирамера ацетатом; 2 – в качестве препарата первой линии для больных с «агрессивным» РС; 3 – при непереносимости интерферонов бета или глатирамера ацетата [14].
Неэффективность препаратов первого ряда следует оценивать не ранее, чем через 1 год курса лечения. Ею считается наличие не менее чем 1 обострения, и на МРТ головного мозга должно выявляться не менее 9 гиперинтенсивных в Т2–режиме очагов или не менее 1 очага, накапливающего контраст в режиме Т1.
«Агрессивным» считается такое течение РС, при котором в течение 1 года у пациента произошло 2 или более инвалидизирующих обострений и МРТ выявляет не менее 1 очага контрастируемого очага или значительное увеличение числа очагов в Т2–режиме.
Финголимод следует принимать по 1 капсуле (0,5 мг) в сутки, независимо от приема пищи, желательно в одно и то же время. Перед назначением препарата необходимо провести клинический и биохимический анализы крови, выполнить ЭКГ и показать пациента окулисту. В дальнейшем рекомендуется каждые 3 мес. повторять анализы крови и через 3–4 мес. провести повторную консультацию окулиста.
Прием первой дозы должен осуществляться в стационарных условиях с 6–часовым наблюдением за пациентом. В случае, если, по каким–либо причинам, пропуск приема препарата составил более 14 дней, возобновление приема должно проходить также в условиях стационара с 6–часовым наблюдением.
Так как на сегодняшний день неизвестно влияние препарата на плод, женщины, принимающие финголимод, должны использовать надежные методы контрацепции во все время приема препарата и 2 мес. после его завершения. Если беременность все же наступает, применение финголимода следует сразу прекратить.
Пациенты, получающие финголимод, должны сообщать своему лечащему врачу обо всех пропусках приема препарата, симптомах инфекций и приеме каких–либо вакцин. Кроме того, они должны регулярно осматривать себя на предмет появления кожных изменений.
Препарат рекомендован только в виде монотерапии и не назначается в комбинации с препаратами первого ряда. В настоящее время финголимод не показан детям и подросткам. Для пациентов старше 65 лет препарат также не рекомендуется, так как на сегодня нет данных о его безопасности у этой категории больных. Также не следует назначать финголимод пациентам с текущими злокачественными новообразованиями.
В настоящее время начаты исследования по долгосрочному наблюдению за больными, получающими финголимод, для подтверждения его безопасности при длительном применении. Кроме того, исследуется иммунный ответ больных, получающих финголимод, на вакцинацию; влияние его на когнитивные функции по сравнению с интерфероном бета–1а.
Таким образом, препарат финголимод представляется весьма перспективным для лечения пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Высокая эффективность и простота его применения позволят повысить приверженность пациентов терапии и улучшить результаты лечения, а значит, и качество жизни больных.

Литература
1. Caroll W. Clinical trials of multiple sclerosis therapies: improvement to demonstrate long–term patient benefit/ Mult.Scl., 2009, v.15, p.951– 95
2. Dominguez M., Casals D., Sabate M. Et al. Prediction of pharmacokinetic/pharmacodynamic behaviour in humans of LAS189913, a S1P1 receptors agonist, based on preclinical studies in three animal species/ Mult.Scl., 2010, V.16, suppl. 10, S 150, P 453
3. Freedman M., Hughes B., Mikol D. et al. Efficacy of disease–modifying therapies in relapsing–remitting multiple sclerosis: a systematic comparison/ Eur.Neurol., 2008. v.60, p. 1–11
4. Gold R. Adherence to treatment: value of patient support./ Cl.Trends in Neurol., 2005, v.1, p. 11–14.
5. Hartung H., Munshauer F. Assessment and management of neutrlizing antibodies in patients with multiple sclerosis./ J.Neurol., 2004, 251, suppl.2, 40–42.
6. Hohlfeld R., Calabresi P., O Connor P. et al. oral fingolimod (FTY720) reduces relapse rate in patients previously treated with disease–modifying therapies for multiple sclerosis and in patients who are treatment naiv: subgroup analysis of data from a 24–month phase III study (FREEDOM)/ J.Neurol., 2010,v.257, suppl.1, S21, O76
7. Kappos L., Antel J., Comi G. et al. Oral Fingolimod ( FTY720) for relapsing multiple sclerosis. / New Engl.J.Med., 2006, v.355, n.11, p.1124–1140.
8. Kappos L., Calabresi P., O Connor P. et al. Oral fingalimod (FTY720) has consistent, beneficial effects on disability progression outcomes in relapsing multiple sclerosis: 24–month, placebo–controlled results from phase III FREEDOMS study/ J.Neurol., 2010, v. 257, suppl.1, S144, P445
9. Osinde M., Mullershausen F., Dev K. Phosphorylated FTY720 stimulates ERK phosphorylation in astrocytes via S1P receptors./ Neuropharm., 2007. v.52, p. 1210–1218.
10. Sorensen P., Ross C., Clemessen K. et al. Clinical importance of neutralising antibodies against interferon beta in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis./ Lancet, 2003, 362, 1184–1191.
11. Vartanian T., Sorensen P, Rice G. Impact of neutralizing antibodies on the clinical effect of interferon beta in multiple sclerosis./ J. Neurol., 2004, 251, suppl.2, 25–30.
12. NS Roskell, EA Zimovets, CE Rycroft, BJ Eckert, D. Tyas. Annualized relapse rate of first-line treatments for multiple sclerosis: a meta-analysis, including indirect comparisons versus finglimod. Curr Med Res Opin. 2012 Apr 2. [Epub ahead of print]
13. Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. Oral fingolimod in intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010; 362: 402-415.
14. Рекомендации по использованию новых препаратов (тизабри, гилениа, мовектро) для патогенетического лечения рассеянного склероза. Всероссийское Общество Неврологов. Секция по демиелинизирующим заболеваниям. Москва, 2011.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak