Хронические цереброваскулярные расстройства – современные подходы к лечению

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 20.03.2008 стр. 358
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Камчатнов П.Р., Радыш Б.Б., Глушков К.С., Чугунов А.В. Хронические цереброваскулярные расстройства – современные подходы к лечению // РМЖ. 2008. №6. С. 358

Цереброваскулярные расстройства – одна из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности в Российской Федерации [Гусев Е.И. и соавт. 2003]. Учитывая тенденцию к увеличению в популяции числа лиц старших возрастных групп, действие внешних факторов сердечно–сосудистого риска, есть все основания предполагать, что число больных с расстройствами мозгового кровообращения будет увеличиваться. Наиболее тяжелой формой сосудистого поражения головного мозга является инсульт, в нашей стране распространенность его достигает 2–4 случаев на 100 тыс. населения [Гусев Е.И. и соавт. 2003]. Вместе с тем намного более часто встречаются хронические расстройства мозгового кровообращения (ХРМК), в значительной степени определяющие деятельность врачей первичного звена и неврологов амбулаторного приема.

Для определения таких состояний в отечественной литературе используются термины дисциркуляторная энцефалопатия, ишемическая болезнь головного мозга, ангиоэнцефалопатия. Характерным является диффузное поражение головного мозга, обусловленное нарушениями гемоциркуляции, имеющее хроническое прогрессирующее течение, на фоне которого могут развиваться эпизоды острой церебральной ишемии в виде транзиторных ишемических атак, инсультов. На основании только клинической картины заболевания иногда сложно разграничить острые и хронические расстройства мозгового кровообращения, в особенности в случае наличия асимптомных («тихих») инсультов, развитие которых не сопровождается характерной клинической картиной. Точная постановка диагноза возможна лишь при ис­пользовании современных диагностических методов – нейровизуализационных, нейропсихологических, ультразвуковых и др.
В настоящее время достижения экспериментальной и клинической медицины позволили в значительной степени пересмотреть взгляды на основные механизмы развития ишемического поражения мозга, установить важные закономерности возникновения и прогрессирования заболевания, сформулировать новые подходы к лечению таких пациентов и проведению мероприятий вторичной профилактики. Естественно, в значительной степени изменилась и классификация цереброваскулярных расстройств, предложенная в МКБ Х пересмотра.
Указанная классификация обеспечивает возможность формулирования диагноза в зависимости от преимущественного поражения сосудистой системы мозга, что отражено в соответствующих рубриках: I 65 «Закупорка и стеноз прецеребральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга» (имеется возможность более точного указания пораженного сосуда), I 66 «Закупорка и стеноз церебральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга» (аналогичным образом, возможно уточнение локализации области стеноза или закупорки). Кроме того, хронические цереброваскулярные расстройства могут быть классифицированы в зависимости от ведущего клинического синдрома, обозначенного в рубриках I 67 «Другие цереброваскулярные болезни» (I 67.2 Церебральный атеросклероз); I 67.3 прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия, болезнь Бинсвангера (I 67.3), гипертензивная энцефалопатия (I 67.4), «другие уточненные поражения сосудов мозга: острая цереброваскулярная недостаточность, ишемия мозга хроническая» (I 67.8). Указанная возможность представляется важной, так как позволяет адекватным образом планировать лечебную тактику, в том числе при наличии критических стенозов экстракраниальных артерий, обсуждать вопрос о хирургическом лечении.
Кроме того, в рамках МКБ Х пересмотра имеется возможность формулирования диагноза в соответствии с ведущим клиническим синдромом. Так, возможно вы­деление сосудистой деменции – рубрика F 01 (F 01.0 – сосудистая деменция с острым началом, F – 01.1 мультиинфарктная деменция, F 01.2 – подкорковая сосудистая деменция, F 01.3 – смешанная корковая и подкорковая деменция), а также ряда иных неврологических синдромов, рассматриваемых в качестве последствий перенесенных цереброваскулярных заболеваний (руб­рика I 69).
Основными причинами хронических цереброваскулярных нарушений являются артериальная гипертензия с поражением артерий мелкого калибра, атеросклероз, приводящий к нарушению проходимости крупных вне– и внутричерепных артерий, изменения коагулирующих и реологических свойств крови с наклонностью к тромбообразованию, сахарный диабет, а также некоторые другие, относительно менее частые, состояния [Johnston S. et al., 2004; Mathiesen E. et al., 2004; Purandare N. et al., 2006].
Современные подходы к лечению и вторичной профилактике хронических расстройств мозгового кровообращения включают максимально полное устра­нение факторов сердечно–сосудистого риска, стро­гий контроль артериального давления, уровня глюкозы крови, систематическое применение (как правило, пожизненное) антиагрегантов, статинов.
Большой интерес вызывает также возможность применения препаратов, обладающих сочетанным действием на просвет церебральных артерий, состояние микроциркуляции, метаболизм нервной ткани. Одним из таких препаратов является пентоксифиллин (Трентал) – вазоактивный препарат, представляющий собой производное метилксантина. Считается, что основные фармакологические эффекты препарата связаны с его способностью ингибировать активность фосфодиэстеразы 4 типа, вследствие чего в тромбоцитах и эритроцитах увеличивается содержание циклической 3,5 АМФ, при том, что концентрация ионов кальция внутри клетки значительно снижается. Указанные фармакологические свойства обеспечивают значительное влияние препарата на состояние микроциркуляции за счет комплекса эффектов (повышение пластичности эритроцитов, снижение агрегации тромбоцитов, снижение вязкости цельной крови). Следует отметить, что пенто­кси­филлин не является истинным антиагрегантом и отличается от многих известных препаратов данного ряда именно своей способностью оказывать влияние на функциональные свойства эритроцитов. Кроме того, пентоксифиллин, активируя выработку простациклина, обладает способностью уменьшать выраженность спазма сосудистой стенки.
Действие препарата на состояние церебральной гемодинамики в значительной степени определяется ее исходным состоянием. Так, у экспериментальных жи­вот­ных (кошки), подвергшихся остановке кровообращения (желудочковая фибрилляция), при последующем восстановлении кровообращения наблюдалась выраженная церебральная гипоперфузия в случае внутривенного введения изотонического раствора [Tanahashi N. et al., 1995]. У тех животных, которым вводился пентоксифиллин (25 мг/кг), гипоперфузия была выражена в значительно меньшей степени и мозговой кровоток восстанавливался раньше.
В эксперименте с участием здоровых добровольцев изучалось влияние 300 мг пентоксифиллина, вводимого внутривенно, на скорость кровотока по средней мозговой артерии (оценивалась методом транскраниальной допплерографии) и регионарный мозговой кровоток (определялся методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с ксеноном 133) [Kruuse C. et al., 2000]. Оказалось, что в указанной дозе отсутствовали существенные изменения кровотока, что дало авторам основание высказать предположение о том, что основные клинические эффекты препарата не связаны с влиянием на макрососудистое русло. Полу­ченные авторами сведения представляются весьма ценными, так как могут свидетельствовать об отсутствии значимого феномена внутримозгового обкрадывания при введении пентоксифиллина.
Исследованиями, проведенными за последнее десятилетие, были выявлены новые свойства препарата, значительно расширяющие возможности его клинического применения. Так, было установлено, что при назначении препарата в терапевтических дозировках пентоксифиллин способен оказывать ингибирующее действие на активность циркулирующих мононуклеаров, нейтрофилов и Т–лимфоцитов, а также снижает синтез провоспалительных цитокинов [Laurat E. et al., 2000; Samardzic T. et al., 2001]. Есть все основания предполагать, что именно с указанными свойствами может быть связано защитное действие на различные ткани, в том числе на головной и спинной мозг в условиях острой ишемии [Savas S. et al., 2002; Lindsberg P. et al., 2003].
В силу особенностей влияния на состояние регионарного кровообращения пентоксифиллин на протяжении длительного времени успешно используется для лечения широкого спектра заболеваний сосудистой системы. Наличие выраженного положительного эф­фекта на реологические свойства крови, а также способность снижать регионарное сосудистое сопротивление привели к активному применению препарата для лечения больных с различными формами ишемического инсульта [Верещагин Н.В. и соавт., 2002]. Результаты серии из 5 рандомизированных плацебо–контроли­руемых исследований (всего в них участвовали 763 пациента), близких между собой по характеру включенных больных, получавших пентоксифиллин и иные производные ксантинов, были оценены в опубликованном в 2004 году мета–анализе [Bath P. et al., 2004]. Авторы отметили, что риск наступления летального исхода на протяжении первых 4–х недель заболевания несколько снижался по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (OR=0,64, при 95% ДИ 0,41–1,02), при этом в одном из исследований снижение летальности было расценено как значительное. Установлено, что применение пентоксифиллина в острой стадии заболевания не оказывало существенного влияния на отдаленные исходы инсульта (OR=0,70, при 95% ДИ 0,13 – 3,68), что может быть связано с целым рядов сопутствующих факторов (сроки начала лечения, особенности патогенетического подтипа инсульта и пр.). Вместе с тем авторы мета–анализа отмечают наличие несомненного положительного эффекта применения пентоксифиллина, превосходящего таковой у остальных препаратов сравнения, однако в силу разнородного дизайна исследований, в частности, использованных критериев эффективности, результаты не могут быть полностью сопоставимы между собой, что делает необходимым проведение новых исследований.
Значительно более широкое применение пентоксифиллин получил для лечения пациентов с различными формами хронических расстройств мозгового кровообращения (дисциркуляторная энцефалопатия). Оценке эффективности препарата, применяемого в этой ситуации, посвящен систематизированный обзор, основанный на результатах анализа 20 опубликованных исследований [Sha M. et al., 2003]. Указанные исследования были сопоставимым по своему дизайну и удовлетворяли требованиям доказательной медицины (рандомизированные, контролируемые, проведенные двойным слепым методом). Также оказался сопоставим характер включенных больных – пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями. Проведенные исследования позволили установить положительный эффект препарата, причем выраженность и достоверность отличий возрастали при использовании более жестких критериев диагностики сосудистой деменции.
С целью уточнения эффективности применения пентоксифиллина у больных с хроническими расстройствами мозгового кровообращения, в амбулаторно–по­ликлинической сети Москвы было проведено исследование, включившее 55 больных с последствиями неинвалидизирующего инсульта, которые получали ретардированную форму пентоксифиллина по 1200 мг в сутки [Бойко А.Н. и соавт., 2005]. До начала лечения и после его окончания больные проходили стандартное комплексное обследование с использованием неврологических и нейропсихологических оценочных шкал, исследование реологических свойств крови. Комплекс­ная оценка включала оценку неврологического статуса с использованием оценочных шкал Бартель и Маттью, нейропсихологическому исследованию с использованием Краткого опросника оценки психических функцимй (MMSE), шкалы депрессии Бека и теста Векслера, определения изменений в качестве жизни больных. В обеих группах была отмечена позитивная динамика ряда неврологических показателей, снизился уровень фибриногена в крови. Интересно отметить, что у женщин депрессия после ин­сульта встречается чаще, но позитивный антидепрессивный эффект терапии, как правило, более выражен. Дина­ми­ка всех показателей была чуть более заметной на фоне приема пентоксифиллина, однако единственным статистически достоверным отличием явилось достоверное повышение показателей MMSE. Выяв­леный положительный эффект высоких доз пентоксифиллина на когнитивные функции имеет ряд подтверждений в литературе: отмечено улучшение памяти, внимания, других когнитивных функций, особенно у пожилых лиц [Parnetti L. et al., 1986]. Мак­си­мальная эффективность применения пентоксифиллина при хронических расстройствах мозгового кровообращения, заключавшаяся в за­медлении прогрессирования когнитивных нарушений, на­блюдалась у пациентов с мультиинфарктной де­мен­ци­ей, но не с другими ее типами [Roman G., 2000].
Несмотря на длительный опыт применения пентоксифиллина, имеющиеся на сегодняшний день результаты экспериментальных и клинических работ свидетельствуют о том, что клинические его эффекты не могут быть объяснены исключительно способностью увеличивать кровоток в зоне ишемии и восстанавливать состояние микроциркуляторного рус­ла. В этой связи большой интерес вызывают способности препарата активно вмешиваться в обмен веществ в головном мозге.
Результаты экспериментальных исследований по­ка­зывают, что применение пентоксифиллина вызывает целый ряд сложных реакций в мозге. Так, внутрибрюшинное введение крысам препарата в дозе от 50 до 200 мг/кг массы тела на протяжении 6 суток приводило к достоверному уменьшению выраженности действия глу­тамата, введенного в токсических дозах [Cunha G. еt al., 2000]. Поло­жи­тельный эффект регистрировался как в виде улучшения выполнения тестов прохождения водного лабиринта, так и в повышении содержания в нейронах гиппокампа цАМФ, концентрация которой резко снижалась при введении глютамата.
Другая серия экспериментальных исследований, проведенных на 7–дневных крысах, позволила установить, что введение пентоксифиллина (40–150 мг/кг) сопровождалось достоверным уменьшением зоны инфаркта [Eun B. et al., 2000]. По мнению авторов, указанные эффекты могут быть обусловлены угнетением выработки фактора некроза опухоли – альфа (ФНО–a) и тромбоцит–ак­тивирующего фактора, принимающих активное участие в реализации воспалительного по­вреж­дения тканей при церебральной ишемии. Ин­те­ресно, что уменьшение экспрессии ФНО–a при введении пентоксифиллина наблюдается не только в условиях экспериментальной ишемии, но и при тяжелой череп­но–моз­говой травме у крыс [Shohami et al., 1996]. Ав­то­ры отметили достоверное снижение концентрации ФНО–a, что сопровождалось существенным уменьшением степени отека головного мозга. Учитывая, что отек мозга является одной из ос­нов­ных причин наступления летального исхода у больных как с острой церебральной ишемией, так и с травматическим поражением мозга, способность пентоксифиллина уменьшать выраженность отека представляется важной и требующей изучения в клинических условиях.
Пентоксифиллин уменьшает выраженность воспалительного ответа путем снижения концентраций противовоспалительного медиатора ФНО–a и С–реак­тив­ного белка, одновременно увеличивая содержание противовоспалительных медиаторов (в частности, ин­тер­лейки­на–10) [Fernandes J. et al., 2008]. Ре­зультаты были получены в ходе двойного слепого плацебо–кон­тро­лируемого исследования, в которое были включены 64 пациента, получавшие ежедневно по 400 мг пентоксифиллина на протяжении 6 месяцев. Указанные сведения представляют большой интерес в свете современных представлений о взаимосвязи между стенозирующим атеро­склерозом и процессами воспаления, эндотелиальной дисфункцией.
Фармакокинетика пентоксифиллина характеризуется высокой абсорбцией при приеме внутрь. Отли­чительными особенностями пролонгированной формы являются непрерывное высвобождение препарата и его равномерная абсорбция. При пероральном приеме происходит образование двух основных фармакологически активных метаболитов: 1–5–гидроксигек­сил–3,7–ди­ме­тилксантин (метаболит I) и 1–3–карбоксипропил–3,7–диметилксантин (метаболит V), концентрация ко­торых в плазме крови, соответственно, в 5 и 8 раз выше, чем пентоксифиллина. Максимальная концентрация препарата при пероральном приеме наблюдается через 1 час, а для пролонгированных форм – 2–4 часа. Практически весь препарат выводится почками (до 94%) в виде метаболитов. При нарушении функции пе­че­ни отмечается удлинение Т1/2 и повышение биодоступности.
Препарат характеризуется хорошей переносимостью, возможные побочные эффекты в виде общей слабости, ощущения сердцебиения, гиперемии и ощущения жара не носят выраженного, упорного характера и, как правило, не требуют прекращения лечения.
Пентоксифиллин занимает свое достойное место среди препаратов для ле­че­ния пациентов как с острыми, так и с хроническими расстройствами мозгового кровообращения благодаря широкому спектру ценных фармакологических эффектов.

Литература
1. Бойко А.Н., Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Батышева Т.Т., Гусев Е.И. Коррекция реологических свойств крови – патогенетический подход к лечению больных с вертебрально–базилярной недостаточностью. Врач. 2005; 6: 45–49.
2. Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Суслина З.А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. М.: Интермедика, 2002.
3. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Бойко А.Н. соавт. Общие принципы проведения фармакоэкономических исследований в неврологии: Метод. рекомендации. М.; Издатель Е. Разумова, 2003; 56 с.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России. Инсульт: приложение к Журналу неврологии и психиатрии, 2003; 8: 4–9.
5. Bath P.M., Bath–Hextall F.J. Pentoxifylline, propentofylline and pentifylline for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3):CD000162.
6. Cagli K., Ulas M., Ozisik K. et al. The intraoperative effect of pentoxifylline on the inflammatory process and leukocytes in cardiac surgery patients undergoing cardiopulmonary bypass. Perfusion. 2005; 20(1): 45–51.
7. Cunha G., Bezerra P., Saldanha M. et al. Pentoxifylline improves learning and memory in glutamate–lesioned rats. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66(4): 687–694.
8. Eun B Liu X., Barks J Pentoxifylline attenuates hypoxic–ischemic brain injury in immature rats. Pediatr Res. 2000; 47(1):73–78.
9. Fernandes J., de Oliveira R., Mamoni R. et al. Pentoxifylline reduces pro–inflammatory and increases anti–inflammatory activity in patients with coronary artery disease—a randomized placebo–controlled study. Atherosclerosis. 2008; 196(1): 434–442.
10. Heinze H., Rosemann C., Weber C. et al. A single prophylactic dose of pentoxifylline reduces high dependency unit time in cardiac surgery – a prospective randomized and controlled study. Eur J Cardiothorac Surg. 2007; 32(1): 83–89.
11. Johnston S., O’Meara S., Manolio A. et al. Cognitive Impairment and Decline Are Associated with Carotid Artery Disease in Patients without Clinically Evident Cerebrovascular Disease. Ann Intern Med. 2004;140:237–247.
12. Kruuse C., Jacobsen T., Thomsen L. et al. Effects of the non–selective phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline on regional cerebral blood flow and large arteries in healthy subjects. Eur J Neurol. 2000; 7(6): 629–638.
13. Laurat E., Poirier B., Tupin E. et al. In vivo dowregulation of T helper cell 1 immune responses reduces atherogenesis in apolipoprotein E–knockout mice. Circulation 2001; 104: 197–202.
14. Lindsberg P., Grau A. Inflammation and infections as risk factors for ischemic stroke. Stroke 2003; 34: 2518–2532.
15. Maiti R., Agrawal N., Dash D., Pandey B. Effect of Pentoxifylline on inflammatory burden, oxidative stress and platelet aggregability in hypertensive type 2 diabetes mellitus patients. Vascul Pharmacol. 2007; 47(2–3): 118–124.
16. Mathiesen E.B., Waterloo K., Joakimsen O., Bakke S.J., Jacobsen E.A., Bonaa K.H. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Tromso Study. Neurology 2004; 62(5):695–701.
17. Navarro J., Mora C, Muros M. Garcia J. Additive antiproteinuric effect of pentoxifylline in patients with type 2 diabetes under angiotensin II receptor blockade: a short–term, randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol. 2005; 16(7):2119–2126.
18. Parnetti L., Ciuffetti G., Senin U. Chronic cerebrovascular disorders: hemorheological and psychobehavioral aspects. Gerontology. 1986; 32: 228–234.
19. Purandare N., Burns A., Daly K. et al. Cerebral emboli as a potential cause of Alzheimer’s disease and vascular dementia: case–control study. BMJ 2006; 332; 1119–1124.
20. Rodriguez–Moran M., Gonzalez–Gonzalez G., Bermudez–Barba M. et al. Effects of pentoxifylline on the urinary protein excretion profile of type 2 diabetic patients with microproteinuria: a double–blind, placebo–controlled randomized trial. Clin Nephrol. 2006; 66(1):3–10.
21. Roman G. Perspectives in the treatment of vascular dementia. Drugs Today. 2000 36: 641–653.
22. Samardzic T., Jankovic V., Stosic–Grujicic S. et al. Pentoxifylline inhibits the synthesis and IFN–gamma–inducing activity of IL–18. Clin Exp Immunol 2001; 124: 274–281
23. Savas S., Delibas N., Savas C. et al. Pentoxifylline reduces biochemical markers of ischemia–reperfusion induced spinal cord injury in rabbits. Spinal Cord 2002; 40: 224–229.
24. Sha M., Callahan C. The efficacy of pentoxifylline in the treatment of vascular dementia: a systematic review. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2003; 17: 46–54.
25. Shohami E., Bass R., Wallach D. Inhibition of tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) activity in rat brain is associated with cerebroprotection after closed head injury. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16(3): 378–384.
26. Tanahashi N., Fukuuchi Y., Tomita M. et al. Pentoxifylline ameliorates postischemic delayed hypoperfusion of the cerebral cortex following cardiac arrest in cats. J Neurol Sci. 1995; 132(2): 105–109.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak