ИКР имеют четкую связь с использованием агонистов дофаминовых рецепторов, в то время как ДДС преимущественно ассоциирован с быстродействующей высокоактивной дофамин-заместительной терапией, например, с приемом леводопы. Другие факторы риска ИКР представлены в таблице 2 [6–12].
Эпидемиология ИКР и поведенческих нарушений, связанных с ИКР, при БП
Результаты нескольких проведенных к настоящему времени исследований свидетельствуют о том, что ИКР чаще встречаются у пациентов с БП, чем в популяции в целом или у здоровых лиц контрольной группы [13, 14]. Хотя в одном недавнем исследовании было показано обратное [15].В кросс-секционных исследованиях БП с использованием формализованной оценки ИКР частота игромании составила 1,7–7,0%, импульсивного гиперсексуального поведения – 3,5%, импульсивного шопинга – 0,4–3,0% [2, 8, 16–18]. Импульсивное переедание также описывалось при БП, однако в первых работах по ИКР его частота не исследовалась [4, 19]. Крупнейшее исследование по изучению ИКР было проведено с участием 3090 пациентов с БП, получающих противопаркинсоническую терапию, в 46 центрах по лечению экстрапирамидных заболеваний в США и Канаде (исследование DOMINION) [20]. Для изучения частоты 4-х основных видов ИКР использовались полуструктурированное интервью, а также либо оценочная шкала, либо формальные диагностические критерии. Один или более вид ИКР был зарегистрирован у 13,6% пациентов (азартные игры в 5,0% случаев, импульсивное сексуальное поведение – в 3,5%, импульсивные покупки – в 5,7%, расстройство пищевого поведения – в 4,3%). 3,9% участников исследования имели 2 и более вида ИКР. Аналогичные данные о распространенности были зарегистрированы в крупном азиатском исследовании [21].
В небольшом российском одноцентровом контролируемом исследовании с участием 226 пациентов частота ИКР составила 15% [22].
ДДС и другие поведенческие расстройства, связанные с ИКР, не были так подробно изучены, как основные виды нарушений импульсного контроля. В исследовании, в котором впервые был описан феномен дофаминовой дизрегуляции, авторы зарегистрировали 15 случаев злоупотребления дофаминергическими препаратами. Однако в настоящее время отсутствуют данные поперечных исследований и кумулятивные показатели распространенности ДДС. Что касается пандинга, то в исследовании пациентов с БП, находящихся на терапии с высокой эквивалентной дозой леводопы, было отмечено, что критериям пандинга отвечают 14% больных [3], в то время как в еще более крупном исследовании БП, в котором для анализа не использовалась строго отобранная группа, распространенность пандинга составила 1,4% [23]. Важно отметить, что для пандинга, а также для некоторых ИКР (например, гиперсексуальности) не существует общепринятых диагностических критериев. Это может объяснять вариации показателей распространенности, опубликованные для многих из этих расстройств.
Нарушение импульсного контроля и противопаркинсонические препараты
Агонисты дофаминовых рецепторов
Уже в первых публикациях случаев ИКР и кросс-секционных исследований обсуждалась связь нарушений импульсного контроля при БП и дофаминергической терапии, особенно с агонистами дофаминовых рецепторов (АДР). В исследовании DOMINION [20] ИКР достоверно чаще встречались у пациентов, получающих АДР (17,1%), по сравнению с пациентами, не принимающими эту группу препаратов (6,9%). Лечение АДР при БП ассоциировалось с повышением шансов развития ИКР в 2–3 раза. У пациентов, получавших прамипексол и ропинирол (2 наиболее часто используемых АДР), распространенность ИКР была сопоставимой (17,7 и 15,5% соответственно). Прием этих неэрголиновых АДР второго поколения является наиболее значимым фактором риска развития ИКР. Их предпочтительная селективность в отношении D2-подобных рецепторов (рецепторы D3 и D2), которые локализационно связаны с мезокортиколимбической системой, вероятно, и объясняют относительно бо́льшую частоту ИКР при приеме этих препаратов. Была также отмечена связь между антипсихотиком арипипразолом, который является частичным агонистом рецептора D3, и развитием ИКР [24]. Что же касается роли дозы АДР, то в некоторых работах была показана четкая зависимость между дозой используемого АДР и развитием ИКР [25, 26]. Однако в исследовании DOMINION такая связь не наблюдалась. Существует предварительное доказательство того, что лечение АДР длительного действия (в виде пероральной формы [27], пластыря [27, 28] или подкожной помпы [29]) снижает риск развития ИКР, хотя для подтверждения этой гипотезы необходимы проспективные контролируемые исследования.Леводопа, амантадины и ингибиторы МАО-В
В исследовании DOMINION использование леводопы, особенно в высоких дозах [20, 26], и амантадина [30] также было связано с развитием ИКР, однако в меньшей степени, чем лечение АДР. В более позднем исследовании также была подтверждена ассоциация между ИКР и использованием амантадина [31]. Кроме того, есть сообщение о независимой связи между ингибитором моноаминоксидазы-B (MAO-B), особенно разагилином, и ИКР при БП [32]. Наблюдения за пациентами, получающими интрадуоденальную инфузию геля леводопы-карбидопы, свидетельствуют о более низких показателях ИКР [33], что планируется подтвердить в длительных проспективных исследованиях.Нарушение импульсного контроля и глубокая стимуляция головного мозга (DBS)
Связь между DBS и ИКР представляется сложной и противоречивой [34]. Ранние исследования показали, что DBS cубталамического ядра (STN DBS) ассоциируется с улучшением симптомов ИКР, что, вероятнее всего, объясняется значительным сокращением дофаминергической терапии, в частности, АДР, после операции [35, 36]. Тем не менее более поздние кросс-секционные и проспективные исследования продемонстрировали, что DBS сама по себе может вызывать или усугублять ИКР [37], хотя анализ таких случаев показывает, что многие из этих пациентов продолжали получать ту же или более высокую дозу дофаминергической терапии после операции [38]. При изучении нейропсихологических функций на фоне DBS пациенты с БП без ИКР в период с включенным стимулятором были более импульсивны в принятии решений [39]. Авторы другого исследования продемонстрировали, что DBS усиливает импульсивность, преждевременное необдуманное реагирование в конфликтных ситуациях, однако улучшает ингибирующий контроль в процессе самой реакции [40].Ассоциации ИКР с психическими и другими немоторными симптомами БП
Известно, что при БП могут наблюдаться психические симптомы, в некоторой степени сходные по своим проявлениям с ИКР. Таким примером является обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), которое характеризуется повторением навязчивых и утомительных действий (например, счет, повторение слов, повторяющиеся проверки собственных действий), направленных на уменьшение тревоги, вызванной навязчивыми мыслями. ОКР при БП встречается более часто, чем в популяции, однако, в отличие от ИКР, не было выявлено ассоциации ОКР с противопаркинсоническими препаратами [41].В крупном исследовании, проведенном с использованием метода «случай – контроль», сообщалось, что у пациентов с БП и ИКР, участвовавших до этого в исследовании DOMINION, были выявлены значительно более выраженные депрессия и тревога, ОКР, импульсивность и склонность к поиску новизны [42]. Другие исследователи также подтверждали ассоциацию между симптомами ИКР и депрессией [2, 43–45], тревожностью [46], психозом [26], ангедонией (неспособность испытывать удовольствие) [47] и алекситимией, которая проявляется трудностями в определении, описании, различении и идентификации собственных и чужих эмоций [48]. В недавно проведенном российском контролируемом одноцентровом исследовании БП в группе пациентов с ИКР была показана бо́льшая частота не только депрессии, но и нейротицизма [49]. У пациентов с ИКР при БП также отмечена бо́льшая распространенность нарушений сна, а именно худшая эффективность сна, дневная сонливость, синдром беспокойных ног [50, 51], худшие показатели по шкале сна PDSS [49]. Интересные данные были получены в недавнем исследовании, в котором была продемонстрирована сильная связь между симптомами ИКР и нарушением поведения в фазу сна с быстрым движением глаз, которая не зависела от типа принимаемого АДР, демографических или других клинических характеристик [52].
Нейрофизиология ИКР
Механизмы развития ИКР в настоящее время до конца не изучены. Изменения в функционировании дофаминергических путей, которые наблюдаются у пациентов с ИКР при БП, также были показаны и при отсутствии паркинсонизма у больных с расстройствами пищевого поведения, патологической страстью к азартным играм и злоупотреблением психоактивными веществами. Доказано, что в основе механизмов реализации импульсивного поведения лежит дисфункция мезокортиколимбической системы. Мезолимбический и мезокортикальный пути (два наиболее важных дофаминергических пути мозга) отвечают за процесс обучения на основе механизмов поощрения и за принятие исполнительных решений соответственно. Мезокортикальный путь регулирует принятие решений, связанных с оценкой возможной значимости и возможной ценности принятого решения. Мезокортиколимбическая дофаминергическая сеть связывает ключевые корковые и подкорковые области, особенно вентромедиальную префронтальную кору, вентральный стриатум, вентральный тегментум и амигдалу [53], и играет решающую роль в стимуляции и подкреплении обучения [54–56].Провокация ИКР на фоне противопаркинсонической терапии обусловлена рецепторным профилем используемого препарата. По сравнению с леводопой большинство АДР первой линии имеют значительно более высокие соотношения активации рецепторов дофамина D3:D2 и D3:D1 [57]. D3-дофаминовые рецепторы сконцентрированы в вентральном стриатуме, бледном шаре, вентральном отделе скорлупы и медиальном дорзальном ядре таламуса, участвуют в медиации по мезолимбическим путям, связанным с механизмами поощрения/зависимости [58]. Напротив, рецепторы D1 и D2 в большей степени располагаются в дорзальном стриатуме и усиливают моторные и когнитивные функции через нигростриальные дофаминергические пути. Таким образом, можно предполагать, что используемые в настоящее время АДР будут непропорционально активировать мезолимбические, а не дорзальные двигательные пути и, следовательно, с большей вероятностью будут индуцировать ИКР по сравнению с леводопой и другими противопаркинсоническими препаратами.
Диагностика ИКР и методы оценки
Помимо клинического интервью для оценки симптомов ИКР при БП используются несколько скрининговых инструментов. Один из них – опросник MIDI (Minnesota Impulsive Disorders Interview) [59], который позволяет выявить некоторые виды ИКР, встречающиеся при БП. Другим инструментом являются опросник QUIP (Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson’s Disease) [60] и версия этого инструмента в виде оценочной шкалы (QUIP-RS) [61], которая может использоваться как исследователем, так и самостоятельно пациентом. Кроме того, был разработан скрининговый опросник DDS-PC (Dopamine Dysregulation Syndrome-Patient and Caregiver Inventory) для оценки ДДС [62]. Широко используемая шкала MDS-UPDRS (Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) включает в себя один пункт (игромания, гиперсексуальное поведение, хоббизм, пандинг и ДДС) [63], хотя исследования показали, что этот единственный вопрос не является валидным в качестве инструмента оценки ИКР [64]. Также ИКР учитываются в шкале Ardouin, представляющей собой полуструктурированное интервью из 21 пункта, которые позволяют оценить общее психологическое состояние, включая депрессию, гипоманиакальное или маниакальное состояние, тревогу, раздражительность, гиперэмоциональность, психотические симптомы, апатию, немоторные флуктуации, ИКР и связанные с ИКР поведенческие нарушения [65]. Наконец, для оценки тяжести проявлений ИКР была создана шкала PICS (Parkinson’s Impulse Control Scale), заполняемая клиницистом. Данный инструмент позволяет выявить как синдромальные, так и субсиндромальные формы ИКР и обладает высокой ретестовой надежностью и чувствительностью к изменениям [66].Коррекция ИКР
Клинический опыт показывает, что ИКР могут исчезать после снижения дозы принимаемого АДР, особенно при полной отмене препарата, даже если для этого требуется компенсаторное увеличение дозы леводопы [20, 67]. Тем не менее многие пациенты не хотят или не могут прекратить терапию АДР либо из-за моторного ухудшения, либо из-за появления синдрома отмены АДР. Синдром отмены АДР – это сложный, нередко тяжелый синдром, который специфичен только для этой группы противопаркинсонических препаратов и поэтому не может быть смягчен леводопой или другими дофаминергическими средствами.К настоящему времени накоплено очень мало данных клинических исследований по изучению влияния нейропсихиатрических препаратов или поведенческой терапии на ИКР при БП [6]. Клинические наблюдения показали противоречивые результаты в отношении ответа на различные классы лекарств, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антидепрессант бупропион, антипсихотические средства, стабилизаторы настроения и противосудорожный препарат зонисамид. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании сообщалось о пользе амантадина в качестве средства коррекции ИКР при БП [68], однако также следует отметить, что амантадин был ассоциирован с наличием ИКР, включая игроманию, в исследовании DOMINION [30], а также в недавно опубликованной небольшой серии клинических случаев [31].
Антагонисты опиоидных рецепторов (мю и каппа), такие как налтрексон и налмефен, продемонстрировали преимущества в некоторых исследованиях при лечении игромании, гиперсексуального поведения, алкоголизма и импульсивных покупок у пациентов без БП [69, 70]. При БП небольшое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование налтрексона для коррекции ИКР не подтвердило эффективности в первичной конечной точке (по оценке клинициста), но выявило статистически значимое преимущество для налтрексона при заполнении самим пациентом оценочной шкалы тяжести симптомов ИКР [71].
В наблюдательном исследовании было показано, что при терапии с помощью интрадуоденальной инфузии геля леводопы-карбидопы существующие до начала лечения ИКР могут уменьшаться или полностью исчезать [72]. А в открытом сравнительном исследовании геля леводопы-карбидопы и апоморфина на фоне инфузии леводопы не было отмечено ни одного нового случая ИКР [73].
Что касается нефармакологических методов лечения, то в рандомизированном контролируемом исследовании, в котором изучалась когнитивная поведенческая терапия (КПТ), было показало ее преимущество в группе с использованием КПТ по сравнению с контрольной группой, в которой КПТ не применялась [74]. В очень небольшой серии случаев сообщалось о временном улучшении проявлений пандинга на фоне повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции дорсолатеральной префронтальной коры [75].
При выявлении ИКР при БП возможный алгоритм работы с пациентом представлен на рисунке 1.
