Инъекции ботулотоксина – революционный метод терапии двигательных нарушений

Ключевые слова

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 14.12.2015 стр. 1441-1445
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Тимербаева С.Л. Инъекции ботулотоксина – революционный метод терапии двигательных нарушений // РМЖ. 2015. №24. С. 1441-1445

В статье рассмотрены возможности применения инъекций ботулотоксина для лечения двигательных нарушений

Для цитирования. Тимербаева С.Л. Инъекции ботулотоксина – революционный метод терапии двигательных нарушений // РМЖ. 2015. No 24. С. 1441–1445. 

     Открытие способности ботулинического токсина (БТ), продуцируемого грамотрицательной облигатной анаэробной бактерией Clostridium botulinum, блокировать холинергическую трансмиссию в нервно-мышечном соединении положило начало эпохе ботулинотерапии. Из 8 (А – В – С1 – С2 – D – E – F – G) серологически различных типов БТ 7 (А – В – С1 – D – E – F – G) называются нейротоксинами в связи с тропностью к нервной системе. Ботулинический токсин типа А (БТА) – наиболее активный нейротоксин и самый сильный из известных человечеству ядов. 
     Ботулинические токсины продуцируются бактерией как белковые комплексы, содержащие нейротоксин в виде единой полипептидной цепочки, не обладающей токсическим действием, и ряда ассоциированных нетоксиновых белков. Под влиянием эндопептидаз полипептидная цепочка расщепляется на легкую, весом 50 кДа, и тяжелую, весом 100 кДа, цепи, объединенные дисульфидной связью (рис. 1) [1]. Таким образом, собственно токсин образуется в процессе посттрансляционной модификации белка. Тяжелая цепь БТА имеет высокое сродство к специфическим акцепторам на пресинаптической мембране холинергических терминалей мотонейронов, участвуя в этапе связывания БТА с выбранной мишенью. Легкая цепь обладает цинк-зависимой протеазной активностью и в цитоплазме нейронов разрушает один из транспортных белков – синаптосомальный ассоциированный белок 25 (SNAP-25), осуществляющий экзоцитоз ацетилхолина, что делает невозможным высвобождение этого медиатора в синаптическую щель, прерывает нервно-мышечную передачу. 
     Локальное введение БТА в лечебных дозах приводит к развитию дозозависимой хемоденервации и долговременному расслаблению мышц. Процесс реиннервации мышц происходит в среднем в течение 3–4 мес., определяя ширину «терапевтического окна» БТА.

rmj.ru-1441-1.gif

     Ботулинотерапия обычно хорошо переносится больными, побочные эффекты немногочисленны, обратимы и представлены в основном локальной слабостью близлежащих к месту инъекции мышц. Соблюдение разработанных на основе клинического опыта правил применения БТА позволяет сохранить чувствительность пациентов к БТА на протяжении длительного периода лечения.
     Хемоденервационный эффект БТА, сопровождающийся миорелаксацией, совершил революцию в лечении двигательных расстройств. Сегодня препараты, созданные на основе БТА, применяются в самых различных областях медицины: неврологии, офтальмологии, урологии, гастроэнтерологии, гинекологии, косметологии и др. Инъекции БТА стали методом выбора для лечения ряда тяжелых, резистентных к традиционной терапии состояний, таких, например, как фокальные дистонии (спастическая кривошея, блефароспазм и др.).
     История отечественной ботулинотерапии началась в декабре 1994 г., когда в НИИ неврологии РАМН был проведен обучающий курс инъекциям БТА (Ботокс®) у больных с фокальными формами первичной дистонии. С января 1997 г. первый препарат БТА Ботокс® стал доступен для клинического применения. 
     В настоящий момент в РФ зарегистрированы 5 препаратов БТА: Ботокс® (onabotulinumtoxinA) («Аллерган», США), Диспорт® (1999) (abobotulinumtoxinA) («Ипсен», Франция), Лантокс® (2005) (Ланчжоусский институт биологической продукции, Китай), Ксеомин (2008) (incobotulinumtoxinA) («Мерц фарма», Германия) и Релатокс® (2012) («Микроген», РФ). Опыт ФГБНУ НЦН лечения больных препаратами БТА сегодня составляет тысячи эффективных инъекций. Основными показаниями к применению БТА являются двигательные расстройства, а именно фокальные формы дистонии и спастичность [2–5]. 
    Лидером по клинической востребованности является препарат БТА Диспорт®, разрешенный к применению в РФ (регистрационный номер П №011520/01 от 15.08.2011 г.) по показаниям: блефароспазм, гемифациальный спазм, спастическая кривошея, спастичность руки после инсульта у взрослых, динамическая деформация стопы, вызванная спастичностью у детей с церебральным параличом (ДЦП) с 2-летнего возраста. 
     В состав данного препарата входит токсин-гемагглютининовый комплекс в виде лиофилизированного порошка во флаконе активностью 500 и 300 мышиных единиц (ЕД) (активность 1 ЕД равна летальной дозе LD50). Локальное его введение вызывает химическую денервацию мышц, находящихся в состоянии патологического напряжения, что приводит к их расслаблению. 
     Изучению эффективности и безопасности терапии Диспортом различных форм двигательных расстройств посвящены многочисленные клинические и плацебо-контролируемые исследования, в т. ч. c российским участием, показавшие выраженный клинический эффект и хорошую переносимость однократных и повторных курсов инъекций [6–19].
     При любых двигательных нарушениях, будь то дистония, постинсультная спастичность, ДЦП и др., цель ботулинотерапии состоит не только в уменьшении тяжести заболевания, но и в улучшении качества жизни пациента. Данное положение лежит в основе современной индивидуальной стратегии лечения для удовлетворения потребностей пациентов. 
Ботулинотерапия дистонии
     A.J. Lees et al. первыми представили результаты лечения фокальных дистоний Диспортом, а именно цервикальной дистонии (ЦД), ларингеальной дистонии и дистонических спазмов мышц руки [20]. Авторы пришли к выводу об эффективности инъекций 500 ЕД препарата, проявлявшейся в виде устойчивого уменьшения дистонических гиперкинезов и отчетливого аналгетического эффекта. A.J. Lees et al. не нашли корреляции между дозой БТА и частотой наиболее серьезного нежелательного явления при терапии им – дисфагии. 
     Известно, что эффект препаратов БТА дозозависим, в связи с чем ряд исследований были посвящены определению оптимальной эффективной дозы Диспорта. W. Poewe et al. методом проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого дозоранжирующего испытания на тщательно отобранной гомогенной группе больных с ЦД установили эффективную дозу препарата в диапазоне 250–1000 ЕД [7]. Авторы отметили дозозависимость эффекта, однако с целью снижения частоты побочных реакций при удовлетворительном клиническом улучшении рекомендуется начинать лечение с 500 ЕД Диспорта, титруя дозу в соответствии с достигнутым эффектом и чувствительностью пациента. 
     Проведенное в Германии и Австрии проспективное открытое многоцентровое исследование ставило своей целью оценить эффективность и безопасность введения Диспорта у пациентов с ЦД в соответствии со стандартизированным алгоритмом лечения, включавшим 3 основных этапа: определение основного типа и вторичного компонента кривошеи, выявление признаков гипертрофии грудино-ключично-сосцевидной мышцы [21]. Использование данного простого алгоритма помогало выбрать эффективную дозу препарата в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и достичь не только клинического улучшения, но и снижения боли и улучшения качества жизни. Результаты исследования подтвердили универсальность стандартной дозы БТА 500 ЕД, не зависящей в начале лечения от тяжести заболевания. Клинические исследования, построенные на принципах доказательной медицины, поддерживают обоснованность применения начальной дозы препарата 500 ЕД с дальнейшей ее коррекцией при необходимости. 
     W. Poewe и Т. Entner также отметили дозозависимость эффекта БТА. Пациенты, получившие 1000 ЕД Диспорта с целью лечения ЦД, демонстрировали более значительное и продолжительное улучшение без четкой зависимости при этом аналгетического эффекта от величины дозы препарата [22].
     Залог успеха ботулинотерапии зависит в том числе от постановки реалистичных целей. Многомерный подход к лечению БТА включает обсуждение потребностей и ожиданий пациентов и определение клиницистами долгосрочных задач терапии. В международном многоцентровом неинтервенционном проспективном исследовании с российским участием эффективности лечения препаратами БТА ЦД в реальной врачебной практике (INTEREST IN CD) использовали новое многофакторное определение эффекта терапии, основанное на 4 критериях: 
1) выраженность эффекта – улучшение состояния ≥25% по шкале тяжести ЦД TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) на пике эффекта;
2) длительность эффекта – ≥12 нед. между введением БТА и датой, когда пациент сообщил о клинически выраженном снижении эффекта, предполагающем необходимость повторного курса лечения; 
3) хорошая переносимость лечения – отсутствие связанных с лечением тяжелых нежелательных явлений;
4) удовлетворенность пациента – «значимое улучшение» или «очень значимое улучшение» [5, 14]. 
     Большинство наблюдавшихся больных (69%) получали инъекции Диспорта (500 ЕД). Почти в 1/3 случаев (28,6%) отмечались хорошие результаты оценки мультифакторных критериев: уменьшение тяжести СК по шкале TWSTRS на 25% у 73,6% пациентов, отсутствие тяжелых нежелательных явлений у 97,5% больных, «значимое» и «очень значимое» улучшение по оценке 69,8% пациентов. Данное исследование подтвердило и расширило понимание высокой степени эффективности и безопасности инъекций БТА, а полученные результаты еще раз напомнили о клинической значимости использования многофакторного подхода к лечению в повседневной практике врача. 
     Немецкая исследовательская группа во главе с проф. K.R. Kessler представила фундаментальный обзор результатов первого длительного наблюдения (более 5 лет) за большим числом пациентов с ЦД, получивших более 6 инъекций БТА [8]. Данное исследование отчетливо показало, что БТА характеризуется высокой эффективностью в лечении ЦД даже на протяжении длительного периода времени. После нескольких первых введений препарата большинство больных отмечали значительное улучшение состояния. Препарат был эффективен в лечении как простых форм кривошеи, так и более сложных клинических случаев. На основе проведенного исследования K.R. Kessler et al. рекомендовали соблюдать межинъекционный интервал более 10 нед. (предпочтительно 12 нед.) и применять как можно более низкие дозы БТА. 
     Долгосрочные эффективность и безопасность лечения Диспортом ЦД тестировали также в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом испытании c российским участием [13]. Исследование продемонстрировало уменьшение симптомов ЦД после однократного введения 500 ЕД препарата в пораженные мышцы шеи. Эффективность была достигнута в отношении как первичных (боль, тяжесть клинических симптомов, нетрудоспособность, самооценка), так и вторичных критериев. Результаты исследования подтвердили, что 500 ЕД являются безопасной и эффективной дозой для пациентов с ЦД.
     Публикация F. Grandas et al. обобщила первый опыт лечения Диспортом большого числа пациентов с блефароспазмом (БСП) [23]. Авторы дали детальную характеристику больных по параметрам семейной отягощенности, клинических симптомов, течения болезни, методов терапии и т. д. Эффективность терапии БСП БТА составила более 75% с почти полным прекращением спазма у 1/3 больных. Улучшение состояния пациентов сохранялось в период до 9–10 нед. и более. Нежелательные реакции были, как правило, локальными и преходящими. Накопленный авторами опыт лечения БСП Диспортом позволил утверждать, что данный терапевтический метод является лучшим из тех, которые можно предложить больным.
     J.S. Elston et al. опубликовали результаты длительного (7 лет) лечения Диспортом БСП и гемифациального спазма [24]. Представленные результаты подтвердили высокую эффективность данного вида терапии, сохранявшуюся при проведении до 40 введений БТА. Авторы считают инъекции токсина лучшим методом лечения БСП и опровергают мнение о снижении эффективности терапии при долгосрочном применении. 
     J. Wissel et al. представили первый опыт эффективного (76%) лечения Диспортом дистонии руки, а именно писчего спазма (ПС), положив начало широкой востребованности ботулинотерапии при данной фокальной форме заболевания [25]. 
     C. Cordivari et al. обобщили предварительный опыт использования ЭМГ-контролируемого введения Диспорта в лечении дистонии руки [26]. Достигнутая мышечная релаксация привела к значительному уменьшению боли и улучшению функционального статуса больных. ЭМГ-контроль инъекций БТА позволил избежать появления нежелательных явлений и был рекомендован авторами к применению в клинической практике. Сегодня использование ЭМГ-контролируемого введения БТА признано необходимым условием проведения успешной ботулинотерапии фокальных форм дистонии [27].
     На протяжении достаточно длительного периода времени проводились сопоставительные исследования препаратов БТА с целью установления конверсионного коэффициента. Т. Odergren et al. изучали эквивалентность дозировок Ботокса и Диспорта с помощью двойного слепого метода [6]. Полученные результаты показали, что больные с ЦД, лечение которых проводили клинически установленными дозами Ботокса и в 3 раза большими дозами Диспорта, имели аналогичное улучшение состояния и не выявили статистически значимых различий профилей безопасности. Таким образом, авторы пришли к заключению, что 1 ЕД Ботокса клинически эквивалентна 3 ЕД Диспорта. Подобные исследования продолжаются до настоящего времени, хотя сегодня признано, что все препараты индивидуальны и уникальны, в связи с чем не нуждаются в пересчете дозировок [28, 29].
Ботулинотерапия спастичности
     Локальные инъекции БТА для лечения спастичности способны улучшить положение конечности, пассивные и активные движения, уменьшить спазмы, повысить качество жизни пациентов.
     Современные тенденции назначения ботулинотерапии при спастичности включают: 
1) случаи уже развившейся спастичности;
2) резистентность к другим методам лечения;
3) раннее прогрессирование спастичности;
4) применение БТА с диагностическими целями (помогает отличить истинную спастичность от анкилоза или мышечно-сухожильной контрактуры).
     В дискуссии о сроках начала ботулинотерапии остается открытым вопрос раннего лечения спастичности. Однако понятие превентивного действия БТА на развитие спастичности является привлекательным. В настоящее время меньшее число экспертов стали бы лечить пациентов с высоким риском появления спастичности. Этот показатель заметно увеличивается при использовании БТА с исследовательской целью. Изменение «градиента готовности» – показатель прогресса современной практики от клинических показаний к исследовательским и, наоборот, регресс стремления лечить выраженную или резистентную спастичность. 
     Публикации европейских авторов посвящены применению Диспорта при спастичности руки вследствие перенесенного инсульта [9, 11]. Выполненные по рандомизированному двойному слепому плацебо-контролируемому протоколу исследования полностью соответствовали принципам доказательной медицины. Полученные результаты согласуются по параметрам эффективности и безопасности терапии постинсультной спастичности Диспортом. Дозы препарата 1000 и 1500 ЕД приводили к достоверному улучшению состояния пациентов в сравнении с применением плацебо. Эффективность терапии проявлялась снижением спастичности сгибателей предплечья, тем самым уменьшалась степень инвалидизации больных. По показателям переносимости лечения не наблюдалось статистической разницы между группами активного лечения и плацебо, что свидетельствовало в пользу безопасности терапии БТА. По мнению авторов, повышение эффективности лечения возможно при условии оптимизации сопутствующих методов терапии.
     Целью исследования ULIS (Upper Limb International Survey) явилась документация клинических профилей и терапевтических ожиданий у больных со спастичностью руки, которым было необходимо проведение инъекций БТА [11]. 974 больных из 31 страны, в т. ч. России, получили инъекции 500–800 ЕД Диспорта по поводу спастичности руки. К целям лечения относились улучшение активной функции в первые 3 мес. от начала спастичности и пассивной функции в хронической стадии (>3 мес.) заболевания. Восстановление пассивной функции способствовало предотвращению контрактур, облегчению соблюдения гигиены и одевания. Улучшение активной функции проявлялось в сжатии кисти, освобождении «руки-помощника». Основная сопутствующая терапия была представлена физиотерапией, оккупационной терапией и шинированием. Для оценки ответа на лечение применялась пациент-ориентированная шкала достижения индивидуальных целей (Goal Attachment Scale (GAS)).
     В международном постмаркетинговом многоцентровом наблюдательном проспективном продолженном исследовании ULIS-II c российским участием был продемонстрирован высокий процент успешного ответа на терапию БТА в лечении спастичности верхней конечности в повседневной реальной клинической практике [30, 31]. Результаты исследования ULIS-II позволили обобщить информацию о международной клинической практике применения БТА в лечении постинсультной спастичности руки и подтвердили эффективность ботулинотерапии. У подавляющего большинства пациентов инъекции БТА позволяли добиться как клинического эффекта в виде снижения мышечного тонуса, так и функциональных результатов, а именно улучшения пассивной и активной функции верхней конечности, что способствовало улучшению качества жизни.
     Недавно завершившееся многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование 500–1000 ЕД Диспорта в лечении постинсультной спастичности руки с российским участием еще раз продемонстрировало эффективность лечения в виде снижения тонуса мышц руки (сгибатели локтя, кисти, пальцев), увеличения объема активных движений и клинического улучшения состояния больных с гемипарезом [18]. В последующих испытаниях планируется изучить результаты повторных курсов инъекций с акцентом на активные движения, измерение ко-контракции инъецированных мышц и оценку состояния функции руки как основного показателя эффективности лечения. 
     В целом современная клиническая практика доказательно демонстрирует высокий терапевтический потенциал БТА в виде отчетливого уменьшения уровня спастичности, улучшения функциональных возможностей и повышения качества жизни больных с благоприятным профилем безопасности. Пациент-ориентированная тактика реабилитации с использованием ботулинотерапии станет ведущей составляющей будущих исследований инвалидизирующей спастичности.
Модификация структуры препарата 
     Современный этап ботулинотерапии характеризуется новациями в области модификации структуры препаратов БТА, нацеленными на повышение как эффективности, так и безопасности лечения, прежде всего при их долгосрочном применении.
     В используемом в клинической практике препарате Диспорт® 500 и 300 ЕД в состав лиофилизированной формы комплекса «ботулинический токсин типа A – гемагглютинин» (BTX-A-HAC) входят лактоза (наполнитель) и сывороточный альбумин человека. Разработка заменителей полученного из плазмы альбумина как вспомогательного вещества для медицинских препаратов рекомендуется Европейским агентством по лекарственным препаратам (EMEA), в связи с чем был разработан готовый к использованию раствор для инъекций. В состав данной лекарственной формы не входят такие вспомогательные вещества, как сывороточный альбумин человека или лактоза. В процессе разработки новой, готовой к использованию лекарственной формы эти вещества были заменены растительными и синтетическими вспомогательными веществами, поддерживающими активность БТА в жидкой лекарственной форме. 
     В исследованиях на животных моделях проводилось сравнение жидкой формы Диспорта и лиофилизата для приготовления инъекций, не выявившее различий в фармакодинамических эффектах и иммуногенности данных препаратов.
     Первое многоцентровое проспективное рандомизированное исследование 3-й фазы с периодами двойного слепого и открытого лечения и использованием активного и плацебо-контроля у больных с ЦД показало сопоставимость клинической эффективности 2 лекарственных форм Диспорта: порошок (флаконы по 500 ЕД) и жидкая форма (готовый к использованию раствор для инъекций) после 1 цикла лечения, а также краткосрочной и долгосрочной эффективности и безопасности новой формы препарата Диспорт® после нескольких циклов лечения.
Заключение
     К основным преимуществам широко применяющегося в неврологической практике препарата Диспорт® можно отнести высокую эффективность и длительный период лечебного воздействия. Оптимальные дозы для 1 инъекционной сессии отработаны в клинических исследованиях при лечении различных заболеваний. Диспорт® представляет собой оригинальный препарат, единицы действия которого являются специфическими, а количество единиц, определенное как лечебная доза, различно для Диспорта и других препаратов, содержащих БТА. Пик эффекта достигается после 1-й инъекции и поддерживается при повторных инъекционных сессиях без потери достигнутого улучшения. Диспорт® занимает позицию российского лидера по накопленному клиническому опыту в неврологии, количеству зарегистрированных неврологических показаний и производимых инъекционных сессий с постоянно обновляемым профилем безопасности.
Литература
1. Lacy D.B., Tepp W., Cohen A.C. et al. Crystal structure of botulinum neurotoxin type A and implications for toxicity // Nat . Struct. Biol. 1998. Vol. 5 (10). P. 898–902.
2. Тимербаева С.Л., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Левин О.С. Лечение экстрапирамидных расстройств ботулотоксинами. // Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / под ред. В.Н. Штока и др. М., 2002. С. 567–577.
3. Тимербаева С.Л. Ботулинический токсина типа А (Диспорт®) – новое слово в клинической нейрофармакологии // Фарматека. Неврология, психиатрия. 2005. Т. 112. № 17. С. 40–46.
4. Тимербаева С.Л. Фокальные и сегментарные формы первичной дистонии: клинические, патофизиологические и молекулярно-генетические аспекты: Дисс. … докт. мед. наук. 2013.
5. Тимербаева С.Л., Хасанова Д.Р., Коренко Л.А., Бельская Г.Н. Результаты лечения российской группы пациентов в рамках международного наблюдательного исследования «Факторы, определяющие ответ пациентов с идиопатической цервикальной дистонией на терапию ботулиническим токсином типа А // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015. Т. 115. № 5. С. 52–56.
6. Odergren T., Hjaltason H., Kaakkola G. et al. A double blind randomized, parallel group study to investigate the dose equivalence of Dysport and Botox in the treatment of cervical dystonia // JNNP. 1998. Vol. 649. P. 6–12.
7. Poewe W., Dеuschl G., Nebe A. et al. What is optimal dose if botulinum toxin A in the treatment of cervical dystonia? Results of a double blind placebo controlled, dose ranging study using Dysport® // JNNP. 1998. Vol. 64 (1). P. 13–17.
8. Kessler K.R., Skutta M., Benecke R. Long-term treatment of cervical dystonia with botulinum toxin А: efficacy, safety and antibody frequency // J. Neurol. 1999.Vol. 246. P. 265–274.
9. Bakheit A.M., Thilmann A.F., Ward A.B. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study to compare the efficacy and safety of three doses of botulinum toxin type A (Dysport) with placebo in upper limb spasticity after stroke // Stroke. 2000. Vol. 31 (10). P. 2402–2406.
10. Bakheit A.M., Fedorova N.V., Skoromets A.A. et al. The beneficial antispasticity effect of botulinum toxin type A is maintained after repeated treatment cycles // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. Vol. 75 (11). P. 1558–1561.
11. Bakheit A.M., Zakine B., Maisonobe P. et al. The profile of patients and current practice of treatment of upper limb muscle spasticity with botulinum toxin type A: an international survey // Int. J. Rehabil. Res. 2010. Vol. 33 (3). P. 199–204.
12. Pittock S.J., Moore A.P., Hardiman O. et al. A double-blind randomized placebo-controlled evaluation of three doses of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of spastic equiovarus deformity after stroke // Cerebrovasc. Dis. 2003. Vol. 15 (4). P. 289–300.
13. Truong D., Brodsky M., Lew M. et al. The efficacy of Dysport® (botulinum toxin Type A) for the treatment of cervical dystonia: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study // Parkinsonism and related disorders. 2010. Vol. 16. P. 316–323.
14. Misra V.P., Enter E., Zakine B. et al. Factors influencing response to Botulinum toxin type A in patients with idiopathic cervical dystonia: results from an international observational study // BMJ. Open. 2012. Vol. 2 (3). P. 1–8.
15. Rosales R.L., Chua-Yap A.S. Evidence-based systematic review on the efficacy and safety of botulinum toxin-A therapy in post-stroke spasticity // J. Neural. Transm. 2008. Vol. 115 (4). P. 617–623.
16. Mordin M., Masquel C., Abbott C., Copley-Merriman C. Factors affecting the health-related quality of life of patients with cervical dystonia and impact of treatment with abobotulinumtoxinA (Dysport): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled study // BMJ Open. 2014. Vol. 16. № 4 (10).
17. Dashtipour K., Chen J.J., Walker H.W., Lee M.Y. Systematic literature review of abobotulinumtoxinA in clinical trials for adult upper limb spasticity // Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2015. Vol. 94 (3). P. 229–238.
18. Gracies J.M., Brashear A., Jech R. et al. Safety and efficacy of abobotulinumtoxinA for
hemiparesis in adults with upper limb spasticity after stroke or traumatic brain injury: a
double-blind randomized controlled trial // Lancet Neurol. 2015. Vol. 14 (10). P. 992–1001.
19. Yun Ji.Y., Kim J.W., Kim H.T. et al. Dysport and Botox at a ratio of 2.5:1 units in cervical dystonia: a double-blind, randomized study // Mov. Disord. 2015. Vol. 30 (2). P. 206–213.
20. Lees A.J., Turjanski N., Rivest J. et al. Treatment of cervical dystonia, hand spasm and laryngeal dystonia with botulinum toxin // J. Neurol. 1992. Vol. 239. P. 1–4.
21. Hefter H., Benecke R., Erbguth F. et al. An open-label cohort of the improvement o quality of life and pain in de novo cervical dystonia patients after injections with 500U botulinum toxin A (Dysport) // BMJ Open. 2013. Vol. 18. № 3 (4).
22. Poewe W., Entner T. Studies with Dysport in cervical dystonia. In: Brin M.F., Hallet M., Jankovic J. ed. Scientific and therapeutic aspects of botulinum toxin. Lippincott Williams&Wilkins. 2002. P. 365–369.
23. Grandas F. Treatment with botulinum toxin in blepharospasm // Arch. Neurobiol. 1991. Vol. 54 (5). P. 206–209.
24. Elston J.S. The management of blepharospasm and hemifacial spasm // J. Neurol. 1992. Vol. 239 (1). P. 5–8.
25. Wissel J., Kabus C., Wenzel R. et al. Botulinum toxin in writers’s cramp: objective response evaluation in 31 patients // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1996. Vol. 61 (2). P. 172–175.
26. Cordivari C., Misra V.P., Catania S., Lees A.J. Treatment of dystonic clenched fist with
botulinum toxin // Mov. Disord. 2001. Vol. 16 (5). P. 907–913.
27. Albanese A., Abbruzesse G., Dressler D. et al. Practical guidance for CD management involving treatment of botulinum toxin: a consensus statement // J. Neurol. 2015. Vol. 1 [Epub ahead of print].
28. Brin M.F., James C., Maltman J. Botulinum toxin type A products are not interchangeable: a
review of the evidence // Biologics: Targets and Therapy. 2010. Vol. 8. P. 227–241.
29. Rystedt A., Zetterberg L., Burman J. et al. A Comparison of Botox 100 U/mL and Dysport 100 U/mL Using Dose Conversion Ratio 1: 3 and 1: 1.7 in the Treatment of Cervical Dystonia: A Double-Blind, Randomized, Crossover Trial // Clin. Neuropharmacol. 2015. Vol. 98 (5). P. 170–176.
30. Хатькова С.Е., Хасанова Д.Р., Коренко Л.А. и соавт. Результаты исследования эффективности одного курса инъекций ботулинического токсина типа А у пациентов с постинсультной спастичностью верхней конечности ULIS-II: анализ российской подгруппы пациентов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015. Т. 115. № 7. С. 89–97.
31. Fheodoroff K., Ashford S., Jacinto J. et al. Factors influencing goal attainment in patients with post-stroke upper limb spasticity following treatment with botulinum toxin A in real-life clinical practice: sub-analyses from the Upper Limb International Spasticity (ULIS)-II Study // Toxins. 2015. Vol. 7 (4). P. 1192–1205.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak