string(5) "23647"

Среди основных факторов риска ССЗ особое место занимает АГ, что в первую очередь связано с ее распространенностью в популяции. Определение АГ как величайшей в истории человечества неинфекционной пандемии, захватывающей все новые слои населения, не утратило своего значения и в настоящее время [4]. Более того, несмотря на достижения мировой науки последних десятилетий в раскрытии механизмов развития и прогрессирования АГ, появление новых методов лечения этого заболевания – медикаментозных и немедикаментозных, распространенность АГ сохраняется на стабильно высоком уровне и в России превышает 40% взрослого населения [4]. При этом АГ как одно из самых распространенных заболеваний во многом определяет структуру общей заболеваемости и смертности населения, являясь ведущей причиной сердечно-сосудистых расстройств, а лидирующие позиции среди основных причин смертности и инвалидности в последнее десятилетие принадлежат наиболее грозному ее осложнению – инсульту [5]. Ситуация осложняется тем, что, наряду с чрезвычайно высокой распространенностью АГ, имеет место низкая осведомленность больных о наличии у них заболевания, крайне недостаточный охват лекарственной терапией и катастрофически неудовлетворительная ее эффективность. При этом патогенетическое значение АГ как причины инсульта намного превышает ее роль в развитии инфаркта миокарда.

Многочисленными широкомасштабными исследованиями было установлено, что АГ является важнейшим фактором риска инсульта. По данным регистра инсульта Научного центра неврологии РАМН, АГ диагностируется у 78,2% всех больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения (НМК) [5]. В России ежегодно инсульт развивается у 3–5 человек на 1000 населения, в среднем – у 350–400 тыс. человек, при этом соотношение кровоизлияний и ишемических НМК составляет 1:4–5. Результаты различных метаанализов, в которые включены десятки тысяч больных, показали, что систематическая антигипертензивная терапия позволяет снизить относительный риск и частоту инсультов на 20–50% [6]. Столь ощутимый регресс риска и инцидентности инсульта при лечении АГ напрямую связан с широким многообразием патогенетических механизмов, приводящих к мозговой катастрофе.
Острое повышение АД, особенно повторяющееся, которое сопровождается некрозом миоцитов сосудистой стенки, плазморрагией и ее фибриноидным некрозом, может привести к формированию милиарных аневризм с развитием в дальнейшем кровоизлияния в мозг, а также к набуханию стенок, сужению или закрытию просветов артериол с последующим развитием малых глубинных (лакунарных) инфарктов мозга [7]. Как уже указывалось, геморрагический инсульт составляет около 20% среди всех случаев острых НМК, а на долю лакунарных инфарктов приходится 15–20% острых ишемических поражений мозга. Вместе с тем, снижение заболеваемости инсультом в процессе длительной антигипертензивной терапии, по статистическим данным, может достигать почти 50%. Очевидно, что влияние АГ на развитие инсульта не исчерпывается лишь перечисленными механизмами, а является гораздо более сложным и многогранным. Другими словами, помимо прямого воздействия повышенного АД на сосудистую стенку существуют иные механизмы, опосредованно приводящие к мозговой катастрофе.

Во-первых, следует иметь в виду, что кроме характерного повреждения интрацеребральных артерий, АГ способствует значительному ускорению сроков развития и темпа прогрессирования атеросклеротического поражения магистральных артерий головы и крупных интракраниальных артерий. В свою очередь напряженная гемодинамическая ситуация в условиях повышения АД приводит к тому, что формирование атеросклеротической бляшки может осложниться как ее дестабилизацией вследствие нарушения целостности покрышки и появления изъязвлений поверхности с пристеночным тромбообразованием, так и развитием кровоизлияния в бляшку с увеличением ее объема и обтурацией просвета сосуда, питающего мозг [7]. Таким образом, дестабилизированная атеросклеротическая бляшка может стать причиной развития инсульта по механизму артериоартериальной эмболии либо нарастающей окклюзии приводящей артерии, что в структуре причин ишемического инсульта составляет 20–25%. В связи с этим есть основания полагать, что проведение не только гиполипидемической, но и адекватной антигипертензивной терапии способно существенным образом уменьшить также частоту атеротромботического инсульта.

Кардиогенная эмболия – другая важнейшая причина ишемического инсульта. В целом, на долю кардиоэмболического инсульта приходится не менее 30%, а в группе больных более молодого возраста – до 40% всех случаев ишемических НМК. Наиболее частыми причинами кардиоцеребральной эмболии являются неклапанная фибрилляция предсердий (ФП) и постинфарктные изменения левого желудочка, обусловливающие почти 50% всех кардиогенных эмболий. При этом неклапанная ФП в основном связана с ремоделированием сердца вследствие коронарной болезни и АГ. Развивающаяся при АГ диастолическая дисфункция и/или гипертрофия миокарда левого желудочка вызывают перегрузку и расширение левого предсердия, растяжение зоны устьев легочных вен, что является морфологической предпосылкой развития ФП. Кроме того, имеющаяся у ряда больных АГ легочная гипертензия приводит к увеличению нагрузки на правые отделы сердца, и это также может стать триггерным механизмом для ФП [8]. Следует учитывать, что по эмбологенному потенциалу пароксизмальная форма ФП не уступает постоянной форме [9]. Вместе с тем почти в половине случаев пароксизмальная форма ФП длительное время остается асимптомной и представлена короткими неустойчивыми пароксизмами, выявление которых возможно только с помощью холтеровского мониторирования, включая длительную, многосуточную регистрацию ЭКГ [10]. Обоснованно полагают, что адекватное лечение АГ, приводящее к обратному ремоделированию сердца, способствует снижению риска развития ФП и, соответственно, кардиоэмболического инсульта. Кроме того, антигипертензивная терапия уменьшает риск развития инфаркта миокарда и опосредованно – частоту связанных с постинфарктными изменениями церебральных эмболий.

Следует также подчеркнуть самостоятельную роль АГ в формировании очаговой ишемии мозга по типу гемодинамического инсульта. Особенностью данного патогенетического варианта инсульта является отсутствие обтурации артерии, в бассейне которой формируется инфаркт, развивающийся вследствие локальной недостаточности мозгового кровотока. Отметим, что гемодинамический инсульт также называют инсультом «истощения гемодинамического резерва» [11]. Можно предположить, что в реализации данного подтипа НМК задействованы характерные гипертонические изменения интрацеребральных артерий, которые помимо сужения просвета сосуда вследствие липогиалиноза сосудистой стенки обусловливают нарушение механизмов ауторегуляции мозгового кровотока. В итоге происходит сужение диапазона ауторегуляции и сдвиг его в сторону более высоких значений АД при явной неспособности к дополнительному расширению мозговых сосудов, в т. ч. и при относительно небольшом снижении АД. В этих условиях даже «привычные» колебания уровня АД, особенно у пациентов с лабильным течением АГ, и тем более при наличии у них стенозирующего поражения магистральных артерий головы, могут индуцировать развитие очаговой ишемии мозга. Не менее значимым патогенетическим фактором гемодинамического инсульта у этих больных может оказаться и неадекватная, относительно избыточная антигипертензивная терапия.

Таким образом, патогенетические механизмы острых церебральных осложнений весьма многочисленны и разнообразны. Именно поэтому медикаментозная профилактика инсульта у больных АГ не может ограничиваться только применением антигипертензивных средств. Особая сложность заключается в том, что зачастую активное лечение начинается только после того, как больной перенес инсульт. При этом неблагоприятный отдаленный прогноз определяется риском не только повторного инсульта, но и инфаркта миокарда. К 3–5-му годам лидирующей причиной летальности становится сердечная патология: острая и хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца и инфаркт миокарда [12]. Так, по данным более чем трехлетнего наблюдения, смертность больных в постинсультном периоде в 39% наблюдений была обусловлена кардиоваскулярной патологией, включая острый инфаркт миокарда, тогда как смертность от повторного инсульта была на уровне 18% [13]. Следовательно, улучшение прогноза отдаленного постинсультного периода во многом зависит от своевременного обнаружения и адекватной терапии заболеваний сердца.

В настоящее время разработана система превентивных мероприятий, основанная на общетерапевтических принципах вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и направленная на предотвращение не только церебральных, но и кардиальных осложнений. При этом базовые позиции обнаруживают тесную параллель вторичной профилактики инсульта и ИБС, что находится в сфере компетенции кардионеврологии. Многочисленные завершившиеся исследования по вторичной профилактике инсульта помогли создать доказательную основу для клинических рекомендаций, которые включают в себя следующие стратегические направления [14]:
• модификация поведенческих факторов риска и лечение сахарного диабета;
• антитромботическая терапия;
• антигипертензивная терапия;
• гиполипидемическая терапия;
• реконструктивные операции на артериях головы и шеи.
Предметом нашего внимания сегодня являются кардионеврологические аспекты медикаментозной профилактики повторного ишемического инсульта.
Антигипертензивная терапия в рамках вторичной профилактики является основой всех рекомендаций для пациентов с перенесенным инсультом и АГ. Установлено, что благодаря гипотензивному лечению относительный риск повторного инсульта уменьшается на 19%, а снижение относительного риска коронарных осложнений составляет 20–25% [14, 15]. При этом с точки зрения вторичной профилактики инсульта наиболее оптимальным является использование тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, в т. ч. в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [15]. Риск коронарных осложнений также минимизируется в процессе лечения иАПФ. Другие классы антигипертензивных средств столь же широко применяются в лечении пациентов, перенесших инсульт, а выбор того или иного препарата определяется конкретной клинической ситуацией и индивидуальной переносимостью. Одним из критериев эффективности лечения является достижение целевого уровня АД. Как известно, уменьшение риска повторного инсульта напрямую зависит от степени снижения АД, однако возможность его безопасной редукции связана с рядом индивидуальных характеристик больного: характер перенесенного инсульта (ишемия или кровоизлияние), возраст больного, длительность и тяжесть АГ, наличие окклюзирующего атеросклероза экстра- и интракраниальных артерий, который сопряжен с риском церебральной гипоперфузии на фоне антигипертензивного лечения. Кроме того, риск коронарных осложнений также может увеличиваться при снижении систолического АД менее 110 мм рт. ст. Указанные противоречия вновь привлекают внимание к проблеме J-феномена при определении целевого уровня АД, причем акцент мнений экспертов в настоящее время смещается в сторону персонификации оптимального диапазона АД с учетом перечисленных характеристик больных [16, 17].

Антитромботическая терапия как неотъемлемое направление вторичной профилактики начинается в остром периоде ишемического НМК и является обязательной для последующего непрерывного пожизненного приема. С целью профилактики повторного ишемического инсульта и кардиальных нарушений в терапевтической практике используется широкий спектр антитромботических препаратов, представляющих две основные группы: пероральные антикоагулянты и тромбоцитарные антиагреганты [14, 18]. Выбор того или иного класса средств определяется рядом следующих факторов: патогенетический механизм развития острого НМК, вероятный состав эмбола/тромба, окклюзирующего приводящий сосуд, наличие коморбидных состояний, переносимость и наличие противопоказаний к применению конкретного лекарства. В настоящее время практический выбор антитромботического средства базируется прежде всего на предполагаемом патогенетическом подтипе состоявшегося инсульта: кардиоэмболический либо некардиоэмболический (атеротромботический, лакунарный и др., включая криптогенный) [18]. При кардиоэмболическом инсульте, обусловленном ФП, ревматическим митральным стенозом и протезированными клапанами сердца, препаратами выбора являются антагонисты витамина К (Варфарин), позволяющие снизить относительный риск повторного инсульта на 65%. Пероральные антикоагулянты (Варфарин) также рекомендуются больным с доказанным наличием тромбоза левых отделов сердца. При некардиоэмболическом инсульте первоочередной выбор остается за тромбоцитарными антиагрегантами: ацетилсалициловой кислотой (АСК), клопидогрелом и дипиридамолом медленного высвобождения в комбинации с АСК [14, 18].
В последние годы для профилактики инсульта при неклапанной ФП в клиническую практику активно внедряются новые прямые пероральные антикоагулянты (НОАК): дабигатрана этексилат, относящийся к классу прямых ингибиторов тромбина, а также ривароксабан и апиксабан – ингибиторы Xa-фактора свертывания крови. Все эти средства оказались сопоставимы или даже опережали по эффективности и безопасности Варфарин [19]. Более того, перспективной мировой тенденцией является возможность использования перечисленных НОАК и в иных ситуациях, требующих применения Варфарина, который не может быть назначен больному из-за индивидуальной непереносимости [18].

Тем не менее, Варфарин сохраняет свои позиции и остается незаменимым для пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, острым инфарктом миокарда, клапанными пороками и искусственными клапанами сердца [20, 21]. Более того, при хорошей приверженности больного к лечению Варфарином, стабильном удержании международного нормализованного отношения (МНО) в целевом диапазоне нет необходимости перехода на НОАК [22, 23]. Так, продемонстрировано, что смена антикоагулянта сопровождается повышением риска тромботических и геморрагических осложнений. В результате у пациентов со стабильным МНО в пределах целевого диапазона замена Варфарина на новые препараты может принести больше вреда, чем пользы [24, 25]. Длительность действия НОАК меньше, чем у Варфарина, поэтому пропуск даже одной дозы может привести к развитию тромботических осложнений. При терапии НОАК низкая приверженность пациентов к лечению гораздо более опасна, чем при терапии Варфарином [26]. Кроме этого, существует целый ряд часто встречающихся коморбидных состояний, перечисленных ниже, когда прием НОАК не имеет убедительных доказательств комплексной эффективности.

Неклапанная ФП и атеротромбоз брахиоцефальных и интракраниальных артерий. Известно, что антитромбоцитарные средства имеют совокупное клиническое преимущество в профилактике повторного инсульта при атеротромбозе экстра/интракраниальных артерий, тогда как антикоагулянты – при ФП, ревматическом митральном стенозе, протезированных клапанах сердца и остром инфаркте миокарда. В то же время эти патологические состояния могут сочетаться, особенно у пожилых больных, что теоретически обосновывает одновременное применение двух антитромботических средств [20]. Однако до настоящего момента исследований, оценивающих соотношение риск/польза от подобных комбинаций при сочетанной сердечной и сосудистой патологии, не проводилось. Необходимо отметить, что Варфарин не уступает по эффективности антитромбоцитарным препаратам в профилактике атеротромботических осложнений, однако сопровождается увеличением риска геморрагических осложнений, что ограничивает его рутинное применение у пациентов с синусовым ритмом [27]. В то же время при сочетании неклапанной ФП и атеротромботических нарушений монотерапия Варфарином является средством выбора с учетом множественной направленности его действия [23]. Данных об эффективности НОАК при каротидных стенозах в настоящее время не имеется.

Неклапанная ФП и стабильная коронарная патология. Приблизительно треть пациентов с ФП имеют стабильную коронарную патологию: стабильная стенокардия или постинфарктный кардиосклероз при отсутствии реваскуляризационных процедур (чрескожное коронарное вмешательство, аортокоронарное шунтирование) либо госпитализации по поводу острого коронарного синдрома в течение последнего года [20]. По данным ряда исследований, назначение антитромбоцитарных препаратов на фоне проводимой терапии Варфарином сопровождалось увеличением риска кровотечений в 1,5–2 раза при сопоставимом риске ишемического инсульта, поэтому в качестве монотерапии вполне допустимо применять Варфарин [18].

Эффективность монотерапии НОАК у пациентов со стабильными формами ИБС и неклапанной ФП специально не оценивалась. В исследования с НОАК включалось небольшое (около 15% в каждом исследовании) число пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда. В одном из субанализов исследования RE-LY в когорте пациентов со стабильными формами ИБС (стабильная стенокардия, предшествующий инфаркт миокарда) не было обнаружено статистически значимых отличий по эффективности и безопасности терапии обеими дозировками дабигатрана по сравнению с Варфарином [28]. Однако субанализ, не запланированный заранее в дизайне исследования, имеет ограниченное значение, обусловленное различием пациентов по другим факторам риска. Поэтому «самодостаточность» монотерапии НОАК в предупреждении коронарных осложнений у пациентов со стабильными формами ИБС и неклапанной ФП в настоящее время неизвестна, и препаратом выбора у данной категории больных по-прежнему является Варфарин [18, 24].
Кроме того, Варфарин в качестве перорального антикоагулянта является средством выбора у больных с неклапанной ФП при остром коронарном синдроме, коронарном и каротидном стентировании либо каротидной эндартерэктомии. НОАК в дозировках, предназначенных для профилактики инсульта, не имеют показаний к применению в данных ситуациях. Можно допустить их использование только при наличии противопоказаний к назначению Варфарина либо нечувствительности к нему [29, 30].

Гиполипидемическая терапия (статины). Гиполипидемическая терапия – одно из стратегических направлений лечения и профилактики ССЗ. На сегодняшний день в кардионеврологии наиболее широко применяемыми гиполипидемическими лекарственными средствами являются статины. Результатами больших рандомизированных исследований была доказана их способность снижать риск сердечно-сосудистой смерти, развития нефатального инфаркта миокарда и инсульта и необходимости реваскуляризирующих сосудистых операций [18, 31]. Установлено, что уменьшение кардиоваскулярного риска прямо пропорционально выраженности снижения холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности, что стало основой для интенсификации терапии и применения статинов в более высоких дозах.

В настоящее время статины рекомендуются широкой категории лиц с наличием высокого кардиоваскулярного риска, включая пациентов с умеренным повышением ХС и даже нормальными его значениями [31, 32]. Терапия статинами показана подавляющему большинству больных, перенесших ишемический инсульт, т. к. данное лечение достоверно снижает риск повторного инсульта [18, 33, 34]. Кроме того, следует учитывать, что у многих пациентов данной категории имеется коронарная патология, сахарный диабет, визуализируются признаки атеросклероза, а 10-летний риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений (оцененный по шкале SCORE) равен или превышает 5%. Все упомянутое подразумевает независимое назначение гиполипидемической терапии. Более того, в перечисленных случаях повышенный уровень ХС не является обязательным условием для назначения гиполипидемической терапии. Полагают, что помимо гипохолестеринемического действия благоприятный превентивный профиль терапии статинами определяется множественностью их действия: улучшением эндотелиальной функции, умеренным антигипертензивным, антиагрегантным и другими плейотропными эффектами [35]. Это редкое свойство, присущее немногим лекарственным препаратам, возможно, в будущем позволит доказать необходимость применения статинов как обязательного компонента лечения при остром ишемическом инсульте. Однако уже сегодня без препаратов этого класса лечение больных, перенесших ишемический инсульт, представляется неполным.

Заключение
Таким образом, основой предупреждения сердечно-сосудистых осложнений в постинсультном периоде является обязательное долгосрочное соблюдение рекомендаций, базирующихся на данных доказательной медицины, что должно поддерживаться и контролироваться амбулаторным звеном здравоохранения. На сегодняшний день общепризнанна концепция, рассматривающая ишемический инсульт не как ишемическую болезнь головного мозга, а как синдром поражения головного мозга, являющийся, по существу, исходом различных заболеваний сосудов, сердца или крови. Поэтому вполне логичным выглядит доминирование кардионеврологических принципов сердечно-сосудистой профилактики после ишемического инсульта. Активная стратегия с применением антитромботических, антигипертензивных и гиполипидемических препаратов в сочетании с рациональной диетой и физической активностью может предотвратить более половины всех повторных кардиоваскулярных осложнений у пациентов с инсультом, сведя их к минимуму [36]. Реализация научно обоснованных кардионеврологических алгоритмов требует разработки специальных программ, направленных на снижение частоты и риска ССЗ, а также продления жизни больного после инсульта.

Литература
1. Суслина З.А. Сосудистая патология головного мозга: итоги и перспективы // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007. № 1. С. 10–16.
2. Пирадов М.А. Интенсивная терапия инсульта: взгляд на проблему // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007. № 1. С. 17–22.
3. Nys G.M., van Zandvoort M.J., de Kort P.L. et al. The prognostic value of domain-specific cognitive abilities in acute first-ever stroke // Neurol. 2005. Vol. 64. P. 821–827.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). М., 2010.
5. Суслина З.А., Гераскина Л.А., Фонякин А.В. Артериальная гипертония и инсульт: связь и перспективы профилактики // Атмосфера. Кардиология. 2001. № 1. С. 5–7.
6. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist,s Collaboration // Lancet. 2000. Vol. 355. P. 1955–1964.
7. Верещагин Н.В., Моргунов В.С., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М., 1997. 228 с.
8. Попов С.В., Антонченко И.В. Значение электрофизиологии сердца в выборе тактики лечения фибрилляции предсердий // Практикующий врач. 2001. № 20. С. 14–18.
9. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Сравнительная оценка постоянной и пароксизмальной фибрилляции предсердий в патогенезе кардиоцеребральной эмболии // Кардиология. 2002. № 7. С. 4–6.
10. Суслина З.А., Фонякин А.В., Петрова Е.А. и др. Значение холтеровского мониторирования ЭКГ у больных в остром периоде ишемического инсульта // Терапевтический архив. 1997. № 4. С. 24–26.
11. Bladin Ch. F., Chambers B.R. Frequency and pathogenesis of hemodynamic stroke // Stroke. 1994. Vol. 25. P. 2179–2182.
12. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 288 с.
13. Sacco R.L., Shi T., Zamanillo M.C., Kargman D.E. Predictors of mortality and recurrence after hospitalized cerebral infarction in an urban community: the Northern Manhattan Stroke Study // Neurol. 1994. Vol. 44. P. 626–634.
14. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attacks 2008 // Cerebrovasc. Dis. 2008. Vol. 25. P. 457–507.
15. Rashid R., Leonardi-Bee J., Bath Ph. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events. A systematic review // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 2741–2749.
16. Bangalore S., Gong Y., Cooper-DeHoff R.M. et al. 2014 Eighth Joint National Committee Panel recommendations for blood pressure targets revisited: Results from the INVEST study // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 64. P. 784–793.
17. Gradman A.H. Optimal blood pressure targets in older adults. How low is low enough? // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 64. P.794–796.
18. Kernan W.N., Ovbiagele B., Black H.R. et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients with Stroke and Transient Ischemic Attack. A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2014. Vol. 45. P. 2160–2236.
19. Furie K.L., Goldstein L. B., Albers G.W. et al. Oral Antithrombotic Agents for the Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Science Advisory for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2012. Vol. 43. P. 3442–3453.
20. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. М., 2012. 112 с.
21. Furie K.L., Goldstein L. B., Albers G.W. et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2012. Vol. 43. P. 3442–3453.
22. Camm A.J., Lip G.Y.H., De Caterina R. et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. P. 2719–2747.
23. Guyatt G.H., Akl E.A., Crowther M. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141 (Suppl.). 7S–801S.
24. Granger Ch.B., Armaganijan L.V. Should newer oral anticoagulants be used as first-line agents to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation and risk factors for stroke or thromboembolism? // Circulation. 2012. Vol.125. P. 159–164.
25. Garcia D.A. Patients with stable, therapeutic INR values should remain on warfarin // J. Thromb. Thrombolysis. 2013. Vol. 35. P. 336–338.
26. Ghate S., Biskupiak J., Ye X. Hemorrhagic and thrombotic events associated with generic substitution of warfarin in patients with atrial fibrillation: a retrospective analysis // Ann. Pharmacother. 2011. Vol. 45. P. 701–712.
27. Mohr J.P., Thompson J.L., Lazar R.M. et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P.1444–1451.
28. Hohnloser S.H., ldgren J., Yang S. et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) Trial // Circulation. 2012. Vol. 125. P. 669–676.
29. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European heart rhythm association practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation // Europace. 2013. Vol. 15. P. 625–651.
30. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Профилактика ишемического инсульта. Рекомендации по антитромботической терапии / Под ред. Суслиной З.А. М.: ИМА-ПРЕСС, 2014. 72 с.
31. 2013 ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2014. Vol. 129 (25 Suppl. 2). S1–45.
32. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2014. Vol. 129 (25 Suppl. 2). S49–S73.
33. Amarenco P., Bogousslavsky J., Callahan A. 3rd et al. for the SPARCL investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. P. 549–559.
34. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Статины в профилактике и лечении ишемического инсульта // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014. № 1. С. 49–55.
35. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. М., 2012. 50 с.
36. Hackman D.G., Spence J.D. Combining multiple approaches for the secondary prevention of vascular events after stroke. A quantitative modeling study // Stroke. 2007. Vol. 38. P.1881–1885.