Клинико-патогенетические аспекты и лечение спастичности при неврологических заболеваниях

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №30 от 29.11.2013 стр. 1592
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Чуканова Е.И., Ходжамжаров Б.Э., Чуканова А.С. Клинико-патогенетические аспекты и лечение спастичности при неврологических заболеваниях // РМЖ. 2013. №30. С. 1592

Под термином «спастичность» понимают стойкое патологическое повышение мышечного тонуса, которое связывают с изменением нисходящей активности вышележащих моторных центров с растормаживанием спинальных рефлексов и последующей гипервозбудимостью сегментарного рефлекса на растяжение.

Спастичность широко распространена в клинической практике невролога, т.к. является частью клинических проявлений многих неврологических синдромов и заболеваний нервной системы и может варьировать от локальных болезненных мышечных спазмов до распространенных поражений, сопровождающих геми- и парапарезы. Повышение мышечного тонуса обычно значительно усугубляет паретические проявления, существенно снижая двигательную активность пациентов. Со временем при повышенном мышечном тонусе возникают вторичные изменения в мышцах, сухожилиях и суставах, которые еще более усугубляют имеющиеся у пациентов двигательные расстройства.
Кроме того, часто спастика приводит к развитию болевого синдрома, что также может существенно снижать двигательную активность и качество жизни пациентов. Боль, обусловленная мышечно-тоническим и/или миофасциальным болевым синдромом, очень часто является основной причиной обращения пациента к врачу. Болевые ощущения могут возникать под воздействием как физических факторов, так и эндогенных веществ, вызывающих боль (брадикинин, простагландины, лейкотриены, серотонин и др.). Болевая импульсация активирует альфа- и гамма-мотонейроны передних рогов спинного мозга, что усиливает спастическое сокращение мышцы, иннервируемой данным сегментом спинного мозга. В то же время мышечный спазм усиливает стимуляцию ноцицепторов мышцы. Так по механизму обратной связи происходит усиление мышечного спазма и сопровождающей его боли, что замыкает порочный круг «боль – мышечный спазм – боль».
Помимо этого, в спазмированных мышцах развивается локальная ишемия, т.к. алгогенные химические вещества оказывают выраженное действие на сосуды, вызывая вазогенный отек тканей. Все это способствует возникновению и усугублению нейродистрофических изменений в мышцах и соединительной ткани, что активирует ноцицепторы, образуя все новые варианты порочного круга, хронизации болевого синдрома и удлинению периода лечения [16].
Эти факторы обусловливают актуальность изучения патофизиологических механизмов данного клинического синдрома и разработки методов его лечения.
Спастические синдромы можно разделить на тонические и фазические, в зависимости от того, какие виды мышечных волокон преимущественно участвуют в их формировании.
Тонические спастические синдромы обычно являются одним из компонентов центрального (пирамидного) пареза или паралича, развивающегося при различных поражениях головного или спинного мозга и, по современной классификации, являются одним из проявлений синдрома верхнего мотонейрона [22]. Согласно докладам ВОЗ, спастические синдромы, связанные с поражением центральной нервной системы (ЦНС), отмечаются более чем у 12 млн больных во всем мире. Наиболее частыми причинами синдрома верхнего мотонейрона являются инсульты, черепно-мозговые и спинальные травмы, демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз), опухоли головного и спинного мозга, воспалительные заболевания (энцефалиты и энцефаломиелиты, поперечный миелит), нейродегенеративные заболевания (боковой амиотрофический склероз, спастическая параплегия Штрюмпеля, некоторые виды спиноцеребеллярных дегенераций), дегенеративно-дистрофические поражения позвоночника (спондилогенная миелопатия), прогрессирующая дистрофическая патология белого вещества (лейкодистрофия), врожденная и перинатальная патология ЦНС (детский церебральный паралич).
Стоит отметить, что в экспериментальных работах было показано, что изолированное поражение пирамидного пути не приводит к возникновению спастичности, а вызывает парез дистальных отделов конечностей, особенно утрату тонких движений руки [17]. Формирование спастического тонуса преимущественно связывают с комплексным повреждением нисходящих экстрапирамидно-спинальных путей, в первую очередь кортикоретикулоспинального, вестибулоспинального и руброспинального [19, 27]. К основным патофизиологическим звеньям возникновения спастичности относят: гипервозбудимость спинальных интернейронов; повышение возбудимости рецепторов; формирование новых синапсов [5, 33]. В механизмах формирования гипертонуса большую роль играет гиперактивность альфа-мотонейронов, но также важное значение придается так называемой системе гамма-петли и альфа-гамма-сопряжения [7]. По данным Р. Гранит [3], имеется сложная система альфа- и гамма-эфферентной иннервации мышечных веретен. Возбуждение гамма-мотонейронов передних рогов спинного мозга приводит к сокращению интрафузальных волокон, стимуляции рецептора и усилению тонического напряжения мышцы. При этом гамма-мотонейроны находятся под контролем нисходящих экстрапирамидно-спинальных путей, которые контролируются мозжечком.
Предполагается, что при поражении головного мозга церебральная спастичность связана с ослаблением тормозных влияний на альфа-мотонейроны в большей степени в антигравитационных мышцах, что вызывает появление постуральных антигравитационных феноменов: приведение плеча, сгибание в локтевом и лучезапястном суставе, приведение бедра, разгибание колена и подошвенное сгибание в голеностопном суставе и вследствие этого – формирование гемиплегической позы. При поражении спинного мозга спинальная спастичность в значительной степени определяется ослаблением тормозных влияний на интернейроны, что приводит к распространению возбуждения по афферентным волокнам, поступающего в спинной мозг на выше- и нижележащие уровни, вызывая двигательный ответ во многих мышечных единицах [31]. Поэтому спастичность рассматривается как комбинированное поражение пирамидных и экстрапирамидных структур внутри головного или спинного мозга [9, 31].
Большое значение придают роли нисходящих адренергических супраспинальных путей, начинающихся в области голубого пятна. Анатомически эти пути тесно связаны со спинальными структурами, особенно с передними рогами спинного мозга. К ядерным образованиям ретикулярной формации ствола подходят многочисленные аксоны болевой чувствительности. На основе информации, поступающей в ретикулярную формацию ствола головного мозга, строятся соматические и висцеральные рефлексы. От ядерных образований ретикулярной формации формируются связи с таламусом, гипоталамусом, базальными ядрами и лимбической системой, которые обеспечивают реализацию нейроэндокринных и аффективных проявлений боли, что особенно важно при хронических болевых синдромах [16].
К фазическим спастическим синдромам относят разнообразные проявления болезненных мышечных спазмов (БМС), которые являются клиническим проявлением вертеброгенных поражений (дископатия, радикулопатия) и миофасциальных болевых синдромов [1].
Механизм возникновения БМС обусловлен патологической болевой импульсацией с пораженных связок, капсул межпозвоночных суставов, ущемленных спинномозговых корешков, приводящей к формированию спинальных сенсомоторных рефлексов, активации мотонейронов передних рогов спинного мозга и спазму соответствующих сегментарных мышц. При этом, возникающий мышечный спазм усиливает имеющийся болевой синдром и приводит к формированию сегментарных «порочных кругов». Миофасциальные болевые синдромы связаны с активацией триггерных точек непосредственно в мышцах [1]. Эта группа заболеваний является одним из проявлений периферических нейроваскулярных синдромов (НВС), возникающих в результате компрессии сосудисто-нервных пучков, формирование которых обусловлено рефлекторными вегетативно-сосудистыми реакциями, а также вертеброгенными факторами, обусловленными первичным поражением позвоночника, и мышечным спазмом. Для клинической картины НВС характерно сочетание локальных мышечно-спастических и вегетативно-сосудистых нарушений, болевого синдрома, нередко к ним присоединяются отечно-дистрофические изменения тканей и неврологическая симптоматика (чувствительные и двигательные расстройства – изменение рефлексов, развитие мышечных атрофий, контрактур и т.д.). К нейроваскулярным синдромам относятся вертеброгенные нейроваскулярные, вегетативно-сосудистые синдромы, нейроваскулярные дистрофии, туннельные невропатии, компрессионно-мышечные и компрессионно-реберные синдромы, которые широко распространены в клинической практике [8, 12, 13, 18, 39].
Вследствие многогранности патофизиологических механизмов спастичности при подборе лечения следует учитывать, что чем больше компонентов патогенеза становятся мишенями при лечении, тем выше вероятность его успеха. Наиболее эффективным патогенетическим принципом лечения спастичности является медикаментозное снижение аномально высокого мышечного тонуса. Поэтому схемы реабилитационной терапии, направленной на улучшение качества жизни больных с органическими поражениями центральной нервной системы и заболеваниями опорно-двигательного аппарата дегенеративного или воспалительного характера, целесообразно строить на основе фармакотерапии миорелаксантами в сочетании с физиотерапией и лечебной физкультурой. Антиспастическая фармакотерапия позволяет уменьшить мышечный тонус, улучшить двигательные функции, облегчить уход за обездвиженным пациентом, снять болезненные мышечные спазмы, облегчить проведение и усилить действие лечебной физкультуры и, вследствие этого, предупредить развитие контрактур.
 Однако следует помнить, что спастичность не всегда требует лечения. У ряда пациентов с выраженными парезами наличие повышенного мышечного тонуса, анатомически препятствующего силе тяжести (антигравитационные мышцы), может облегчить стояние и ходьбу. Кроме того, повышение мышечного тонуса может препятствовать развитию мышечных атрофий, отека мягких тканей и остеопороза, а также уменьшить риск развития тромбоза нижних конечностей [1].
В качестве антиспастической терапии в России применяются тизанидин, баклофен, толперизон и диазепам.
Тизанидин в нашей стране зарегистрирован под торговым названием Сирдалуд (Новартис Фарма) и выпускается в виде таблеток для приема внутрь в дозе 2 и 4 мг, а также в виде капсул с модифицированным высвобождением препарата (Сирдалуд МР) в дозе 6 мг.
Препарат тизанидин (Сирдалуд) относится к миорелаксантам центрального действия (α2-адренергическим агонистам) и реализует свой эффект на спинальном и супраспинальном уровне. Стимулируя пресинаптические α2-рецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют NMDA-рецепторы. Это приводит к подавлению передачи возбуждения через полисинаптические рефлексы спинного мозга. Препарат преимущественно угнетает полисинаптические рефлексы спинного мозга, ответственные за гипертонус мышц, что вызывает снижение повышенного тонуса сгибательной и разгибательной мускулатуры и уменьшение болезненных мышечных спазмов. В исследованиях на животных было показано, что тизанидин (Сирдалуд) может реализовывать свой эффект через снижение центральной сенситизации [21]. В дополнение к миорелаксирующим свойствам тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект (за счет снижения высвобождения возбуждающих нейромедиаторов в головном мозге на уровне locus coeruleus) [4].
Наиболее широко тизанидин (Сирдалуд) применяется в лечении спастичности при травматических повреждениях головного и спинного мозга, рассеянном склерозе и инсульте.
По данным анализа в 1994 г. X. Lataste и соавт., в 20 исследованиях применения миорелаксантов у пациентов со спастичностью при различных неврологических заболеваниях был отмечен ряд преимуществ тизанидина по сравнению с баклофеном и диазепамом: более высокая эффективность в отношении снижения клонусов и лучшая переносимость препарата пациентами (реже проводилась отмена терапии, связанная с развитием побочных эффектов препарата) при равной эффективности в уменьшении мышечного тонуса [29]. В отличие от баклофена тизанидин (Сирдалуд) не вызывает снижения мышечной силы при уменьшении спастичности (что очень важно для улучшения функциональных возможностей конечности) [24, 25, 32].
Проведенное в 2001 г. D.A. Gelber и соавт. исследование по применению тизанидина у пациентов с постинсультной спастичностью показало, что чаще всего встречались побочные эффекты в виде сонливости, слабости, головокружения, сухости во рту и ортостатической гипотензии, полностью регрессировавшие после снижения дозы или отмены препарата, но вместе с тем не было отмечено ни одного серьезного побочного эффекта, что позволило авторам сделать вывод о его высокой безопасности [26]. Авторы, проводившие исследования по изучению клинических эффектов тизанидина (Сирдалуда), и многие клиницисты сходятся во мнении, что тизанидин (Сирдалуд) является препаратом первого выбора для лечения постинсультной спастичности среди миорелаксантов [11, 21, 24, 25, 32].
Для коррекции постинсультной спастичности оптимальные терапевтические суточные дозы тизанидина варьируют от 12 до 24 мг с разделением суточной дозировки на 3 приема (диапазон эффективных доз составляет 2–36 мг). В связи с высокой вероятностью развития дозозависимых побочных эффектов рекомендуется начинать лечение с низких дозировок (2–6 мг/сут.) с последующим постепенным титрование дозы (обычно на 2–4 мг каждые 3–7 дней), наблюдая за терапевтическим эффектом и индивидуальной переносимостью препарата. Это позволяет подобрать максимально эффективную минимальную дозу препарата для конкретного пациента, а также избежать ситуаций, связанных с индивидуальной непереносимостью тизанидина и развитием выраженных побочных эффектов (в некоторых случаях побочные эффекты могу возникать уже при применении дозы 2–4 мг/сут.). Продолжительность лечения устанавливается индивидуально (от нескольких недель до нескольких месяцев) в зависимости от клинической ситуации и выраженности симптомов [6].
При длительном применении удобна лекарственная форма тизанидина в виде капсул с модифицированным высвобождением (Сирдалуд МР), которая выпускается в дозе 6 мг. Клинический опыт показывает, что для большинства пациентов оптимальная доза составляет 12 мг/сут. (2 капсулы), в редких случаях может потребоваться увеличение суточной дозы до 24 мг. Лечение при этом также начинают с минимальной дозы – 6 мг (1 капсула), при необходимости постепенно увеличивая ее на 6 мг (1 капсула) с интервалами 3–7 дней.
Для лечения спастичности, связанной с черепно-мозговой травмой, среди миорелаксантов также наиболее часто используется тизанидин (Сирдалуд). Тактика введения, коррекции и контроля терапии миорелаксантами аналогична [10].
Для коррекции спастичности при рассеянном склерозе и спинальной травме применяются толперизон, баклофен, тизанидин, диазепам. Как уже было сказано, тизанидин (Сирдалуд) имеет ряд преимуществ, таких как более редкое развитие мышечной слабости, чем при приеме баклофена и диазепама. Также при применении баклофена в связи с избыточным расслаблением сфинктеров мочевого пузыря пациенты чаще жалуются на учащение тазовых нарушений. При приеме диазепама больные с большей частотой отмечают развитие побочных эффектов и лекарственной зависимости [4, 37]. Оптимальная суточная доза Сирдалуда при лечении спастичности при рассеянном склерозе – 6–8 мг (максимальная суточная доза – 36 мг). Лечение также необходимо начинать с минимальной дозы с увеличением ее на 2 мг каждые 3–7 дней [4].
У больных со спастичностью вследствие спинальной травмы наиболее часто используют тизанидин (Сирдалуд) и баклофен, однако тизанидин (Сирдалуд) дает более выраженный положительный эффект и лучше переносится больными, чем баклофен. Лечение Сирдалудом начинают с минимальной дозы (4 мг), с постепенным увеличением до терапевтической, по аналогичной схеме [38].
В лечении мышечно-тонического и миофасциального болевого синдрома центральное место принадлежит местным воздействиям, направленным на расслабление мышцы, а также эффективному обезболиванию, в т.ч. нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), и применению миорелаксантов. В связи с этим стоит отметить потенцирование действия НПВП при совместном применении с тизанидином, а также гастропротективный эффект тизанидина, который связывают с его адренергической активностью и спазмолитическим действием, подтвержденный в экспериментальных и клинических исследованиях (в т.ч. в многоцентровом проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании) [20, 36]. Тизанидин (Сирдалуд) уменьшает базальную и индуцированную секрецию кислоты в желудке, устраняет дисбаланс гликопротеидов в слизистой оболочке желудка и в желудочном секрете [21, 36].
При легких мышечно-тонических и миофасциальных болевых синдромах назначение тизанидина (Сирдалуда) возможно однократно в дозе 2–4 мг до прекращения боли (обычно 5–7 дней). При умеренно выраженном болевом синдроме рекомендуется начинать терапию с дозы 2–4 мг с постепенным повышением дозировки до 6–8 мг/сут. В тяжелых случаях можно добавить еще 2–4 мг тизанидина (Сирдалуда) на ночь. Диапазон эффективной суточной дозы препарата при болевых синдромах составляет 2–12 мг (оптимальная доза 6–8 мг/сут.). Положительный эффект, как правило, отмечается уже на 3–й день терапии. В подобных клинических ситуациях возможно эффективное использование тизанидина в монотерапии, подтвержденное во многих клинических исследованиях [28]. При хронических болевых синдромах обычно проводят курс длительностью до месяца, с возможной коррекцией дозировки препарата в зависимости от эффективности и переносимости. Препарат обладает контролируемым седативным эффектом, который используют для нормализации сна и эмоционального фона.
Также имеются данные по применению тизанидина (Сирдалуда) у пациентов с тригеминальной невралгией [23], миофасциальной болью жевательных мышц [32], головной болью [15, 25, 34, 35], нейропатической болью [30], c другими видами мышечно-скелетной боли [2, 28, 40], указывающие на уменьшение выраженности болевого синдрома при данных нозологиях [4].

Литература
1. Вейн А.М., Воробьева О.В. // РМЖ.. 2003. Т. 11, № 8. С. 438.
2. Воробьева О.В. Возможности альфа2-адренергических агонистов в лечении миофасциальной боли // РМЖ.. 2007. № 5. C. 445–448.
3. Гранит Р. Основы регуляции движений. М., 1973.
4. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Рассеянный склероз: от новых знаний к новым методам лечения //РМЖ.. 2001. № 1. С. 4–10.
5. Гусев Е.И., Гехт А.Б // РМЖ. 1999. Т.7, № 12. С. 567.
6. Данилов А.Б. Возможности применения тизанидина (Сирдалуда) в клинической практике. Обзор литературы // РМЖ. 2010. № 1. С.4–10.
7. Касаткин Д.С. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008. Т. 108, № 3. С. 80.
8. Кипервас И. Периферические нейроваскулярные синдромы. М., 1985.
9. Парфенов В.А. Спастичность // Применение ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике: руководство для врачей / Под ред. О.Р. Орловой, Н.Н. Яхно. М.: Каталог, 2001. С. 108–123.
10. Парфенов В.А. Ведение больных со спастичностью // РМЖ. 2004. Т. 12. № 10.
11. Парфенов В.А. Постинсультная спастичность и ее лечение // РМЖ. 2006. Т. 14, №9.
12. Селезнев А.Н. и др. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1991. Т. 91, № 4. С. 106.
13. Селезнев А.Н. и др. Нейроангиотрофические синдромы лица и верхних конечностей. Комплексное обследование и лечение. М., 2002.
14. Тревелл Дж.Г., Симонс Д.Г. Миофасциальные боли. М., 1989.
15. Филатова Е.Г., Соловьева А.Д., Данилов А.Б. Лечение головной боли напряжения // Журнал неврологии и психиатрии. 1996. № 4. С. 21–25.
16. Чуканова Е.И. Миорелаксация – ведущее звено в терапии болезненного мышечного спазма // Рихтер в СНГ. 2002. № 1. С. 45–48.
17. Ashby P. et al. // Brain. 1972. Vol. 95. P. 21.
18. Atasoy E. // Hand. Clin. 2004. Vol. 20. P. 15.
19. Barnes M.P. // Age Ageing. 1998. Vol. 27. P. 239.
20. Berry H., Hutchinson D.R. Tizanidine and ibuprofen in acute low–back pain: Results of a double–blind multicentre study in general practice // J. Intern. Med. Res. 1988. Vol. 16. Р. 83–91.
21. Coward D.M. Tizanidine: Neuropharmacology and mechanism of action // Neurol. 1994. Vol. 44 (Suppl. 9). P. 6–11.
22. Delwaide P.J. // Acta Neurochir. (Suppl.). Wien, 1987. Vol. 39. P. 91.
23. Delzell J.E. Jr, Grelle A.R. Trigeminal neuralgia. New treatment options for a well–known cause of facial pain // Arch. Fam. Med. 1999. Vol. 8(3). P. 264–268.
24. Fogelholm R., Murros K. Tizanidine in chronic tension-type headache: a placebo controlled double-blind crosss-over study // Headache. 1992. Vol. 32. P. 509–513.
25. Freitag F.G. Preventative treatment for migraine and tension–type headaches: do drugs having effects on muscle spasm and tone have a role? // CNS Drugs. 2003. Vol. 17 (6). P. 373–381.
26. Gelber D.A., Good D.C., Dromerick A. et al. Open-Label Dose-Titration Safety and Efficacy Study of Tizanidine Hydrochloride in the Treatment of Spasticity Associated With Chronic Stroke // Stroke. 2001. Vol. 32. P. 1841–1846.
27. Gracies J.M. // Muscle & Nerve. 2005. Vol. 31. P. 552.
28. Hutchinson D.R., Daniels F. A multinational study in general practice to evaluate the effectiveness and tolerability of tizanidine in the treatment of painful muscle spasms // Br. J. Clin. Res. 1990. Vol. 1. P. 39–48.
29. Lataste X., Emre M., Davis C., Groves L. Comparative profile of tizanidine in the management of spasticity // Neurol. 1994. Vol. 44 (Suppl. 9). P. 53–59.
30. Leiphart J.W., Dills C.V., Levy R.M. Alpha2 – adrenergic receptor subtype specificity of intrathecally administered tizanidine used for analgesia for neuropathic pain // J. Neurosurg. 2004. Vol. 101(24). P. 641–647.
31. Mayer N.M. // Muscle Nerve. 1997. (Suppl. 6). P. 113.
32. Manfredini D., Romagnoli M., Cantini E., Bosco M. Efficacy of tizanidine hydrochloride in the treatment of myofascial face pain // Minerva Med. 2004. Vol. 95 (2). P. 165–171.
33. Noth J. // J. Neurol. 1991. Vol. 238. P. 131.
34. Saper J.R., Lake A.E. 3rd, Cantrell D.T. et al. Chronic daily headache prophylaxis with tizanidine: a double-blind, placebo-controlled, multicenter outcome study // Headache. 2002. Vol. 42 (6). P. 470–482.
35. Shimomura T., Awaki E., Kowa H., Takahashi K. Treatment of tension-type headache with tizanidine hydrochloride: its efficacy and relationship to the plasma MHPG concentration // Headache. 1991. Vol. 31 (9). P. 601–604.
36. Sirdalud Ternilin Asia-Pacific Study group. Efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasm // Curr. Ther. Res. 1998. Vol. 59. P. 13–22.
37. Smolenski C., Muff S., Smolenski–Kautz S. A double–blind comparative trial of new muscle relaxant, tizanidine (DS 103–282), and baclofen in the treatment of chronic spasticity in multiple sclerosis // Curr. Med. Res. Opin. 1981. Vol. 7(6). P. 374–383.
38. Tarrico M., Adone R., Pagliacci C., Telaro E. Pharmacological interventions for spasticity following spinal cord injury // Cochrane Database Syst. Rev. // The Cochrane Library. 2000. Issue 4.
39. Thompson R.W., Driskill M. // Clin. Sports Med. 2008. Vol. 27. P. 789.
40. Van Tulder M., Becker A., Bekkering T. et al. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care // Eur. Spine J. 2006. Vol. 15. (Suppl. 2). S. 169–191.
41. Wallace J.D. Summary of combined clinical analysis of controlled clinical trials with tizanidine // Neurol. 1994. Vol. 44 (Suppl. 9). P. 60–P69.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak