Клинико–нейрофизиологические особенности сезонных изменений при эпилепсии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 20.03.2008 стр. 366
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Авакян Г.Н., Денисова С.В. Клинико–нейрофизиологические особенности сезонных изменений при эпилепсии // РМЖ. 2008. №6. С. 366

Функциональное состояние ЦНС рассматривается как интегральное понятие, представляющее ре­зультат сложнейшего взаимодействия организма как целого с внешней средой, так и чрезвычайно сложного внутрицентрального взаимодействия отдельных нейронов, их ансамблей, разных уровней ЦНС, ее различных структур [10].

Циркадные изменения судорожного порога эпилептических приступов подвержены множеству как периодических, так и апериодических экзогенных и эндогенных влияний. Имеются неопровержимые доказательства причастности данных пароксизмов циркадным закономерностям, зависимым от эпилептического синдрома и локализации эпилептического фокуса [22,40]. По данным экспериментальных и клинических исследований, течение эпилепсии обостряется в зависимости от сезона года, хотя не существует единого мнения относительно наиболее неблагоприятного периода [3,16,31,38,39,47].
До настоящего времени нет четких критериев зависимости эпилепсии от циркадной организующей системы и ее основного мессенджера – гормона мелатонина, уровень которого резко повышается после эпилептических пароксизмов [14,21,36]. Нейрофизиологические свойства мелатонина состоят в обеспечении адекватного уровня биоэлектрической активности головного мозга и ассоциированы с циркадными ритмами [15,48]. Суточные изменения судорожной активности головного мозга у человека предполагают причастность зависимого от времени биологического сигнала. Фармако­логические манипуляции эндогенного ритма мелатонина могли бы обеспечить полезную терапевтическую антиэпилептическую стратегию [45]. Мелатонин имеет свойства антиконвульсанта и предотвращает проявления эпилепсии у человека и животных [23,23,27,29,30, 35,37,41]. При этом гормон не только положительно влияет на частоту эпилептических пароксизмов, но и улучшает картину ЭЭГ [42]. Однако циркадные ритмы сопротивляемости нейронов различных областей мозга к припадкам в различное время дня, а также их сезонные колебания иногда бывают прямо противоположными, свидетельствуя об обратных связях между эпилептогенными и антиэпилепогенными структурами головного мозга [47]. Более полные представления о механизмах зависимости эпилепсии от циркадных колебаний позволят пациенту лучше адаптироваться к своему заболеванию и улучшить контроль над приступами [40].
Контроль над приступами возможен только у 65–70% пациентов с эпилепсией. У части больных ПЭП (противоэпилептические препараты) вызывают увеличение частоты приступов и побочные эффекты, трансформацию приступов, ухудшение ЭЭГ–харак­теристик [1,28]. Хронобиологический подход позволит индивидуализировать терапию ПЭП, повысить ее эффективность при одновременном снижении дозировок и токсического действия препаратов [4,5], а также определить наиболее благоприятные условия для возможной отмены ПЭП на фоне длительного безприступного периода [6].
В связи с этим, целью настоящего исследования стало проведение сравнительного анализа биоэлектрической активности головного мозга и состояния продукции циркадного фактора мелатонина у больных эпилепсией в зависимости от клинических особенностей заболевания, нейрофизиологических параметров и межсезонных изменений годового цикла.
Материалы и методы
Обследовано 78 больных эпилепсией. С учетом анамнеза, клинических данных, типов приступов и результатов инструментальных методов исследования идиопатическая генерализованная эпилепсия была диагностирована у 19 пациентов (17 женщин, 2 мужчин; возраст 22,2±3,3 лет), локализаци­онно–обусловленная (фокальная, парциальная) симптоматическая эпилепсия – у 20 (8 женщин, 12 мужчин; возраст 33,6±8,4 лет), локализационно–обус­ловленная (фокальная, парциальная) криптогенная эпилепсия – у 39 (30 женщин, 9 мужчин; возраст 32,7±6,3 лет), согласно Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов (1989). Контрольную группу составили 15 неврологически и соматически здоровых добровольцев (8 женщин, 7 мужчин, возраст 28,5±9,1 лет). Все испытуемые были правшами. Динамическое наблюдение за пациентами проводилось от 6 мес до 2 лет. Пациенты получали соответствующее лечение заболевания согласно существующим на сегодняшний день стандартам оказания медицинской помощи при этой патологии. Всем больным проводилось стандартное комплексное клиническое и лабораторно–ин­струментальное обследование. Обязательными были: методы нейровизуализации (КТ или МРТ) и ЭЭГ–ис­следование. Компьютеризованное ЭЭГ–иссле­до­вание с использованием обычного набора функциональных проб выполнялась на цифровом электроэнцефалографе Нейрокартограф фирмы «МБН» (Россия), работающий на базе IBM–PC 586. Частотная полоса записываемых биопотенциалов мозга – 0,5–30 Гц. Регистрация ЭЭГ проводилась в стандартных условиях, в положении сидя с закрытыми глазами в состоянии расслабленного бодрствования. 16 активных электродов располагались в соответствии с международной схемой Джаспера «10–20». Проводилась моно– и биполярная регистрация. Контрольные ЭЭГ исследования выполнялись несколько раз в год в различные сезоны годового цикла. Математическая обработка результатов ЭЭГ–исследо­вания проведена по результатам 192 регистраций. Для проведения спектрально–когерент­ного анализа анализировались участки фоновой записи, а также во время гипервентиляции (ГВ), свободной от артефактов. Вычисление спектров мощности ЭЭГ проводилось по алгоритмам, использующим метод быстрого преобразования Фурье. Для оценки взаимосвязи отдельных частотных составляющих ЭЭГ разных областей головного мозга был использован метод вычисления комплексной функции когерентности (КОГ). Этот метод позволяет исследовать статистические линейный связи электрических процессов двух областей мозга и оценить величины связанности на каждой отдельной частоте колебаний независимо от их амплитуды. Исполь­зовались короткие и длинные поперечные (межполушарные, межцентральные) КОГ–связи между симметричными электродами противоположных полушарий; короткие, средние и длинные продольные – между электродами одного полушария (кортико–кор­тикальные, внутриполушарные короткие, средние и дальние КОГ–связи). Единообразная структура межрегиональных взаимосвязей потенциалов коры с высокой степенью устойчивости воспроизводится биоэлектрической активностью (БЭА) любого взрослого человека в различные периоды наблюдения. Устой­чивые нарушения пространственной упорядоченности поля биопотенциалов мозга выявляются только при различных видах церебральной патологии [19]. Спектры мощности и когерентности оценивались в диапазонах d (0,5–3 Гц), ? (4–8 Гц), a (8–13 Гц), b1 (13–17 Гц) и b2 (17–30 Гц). Для определения локализации и направления распространения эпилептиформной активности из эпилептического очага использовалась компьютерная программа трехмерной дипольной локализации источников «BrainLoc», версия BL6 (Коптелов Ю.М.), с применением однодипольной математической модели.
Основным лабораторным методом исследования для всех групп испытуемых было определение содержания эпифизарного гормона мелатонина в различное время года. Продукцию мелатонина изучали на основании экскреции с мочой в вечернее и ночное время его основного метаболита – 6–Сульфатоксимелатонина (6–СОМТ) иммуноферментным методом с помощью тест–системы «Buhlmann 6–Sulfatoxymelatonin ELISA» (Швейцария). Метод основан на прямом количественном определении 6–СОМТ в моче человека. Пробы мочи для анализа 6–СОМТ собирались пациентами за 1 час до ночного сна и в 8 часов утра, что представляло собой простой неинвазивный метод, удобный как для пациента, так и для врача. При этом сохранялась неизменной структура сна и, следовательно, показатели содержания гормона, так как физиологическая секреция мелатонина не нарушалась. Доказано, что ночная экскреция 6–СОМТ с мочой, измеренная в 8 утра, отражает ночное содержание мелатонина в крови, измеренное в 2 часа ночи [12,20]. Учитывая прямую зависимость синтеза мелатонина от освещенности, при назначении анализа на определение 6–СОМТ пациенты были предупреждены о недопустимости включения источников света в течение ночи, предшествующей утреннему забору проб. Обследуемые не принимали лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на продукцию мелатонина (a– и b–блокаторы, бензольные производные диазепина, нейролептики, антидепрессанты) в предшествующие 5–7 дней и в день исследования. Определение показателей 6–СОМТ осуществлялось на спектрофотометре «Multiscan». Всего было выполнено 207 определений уринарного 6–СОМТ в основной группе больных эпилепсией, и 58 определений 6–СОМТ – в группе контроля. Статистический анализ данных проводился при помощи программы «BioStat Profes­sio­nal–2007» с определением принадлежности выборки к нормальному распределению, использованием дисперсионного анализа и сравнительного анализа с применением критерия Стьюдента. Для приведения показателей когерентности к нормальному распределению использовалась формула для нормализации когерентности: (N) КОГ = Lg [(КОГ)2/1–(КОГ)2], где (N) КОГ – показатели нормализованной когерентности.
Результаты и обсуждение
Согласно данным визуального ЭЭГ–анализа, в основной группе больных были выявлены отклонения электрической активности мозга, проявляющиеся в разной степени выраженности изменениях фоновых и реактивных паттернов ЭЭГ, носивших диффузный или/и очаговый характер. В соответствии с общепринятыми стандартами визуальной качественной оценки энцефалограммы [2,33], все полученные результаты ЭЭГ по степени выраженности основного ритма и наличию локальных или диффузных патологических знаков представляли 3 группы: с I типом ЭЭГ («альфа»–тип ЭЭГ); со II типом ЭЭГ («дезорганизованный» тип); с III типом ЭЭГ («плоский» тип). Кон­трольная группа имела хорошо представленный регулярный ?–ритм, с нормальным зональным распределением. Все испытуемые были правшами. В 82% клинических наблюдений очаг эпилептической активности регистрировался с левой стороны, в 10% случаев отмечалась двухсторонняя локализация «источника». Резуль­таты ЭЭГ–исследования здоровых усреднялись, так как в этой группе не было отмечено статистически значимых колебаний мощности спектра и пространственной организации биопотенциалов головного мозга в зависимости от сезонов года. Согласно данным спектрального анализа, у больных эпилепсией, независимо от клинических проявлений, по сравнению с группой контроля, отмечалось повышение уровня медленной активности в полосе 2–4 Гц, преимущественно в лоб­но–височных отведениях (p<0,05), что и обусловило у них высокий процент ЭЭГ «дезорганизованного» типа.
В результате проводимого исследования также было установлено, что циркадианные профили колебания уринарного 6–СОМТ на протяжении суток сохранены как в группе здорового контроля, так и у больных с эпилепсией (р<0,05, р<0,001, соответственно). Обнару­жены максимальные значения 6–СОМТ в утренних, и минимальные – в вечерних порциях мочи. При этом разница вечерних показателей метаболита мелатонина между мужчинами и женщинами у обследуемых в контрольной группе и у больных была незначительной. Результаты утренних показателей 6–СОМТ отличались в контрольной группе и у больных эпилепсией: отмечалось повышение уровней метаболита мелатонина у женщин в фолликулярную фазу цикла относительно данных группы контроля у мужчин (р<0,01; рис. 1) и сглаживание этой тенденции у больных. Эти результаты соответствовали данным литературы, подтверждающим, что у здоровых женщин отмечаются ежемесячные цик­лические колебания продукции мелатонина, обусловленные менструальным циклом [50]. Разоб­ще­ние пропорций выработки гормона у пациенток с эпилепсией, возможно, отражает нарушение баланса конвульсивных и противоконвульсивных влияний эстрогенов и прогестерона, имеющих место при эпилепсии, так как мелатонин тесно связан со становлением и поддержанием циркадной ритмики половых гормонов [40,50,51]. При сравнении результатов у больных с эпилепсией и контрольной группы была выявлена значимая разница у мужчин: повышение утренних показателей 6–СОМТ у больных (9846±6894 и 3255±63 нг, соответственно; р<0,001). Отмечена тенденция к повышению уровней гормона у женщин, больных эпилепсией, сохраняющаяся в обеих фазах менструального цикла.
Ввиду того, что физиологически правильный циркадианный ритм секреции мелатонина был сохранен у мужчин и женщин, больных эпилепсией, во время обеих фаз менструального цикла, отсутствовали достоверные различия между их показателями, в последующем сравнительный анализ проводился без разделения относительно пола. При этом для криптогенной и симптоматической локализационно–обусловленной эпилепсии были отмечены однонаправленные изменения, что позволило объединить результаты у этих групп больных.
Выявлены максимальные значения вечернего уровня 6–СОМТ в весенний и минимальные в осенний периоды (р<0,05; рис. 2) у больных с генерализованной и локализационно–обусловленной формами эпилепсии.
При оценке утренних показателей содержания 6–СОМТ в моче в зависимости от времени года были отмечены следующие изменения: в группе больных симптоматической и/или криптогенной эпилепсией максимальные значения метаболита мелатонина приходились на весенне–летний период по сравнению с осенью (13201±7068 и 9338 ±1031нг, соответственно; р<0,05).
Одновременно при оценке результатов ЭЭГ–иссле­дования локализационно–обусловленной формы эпилепсии было отмечено усиление выраженности медленных видов активности (d– и ?–составляющих спектральной мощности) в летне–зимний период года, преимущественно в лобно–височных отведениях головного мозга (рис. 3 а,б). При этом наиболее существенные результаты динамического изменения БЭА головного мозга при этих формах заболевания были выявлены у больных, представляющих II («дезорганизованный») тип ЭЭГ (р<0,05). При сохранности на ЭЭГ–больных a–рит­ма (I тип), сезонной динамики спектральных показателей не выявлялось. Это наблюдение согласуется с данными литературы: индивидуальная специфика ЭЭГ определяется главным образом параметрами a–актив­ности и наибольшая стабильность ЭЭГ, как правило, встречается у индивидов с высокой ее выраженностью [13,17]. Данные ЭЭГ, полученные при ГВ не носили характера сезонных различий. Результаты сезонной динамики спектральной мощности быстроволновых частот носили прямо противоположный характер по сравнению с медленными. В a–диапазоне, в зоне типичной генерации ритма, для больных с локализационно–обусловленной формой при II («дезорганизованном») типе ЭЭГ спектральная мощность была повышена во время осенне–весеннего периода года как в фоновом исследовании (рис. 3в), так и при ГВ (р<0,05). Сезонные колебания параметров b–активности имели наименьшую выраженность – зафиксированы сезонные изменения в пределах лишь одной полосы спектра при ГВ (рис. 3г). По–видимому, это связано с самыми низкими коэффициентами вариации b–ритма [13,17,34]. В целом, выявленный «частотно–специфичный» нейрофизиологический механизм регионально–избирательной активации коры, видимо, обусловлен различными особенностями функциональной и модальной специфичности ее отделов [18], а также определенным соотношением доли быстрых и медленных ритмов на ЭЭГ [7,11].
Было установлено, что модификация пространственной организации выражается во временных изменениях параметров когерентности (КОГ), связана с формой эпилепсии, типом ЭЭГ и внешними факторами сезонности. При локализационно–обусловленной криптогенной и симптоматической эпилепсии значения параметров КОГ наиболее лабильны и подвержены сезонным изменениям в период зима–лето (р<0,05). Выявлено повышение внутриполушарных связей медленных видов активности в летне–зимний период года и снижение КОГ межполушарных пар на протяжении этого периода по сравнению с показателями КОГ в период весна–осень и данными контрольной группы (рис. 4).
Наиболее четко выявленная закономерность проявлялась при сопоставлении данных ЭЭГ с «дезорганизованным» и «плоским» типом кривых, в диапазоне частот с верхней границей до 13 Гц.
В группе больных с идиопатической генерализованной эпилепсией максимальные значения метаболита 6–СОМТ были получены в период весна–осень по сравнению с периодом зима–лето (14582±6198 и 8303±4391 нг, соответственно; р<0,05).
При этом выявлено преобладание ?– и ?–состав­ляющих БЭА головного мозга в осенне–весенний период по сравнению с летне–зимним сезоном года как при I, так и при II типе ЭЭГ. То есть отличительные особенности были свойственны идиопатической эпилепсии независимо от организации кривой. Для ЭЭГ больных с идиопатической эпилепсией свойственны дезорганизация нейродинамических процессов и адаптативная природа пространственно–временной перестройки головного мозга пациентов в целом [25,26], в отличие от результатов ЭЭГ, полученных при симптоматической и криптогенной эпилепсии. Возможно, эти изменения являются также свидетельством сезонного присутствия в окружающей среде этиологических факторов(а) эпилепсии [38,39,46], либо следствием изменения фармакологической активности ПЭП в определенное время года [32,40]. При этом результаты динамической сезонной регистрации ЭЭГ при ГВ выявляли «массивное» многократное повышение спектральной мощности в ?– и ?–диапазонах при наличии дезорганизованной картины ЭЭГ, что не отмечалось при нормальной организации основного ритма. По–видимому, это было связано с высокой степенью нарушения метаболических процессов в ответ на церебральную гипоксию в процессе гипервентиляции, так как характерной особенностью эпилептизированого мозга является повышенная склонность к гиперсинхронизации. При этом у здоровых испытуемых ГВ приводит лишь к небольшому увеличению амплитуды основного ритма [7,9,11]. Мощность ?–ритма нарастала во время зимне–летнего периода года как при «альфа»–типе ЭЭГ (фоновое исследование и при ГВ (р<0,05), так и при «дезорганизованном» типе (наиболее значимое увеличение в период ГВ для II типа ЭЭГ (р<0,05). Учитывая подавляющее воздействие мелатонина на ?–активность [43], снижение уровня мелатонина в период зима–лето при идиопатической генерализованной эпилепсии соотносится с результатами спектрального анализа ЭЭГ у исследуемых больных. Одновременно отмечается сезонное повышение спектра медленной ?–активности в период весна–осень при этой форме эпилепсии, на фоне повышения уровня гормона в данное время. Сходные соотношения БЭА и циркадного ритма продукции мелатонина описаны в литературе на фоне суточных циркадианных колебаний [48].
Сезонная динамика показателей КОГ у больных с идиопатической генерализованной эпилепсией характеризовалась повышением значений в весенне–осен­ний период по сравнению с летне–зимним периодом, а также относительно данных контрольной группы по внутриполушарным связям головного мозга как при анализе фоновой кривой, так и, в меньшей степени, в период ГВ. Показатели КОГ межцентральных пар отведений были снижены в этот период. Это прослеживалось при оценке данных ЭЭГ, которые были отнесены ко II типу. При обработке ЭЭГ с сохранным ?–ритмом выявленная закономерность ограничивалась данными внутриполушарных показателей. В ?–диапазоне сезонная динамика показателей КОГ была наименее показательной. Таким образом, зафиксированы однонаправленные (синфазные) изменения КОГ ?–, ?–, ?–диапазонов для различных форм эпилепсии. Этот факт в сопоставлении с данными о генезе различных ритмов ЭЭГ говорит о сходном участии корковых и подкорковых структур мозга и специфическом характере их взаимодействия в реализации сезонных изменений при данном заболевании. Имеет место похожая специализация регуляторных систем мозга в проявлении сезонной динамики при любых формах эпилепсии, что, возможно, свидетельствует о формировании преимущественного взаимодействия между полушариями, а также корковыми и подкорковыми структурами по принципу положительной обратной связи [8]. Несмотря на элементы общности в реализации сезонных изменений при эпилепсии, имеются различные акценты при рассматриваемых формах заболевания. Изменения параметров КОГ и медленной активности при локализационно–обус­ловленной эпилепсии преобладают во время сезона зима–лето, а при генетически детерминированной – во время периода осень–весна. Сезонная динамика отсутствует, либо недостаточно хорошо представлена как в группе контроля, так и у пациентов с сохраненными параметрами по основному ?–ритму. Гипервентиляция существенно не изменяет картину при симптоматической, но приводит к более выраженным сезонным изменениям при идиопатической генерализованной эпилепсии. В целом, выявленные сезонные изменения пространственной структуры БЭА головного мозга согласуются с предположением о роли растормаживания сезонных механизмов у больных, которые становятся похожими на сезонные циркадные перестройки у млекопитающих и в норме минимальны у человека [49]. Наблюдаемые в настоящем исследовании колебания нейрофизиологических параметров БЭА на протяжении года отвечают проводимым ранее экспериментальным данным in vitro, которые предполагают, что один из механизмов противоэпилептического действия гормона может быть результатом специфического взаимодействия между мелатонином и его рецепторами в коре [23,24]. Это еще раз предполагает важность коррекции циркадной ритмики и оправдывает применение экзогенного мелатонина при лечении эпилепсии.
При сравнительном анализе результатов у больных с диагностированной симптоматической эпилепсией установлено, что сторона поражения головного мозга оказывает выраженное влияние на уровень 6–СОМТ. Так, вечерние уровни метаболита мелатонина были повышены у больных симптоматической эпилепсией с левосторонней локализацией очага относительно данных больных с правосторонним очагом (3447±1922 и 1168±387 нг; левосторонний очаг/правосторонний, соответственно; р<0,01). Полученные данные вполне соотносится с известными фактами, подтверждающими, что патология правой височной доли оказывает больший повреждающий эффект на функции эпифизарного мелатонина. Именно правое полушарие имеет большее количество лимбических и ретикулярных связей по сравнению с левым. Эпифиз получает прямую иннервацию от лимбической системы, а продукция мелатонина зависит от импульсации со стороны ретикулярной системы [44]. Полученные результаты подтверждают существование циркадной «упорядоченности» возникновения пароксизмов, зависимой от эпилептического синдрома и локализации эпилептогенного фокуса [40].
Сравнительная оценка уровня метаболита не зависела от тяжести поражения головного мозга при эпилепсии; отмечается лишь тенденция к снижению показателей мелатонина при средней и высокой степени тяжести заболевания.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о тесной зависимости эпилептических пароксизмов от ключевого мессенджера циркадной ритмичности – эпифизарного гормона мелатонина. Выявленные особенности позволяют провести сезонную коррекцию лечения и профилактики обострения у пациентов с установленными формами эпилепсии.







Литература
1. Авакян Г.Н. Экспериментальные и клинические подходы к лечению эпилепсии. Материалы Международной конференции «Эпилепсия – диагностика, лечение, социальные аспекты». М., 2005.
2. Авакян Г.Н., Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Ридер Ф.К., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Спектральный и когерентный анализ пространственной организации биоэлектрической активности головного мозга у больных эпилепсией до и после лечения. Нейродиагностика и высокие биомедицинские технологии, 2006; 2: 91–96.
3. Агаджанян Н.А., Торшин В.И., Старых В.Е. Сезонные изменения циркадных ритмов устойчивости к гипоксии и судорогам. Бюл экспер биолог медиц 1992; 114:11:523–525.
4. Арушанян Э.Б. Хронобиологический подход – путь повышения эффективности фармакотерапии в неврологии и психиатрии. Эксперемент и клин фармакол, 1992: 55: 6: 67–69.
5. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь, 2000. С–424.
6. Вольф П. Алгоритмы лечения эпилепсии у взрослых. Экспериментальные и клинические подходы к лечению эпилепсии. Материалы Международной конференции «Эпилепсия – диагностика, лечение, социальные аспекты». М., 2005.
7. Гнездицкий В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография. М.: МЕДпресс–информ, 2004.
8. Жаворонкова Л.А. Правши–левши: межполушарная асимметрия электрической активности мозга человека. М., Наука, 2006.
9. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. М.: МЕДпресс–информ, 2004.
10. Зимкина А.М., Лоскутова Т.Д. О концепции функционального состояния центральной нервной системы. Физиология человека. 1976; 2: 179–192.
11. Карлов В.А., Зенков Л.Р., Ронкин М.А., Гедекова А., Камышев А.Н. Спектральный анализ ЭЭГ у детей и подростков, страдающих эпилепсией: общие характеристики и патофизиологическая интерпретация данных. Журн невр и псих Корсакова, 1989: 89: 15–19.
12. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин – нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологи. СПб.: Издательство ДЕАН, 2005.
13. Левонтин Р. Человеческая индивидуальность, наследственность и среда. Пер. с англ., М., 1993.
14. Макаров А.Ю., Киселев В.Н., Лобода Е.Б. Мелатонин в цереброспинальной жидкости при заболеваниях нервной системы. Журн невр и псих Корсакова 1977; 77: 12: 1814–1816.
15. Малышева О.А. Клинико–патогенетическое значение гормона эпифиза – мелатонина в неврологии. Неврологический журнал, 1999: 2: 52–55.
16. Мизун Ю. А. Космос и здоровье. М: Наука, 1997.
17. Равич–Щербо И. В. Роль среды и наследственности в формировании индивидуальности человека. М., 1988.
18. Цицерошин М.Н., Гальперина Е.И., Погосян А.А. Качественные различия в межрегиональной организации когерентных отношений биопотенциалов коры у взрослых и детей при когнитивной деятельности. Доклад на конференции: Конференция «А. Р. Лурия и психология 21 века» Секция 1. А. Р. Лурия и развитие мировой психологической науки, 2002.
19. Шеповальников А. Н., Цицерошин М. Н, Апанасионок В. С. Формирование биопотенциального поля мозга человека. Л., 1979.
20. Arendt J., Bojkowski C., Franey C. Immunoassay of 6–hydroxymelatonin sulfate in human plasma and urine: abolition of the urinary 24–hour rhythm with atenolol. J. Clin Endocrinol Metab. 1985; 60: 1166–1173.
21. Bazil C.W., Short D., Crispin D., Zheng W. Patients with intractable epilepsy have low melatonin, which increases following seizures. Neurology 2000; 55: 11 :1746–1748.
22. Bulau P., Clarenbach P. Interaction of epileptic seizures and biological rhythms. Wien Med Wochenschr 1995; 145: 448–451.
23. Fauteck J.D., Bockmann J., Bockers T.M., Wittkowski W., Kohling R., Lucke A., Straub H., Speckmann E.J., Tuxhorn I., Wolf P. Melatonin reduces low–Mg2+ epileptiform activity in human temporal slices. Exp Brain Res 1995; 107: 2: 321–325.
24. Fauteck J., Schmidt H., Lerchl A., Kurlemann G., Wittkowski W. Melatonin in epilepsy: first results of replacement therapy and first clinical results. Biol Signals Recept 1999; 8: 105–110.
25. Fingelkurts A.A, Fingelkurts A.A, Kaplan A.Y. Interictal EEG as a physiological adaptation. Part I. Composition of brain oscillations in interictal EEG. Clin Neurophysiol. 2006; 117(1): 208–222.
26. Fingelkurts AA, Fingelkurts AA, Kaplan AY.Interictal EEG as a physiological adaptation. Part II. Topographic variability of composition of brain oscillations in interictal EEG. Clin Neurophysiol. 2006; 117(4):789–802.
27. Gaby A.R. Natural approaches to epilepsy. Altern Med Rev. 2007; 12:1:9–24.
28. Genton P. Paradoxical seizure aggravation. Материалы Международной конференции «Эпилепсия – диагностика, лечение, социальные аспекты». М., 2005.
29. Gupta M., Aneja S., Kohli K. Epilepsy Behav. Add–on melatonin improves quality of life in epileptic children on valproate monotherapy: randomized, double–blind, placebo controlled trial. 2004; 5: 3: 316–321.
30. Gupta M., Aneja S., Kohli K. Add–on melatonin improves sleep behavior in children with epilepsy: randomized, double–blind, placebo–controlled trial. J Child Neurol. 2005; 20: 2: 112–115.
31. Loscher W., Fiedler M. The role of technical, biological and pharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs. VI. Seasonal influences on maximal electroshock and pentylenetetrazol seizure thresholds. Epilepsy Res 1996; 25: 1: 3–10.
32. Loscher W., Fiedler M. The role of technical, biological, and pharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs. VII. Seasonal influences on anticonvulsant drug actions in mouse models of generalized seizures. Epilepsy Res 2000; 38: 231–248.
33. Markand Omcar N. Pearls, Perrils, Pitfalls. Use of the Electroencefalogram. Semin Neurol 2003; 23: 1; 7–46.
34. Matousek M., Petersen I. Frequency analysis of the EEG in normal children and adolescence. In: Automation of Clinical Electroencephalography. / Eds. P. Kellaway and I. Petersen. N.Y., Raven Press. 1973b: 73–102.
35. Molina–Carballo A., Munoz–Hoyos A., Reiter R.J., Sanchez–Forte M., Moreno–Madrid F., Rufo–Campos M., Molina–Font J.A., Acuna–Castroviejo D. Utility of high doses of melatonin as adjunctive anticonvulsant therapy in a child with severe myoclonic epilepsy: two years’ experience. J Pineal Res 1997; 23: 2: 97–105.
36. Molina–Carballo A., Munoz–Hoyos A., Sanchez–Forte M., Uberos–Fernandez J., Moreno–Madrid F., Acuna–Castroviejo D. Melatonin increases following convulsive seizures may be related to its anticonvulsant properties at physiological concentrations. Neuropediatrics. 2007; 38:3:122–125.
37. Muoz–Hoyos A., Sanchez–Forte M., Molina–Carballo A., Escames G., Martin–Medina E., Reiter R.J., Molina–Font J.A., Acuna–Castroviejo D. Melatonin’s role as an anticonvulsant and neuronal protector: experimental and clinical evidence. J Child Neurol. 1998; 13:10:501–509.
38. Procopio M., Marriott P.K. Seasonality of birth in epilepsy: a Danish study. Acta Neurol Scand. 1998; 98: 5: 297–301.
39. Procopio M., Marriott P.K., Davies R.J. Seasonality of birth in epilepsy: a Southern Hemisphere study. Seizure 2006; 15: 1: 17–21.
40. Quigg M. Circadian rhythms: interactions with seizures and epilepsy. Epilepsy Res 2000; 42:1: 43–55.
41. Rufo–Campos M. Melatonin and epilepsy. Rev Neurol 2002; 35: Suppl 1: 51–58.
42. Sanchez–Forte M., Moreno–Madrid F., Munoz–Hoyos A., Molina–Carballo A., Acuna–Castroviejo D., Molina–Font J.A. The effect of melatonin as anti–convulsant and neuron protector. Rev Neurol. 1997; 25: 144:1229–1234.
43. Sandyk R. Alpha rhythm and the pineal gland. Int J Neurosci 1992; 63: 221–227.
44. Sandyk R. Calcification of the pineal gland: relationship to laterality of the epileptic foci in patients with complex partial seizures. Int J Neurosci 1992; 65: 167–175.
45. Stewart L.S. Endogenous melatonin and epileptogenesis: facts and hypothesis. Int J Neurosci 2001; 107:77–85.
46. Torrey E.F., Miller J., Rawlings R., Yolken R.H. Seasonal birth patterns of neurological disorders. Neuroepidemiology 2000; 19: 4: 177–185.
47. Torshin V.I., Vlasova I.G. Biorhythmologic aspects of seizure activity. Bull Exp Biol Med 2001; 132: 50: 1025–1028.
48. Wehr T.A., Aeschbach D., Duncan W.C. Jr. Evidence for a biological dawn and dusk in the human circadian timing system. J Physiol. 2001; 15; 535(Pt 3): 937–951.
49. Wehr T.A., Duncan W.C., Sher L., Aeschbach D., Schwartz P.J., Turner E.H., Postolache T.T., Rosenthal N.E. A circadian signal of change of season in patients with seasonal affective disorder. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58(12):1108–1114.
50. Wetterberg L., Eberhard G., Knorring L.V. The influence of age, sex, height, weigh, urine volume and latitude jn melatonin concentration in urine from normal subjects: a multinational study. In: Light and biological rhythms in man. L. Wetterberg, eds., Pergamon Press, Oxford–New York–Seoul–Tokyo. 1993; 277–286.
51. Wojtowicz M., Jakiel G. Melatonin and its role in human reproduction. Ginekol Pol. 2002; 73: 12: 1231–1237.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak