Комбинированные анальгетические препараты в лечении различных видов боли

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 23.04.2013 стр. 527
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Осипова Н.А. Комбинированные анальгетические препараты в лечении различных видов боли // РМЖ. 2013. №10. С. 527

Введение Известно, что основным методом лечения любой боли является системная фармакотерапия. Впервые это положение было обосновано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ, Милан, 1982) с привлечением группы международных экспертов – специалистов по лечению боли в разных областях медицины (анестезиология, неврология, нейрохирургия, онкология, фармакология, психология, хирургия, уход за больными). В последующие годы создавались и постепенно совершенствовались подходы к лечению разных видов острой и хронической боли, базирующиеся на расширении знаний о механизмах формирования боли и целенаправленном поиске средств их блокирования.

Известно, что основным методом лечения любой боли является системная фармакотерапия. Впервые это положение было обосновано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ, Милан, 1982) с привлечением группы международных экспертов – специалистов по лечению боли в разных областях медицины (анестезиология, неврология, нейрохирургия, онкология, фармакология, психология, хирургия, уход за больными). В последующие годы создавались и постепенно совершенствовались подходы к лечению разных видов острой и хронической боли, базирующиеся на расширении знаний о механизмах формирования боли и целенаправленном поиске средств их блокирования.
Изначальная трехступенчатая схема фармакотерапии боли была опубликована ВОЗ в 1984 г. и предназначалась для лечения хронического болевого синдрома (ХБС) у онкологических больных. В России эта брошюра вышла в 1986 г. [4]. Почти за три десятилетия в разных странах, в т.ч. в России, издавались и переиздавались национальные рекомендации по фармакотерапии острой и хронической боли с соблюдением основных принципов, установленных ВОЗ. Главный принцип – это выбор анальгетиков в зависимости от интенсивности боли: при слабой боли основой терапии являются неопиоидные анальгетики, при умеренной боли, не купируемой неопиоидными анальгетиками, – слабый опиоид, при сильной – сильный опиоидный анальгетик. Другой важный принцип – обязательная комбинация опиоида с неопиоидными анальгетиками, а также дополнительными адъювантными средствами, способными улучшить аналгезию за счет действия на те мишени (медиаторы, трансмиттеры, рецепторы, участвующие в формировании и торможении боли), которые находятся вне зоны влияния традиционных неопиоидных и опиоидных анальгетиков. Такой подход обеспечивает мультимодальное воздействие на боль, позволяет повысить эффективность обезболивания, уменьшить дозы каждого компонента терапии [11, 22]. Последнее особенно важно применительно к наркотическим анальгетикам, относящимся к особому классу фармакологических средств, подлежащих международному контролю в связи с их способностью вызывать пристрастие (т.е. психологическую зависимость). В процессе наркотической терапии развивается толерантность к действию препарата, проявляющаяся снижением анальгетического эффекта, развитием гипералгезии и вынужденным наращиванием дозы для достижения аналгезии.
Разработка технологий, способных оптимизировать опиоидную терапию боли, представляет актуальную медицинскую проблему в плане предотвращения толерантности и снижения риска лекарственной зависимости, особенно при лечении разных видов боли у неонкологических пациентов. Классическая трехступенчатая схема фармакотерапии боли учитывает фактор уменьшения риска толерантности и зависимости, поэтому предусматривает сочетание опиоида с неопиоидными и адъювантными средствами.
Другое актуальное направление оптимизации опиоидной терапии связано с созданием готовых форм комбинированных препаратов, включающих опиоидный и неопиоидные компоненты. Таких препаратов немного, учитывая необходимость учета при их создании множества факторов, связанных с возможными взаимодействиями комбинируемых веществ – как физико-химических, так и на уровне живого организма. К комбинированным анальгетикам, содержащим опиоид, принадлежит препарат, в состав которого входят кодеин, парацетамол и кофеин (солпадеин). Кодеин как вещество, вызывающее толерантность и зависимость, числится в перечне наркотических средств Единой конвенции о наркотических средствах 1961 г. (с поправками, внесенными в 1972 г.). В России он также относится к наркотическим средствам (Список 2 Перечня наркотических и психотропных средств), оборот которых в РФ ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством и международными договорами РФ. Объем потребления кодеина, как и других наркотиков, контролируется государственной квотой. Несмотря на небольшую дозу кодеина (8 мг в одной таблетке комбинированного препарата), развитие толерантности может сопровождаться увеличением анальгетической дозы кодеина с возможным формированием лекарственной зависимости.
При лечении разных видов неонкологической острой и хронической боли, широко распространенных как в общемедицинской практике, так и в работе специалистов – ревматологов, неврологов, травматологов, хирургов, урологов и др. – предпочтительно назначение анальгетических препаратов, не содержащих наркотик.
В качестве альтернативного опиоидного компонента комбинированной терапии наиболее целесообразен трамадол как самый безопасный в наркологическом отношении опиоид. Трамадол имеет двойной механизм действия. Как опиоид он обладает свойствами слабого агониста опиоидных рецепторов эндогенной противоболевой системы организма и вызывает торможение болевой импульсации на уровне головного и спинного мозга. Наряду с этим трамадол ингибирует обратный захват серотонина и норэпинефрина в ЦНС, приводя к активации механизмов серотонинового и адренергического нисходящего контроля боли [15]. Трамадол не причислен Международной конвенцией к наркотическим средствам, т.к. специальные экспериментальные, клинические исследования и обширный мировой опыт его практического использования по медицинским показаниям указывают на крайне редкое развитие пристрастия к препарату при длительном лечении [19]. Такие случаи возможны только при превышении рекомендуемых доз (свыше 400 мг/сут.).
В России трамадол отнесен к группе сильнодействующих веществ Списка 3. Объем его использования не лимитируется государственной квотой. Рецепт на препарат выписывается врачом на бланке для сильнодействующих средств № 148-1/у-88 со штампом медицинского учреждения за подписью выписавшего его врача. Важным преимуществом трамадола перед всеми другими опиоидными анальгетиками является его безопасность, отсутствие центрального депрессивного влияния на жизненно важные функции, в т.ч. при болюсном внутривенном введении анальгетической дозы [3, 15].
Клиническая и наркологическая безопасность трамадола явились предпосылкой к созданию на его основе комбинированного анальгетика в сочетании с наиболее безопасным неопиоидным анальгетиком – парацетамолом, лишенным серьезных побочных эффектов НПВП и метамизола.
Характеристика препарата Залдиар (трамадол/парацетамол)
Препарат представлен в виде таблеток, покрытых оболочкой, для приема внутрь. Одна таблетка содержит: трамадола – 37,5 мг, парацетамола – 325 мг, т.е. более низкие дозы каждого активного вещества по сравнению с монопрепаратами в оральных формах (трамадол – 50 мг/1 табл., парацетамол – 500 мг/1 табл.). Максимальная суточная доза Залдиара – 8 таблеток: трамадола – 300 мг, парацетамола – 2600 мг, т.е. также ниже, чем при монотерапии каждым из этих препаратов (соответственно – 400 и 4000 мг/сут.).
В клиническом аспекте важны фармакокинетические характеристики обоих компонентов препарата, который отличается почти полным (до 90%) всасыванием в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Связывание с белками плазмы – в среднем 20%. Раньше начинается действие парацетамола (в течение 20 мин.) с достижением пиковой концентрации в крови через 1 ч и периодом полувыведения 2,8 ч. Затем анальгетическое действие препарата усиливается с началом всасывания трамадола, максимальная концентрация которого в плазме регистрируется в среднем через 2,2 ч, а период выведения метаболитов составляет в среднем 5 ч. Метаболиты трамадола и парацетамола выделяются почками. Оба компонента в составе фиксированной лекарственной формы не влияют на фармакокинетические характеристики друг друга [14, 15, 19].
Фармакодинамические эффекты Залдиара, состоящего из двух фармакологических агентов, имеют фактически тройной механизм тормозящего действия на передачу болевых импульсов в структурах головного и спинного мозга: трамадол, как показано выше, – через опиоидную систему и моноаминергические механизмы. Парацетамол относится к анальгетикам центрального действия, механизмы которого продолжают уточняться. Есть данные, что на уровне спинного мозга он ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-3 и, вероятно, ЦОГ-2), проявляет антагонизм в отношении рецепторов NMDA, ответственных за развитие гипералгезии, активирует нисходящее торможение боли через серотонинергические пути [13, 14]. Периферическим противовоспалительным действием он не обладает.
Противопоказания и ограничения к назначению Залдиара включают: угнетение ЦНС лекарственного или другого генеза; эпилепсия, не контролируемая лечением; детский возраст (до 14 лет); одновременное применение ингибиторов МАО (и 2 нед. после их отмены); синдром отмены наркотиков; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; беременность и кормление грудью.
Материалы и методы
Началу работы с Залдиаром в МНИОИ им. П.А. Герцена предшествовал многолетний опыт использования и исследования монопрепаратов – трамадола и парацетамола. Трамадол в разных лекарственных формах (раствор для инъекций, таблетки ретард, капсулы) использован у более 6,5 тыс. пациентов при острой послеоперационной и хронической раковой боли. Парацетамол широко применяется преимущественно в виде внутривенных инфузий (готовая лекарственная форма – перфалган) в качестве неопиоидного компонента послеоперационной (п/о) аналгезии (более 1 тыс. наблюдений, в т.ч. с проведением специального сравнительного исследования парацетамола и разных НПВП у 110 пациентов). Клинический опыт по трамадолу и парацетамолу отражен в публикациях МНИОИ им. П.А. Герцена [1, 5, 8, 10].
Этот предварительный опыт позволил положительно отнестись к появлению нового комбинированного препарата трамадол/парацетамол и начать работу с ним в Институте, а также в качестве научного руководителя программы по изучению особенностей применения препарата Залдиар в условиях обычной медицинской практики.
Результаты
В МНИОИ им. П.А. Герцена первые впечатления о Залдиаре были получены при его использовании пятью сотрудниками – специалистами анестезиологами-реаниматологами по разным показаниям: боль в спине, суставах, зубная боль и стоматологические процедуры, головная боль. Все отметили лучший анальгетический эффект Залдиара (1–2 таблетки) по сравнению с ранее применявшимися НПВП, метамизолом или парацетамолом-моно, без значимых побочных эффектов.
Положительные результаты были получены также при проведении первоначальных исследований с использованием Залдиара для п/о обезболивания у больных, перенесших онкологические внеполостные операции (радикальная мастэктомия) и для лечения онкологического ХБС. У 70% оперированных больных после приема 2 таблеток Залдиара боль устранялась или снижалась до слабой (0–1 балл по 4-бальной шкале), у 30% пациентов дополнительно требовалась одна инъекция тримеперидина/промедола 20 мг внутримышечно. У больных с ХБС, ранее получавших НПВП, монотерапию трамадолом 150 мг/сут. или комбинацию НПВП с трамадолом в средней дозе 207 мг/сут., на фоне терапии Залдиаром произошло снижение боли в среднем с 1,46 до 0,53 баллов. Средняя доза Залдиара при этом составила 5,3±1,4 таблетки (т.е. трамадола 196,6 мг/сут. и парацетамола – 1712 мг/сут.). Половина больных остались на монотерапии одним Залдиаром с хорошим эффектом, остальные сочетали его с НПВП или метамизолом. Побочные эффекты Залдиара имели место в обеих группах. При терапии ХБС они проявились у 46% больных преимущественно преходящими малыми симптомами (сухость во рту, потоотделение, тошнота), но отмены препарата не требовали. Назначение препарата в ранний п/о период у 60% пациентов не сопровождалось ПЭ, а у 40% отмечены случаи углубления посленаркозной седации, а также тошноты, рвоты, поэтому в ранний послеоперационный период обезболивание у вышедших из наркоза пациенток предпочитаем начинать с НПВП или другого неопиоидного анальгетика, а затем подключать Залдиар, что дает возможность избежать возможного усиления остаточного седативного и эметогенного действия общей анестезии за счет опиоидного компонента Залдиара.
Наибольший интерес представляют результаты масштабного исследования эффективности и безопасности Залдиара в той сфере медицины, для которой этот препарат особенно значим – в общей медицинской практике.
Было проведено открытое пострегистрационное многоцентровое исследование эффективности и безопасности Залдиара у 10 400 пациентов в условиях общей медицинской практики, результаты которого были ранее опубликованы [9]. На данном этапе, по мере накопления опыта, есть смысл оценить место Залдиара в современной терапии разных видов боли в России с учетом результатов упомянутого исследования.
В это исследование вошли пациенты в возрасте от 15 до 100 (48±15) лет с разными видами острой и хронической боли. Преобладали боли в спине (вертеброгенные) – 34,9%, посттравматическая боль (переломы, ушибы, вывихи) – 24%, п/о боль у амбулаторных больных – 11,8%, боли в суставах – 15,4% и др. Лечение осуществляли неврологи, хирурги, травматологи, терапевты и др. врачи. При тестировании эффекта первой дозы Залдиара выявилась четкая зависимость эффекта от исходной интенсивности боли. Полное обезболивание спустя 1 ч наступило у 14,8% пациентов с умеренной болью и только у 4,9% – с сильной болью; через 2 ч – соответственно у 33,4 и 12,8% (р<0,001). В первый день терапии у половины пациентов (51,6%) 1 таблетка оказалась достаточной суточной анальгетической дозой, у 98,1% суточная доза не превысила 2 таблетки, а у некоторых составила 4 (0,5%), 6 и 8 таблеток (по 0,1%). Наилучший начальный результат в первые сутки лечения отмечен у пациентов с умеренной болью, связанной с травмами, инвазивными амбулаторными процедурами, болью в спине и суставах. Итоговые оценки 7-дневного лечения Залдиаром были самыми лучшими у пациентов с исходной умеренной болью (83% – отсутствие боли, 14% – снижение до слабой, 3% – без существенного эффекта). У пациентов с исходной сильной болью она была купирована в 67% случаев, снижена до слабой – в 25%, без определенной динамики – в 7% случаев. По всей популяции в целом наряду с достоверным снижением боли отмечалось уменьшение необходимой для поддержания аналгезии дозы Залдиара с 2,7±1,5 таблеток в 1–е сут. до 1,7±1,4 на 7-е сут. (р<0,001). Не было пациентов, отказавшихся от лечения Залдиаром по причине полной неэффективности.
Анализ побочных эффектов (ПЭ) и переносимости терапии Залдиаром был другой важной составной частью исследования. Этот анализ проводился с учетом сопутствующих заболеваний, которые могли бы создавать ограничения или противопоказания к лечению препаратом, содержащим трамадол и парацетамол (такие пациенты в исследование не включались). Разные сопутствующие болезни имели место у 38,5% пациентов, в т.ч. у трети из них более одного. Преобладали хронические заболевания сердечно-сосудистой (22,9%), пищеварительной (8,7%) систем. На этапах терапии не выявлено значимых изменений АД и ЧП.
Побочные эффекты зарегистрированы у 6,6% пациентов. Они присущи в основном опиоидному компоненту препарата – трамадолу (преходящие головокружение – 2,7%, сонливость – 0,7%, сухость во рту – 0,5%, тошнота – 1,9%, рвота – 0,1%). Редкими были симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы – 0,3% (преходящая тахикардия, гипер- или гипотензия), кожные реакции – 0,2% (крапивница, зуд). Другие преходящие симптомы отмечены у 1,6% пациентов. Побочные эффекты (аллергия, тошнота, рвота) явились причиной отмены Залдиара у 0,25% пациентов. Полученная частота ПЭ значительно ниже, чем при монотерапии трамадолом. По данным предшествующего опыта МНИОИ им. П.А. Герцена [1, 5], при лечении онкологического ХБС оральными препаратами трамадола в дозах 200–400 мг/сут. указанные выше ПЭ развивались у более половины больных на начальном этапе терапии с последующим нивелированием. Дозы трамадола в составе Залдиара, использованного при разных видах неонкологической боли, были в несколько раз ниже. Так, средняя доза Залдиара составила 2,7 таблеток в сут., а содержание в ней трамадола – 101,3 мг. Только у некоторых пациентов, получавших 8 таблеток Залдиара в сут., суточная доза была равна 300 мг. Данный анализ объясняет низкую частоту ПЭ Залдиара, поскольку содержание в нем трамадола было в 2–3 раза ниже, чем при монотерапии онкологического ХБС.
Другой компонент Залдиара – парацетамол – относится к наиболее безопасным неопиоидным анальгетикам. Его использования следует остерегаться только у лиц с известной индивидуальной непереносимостью препарата или имеющих выраженное нарушение функции печени и не превышать рекомендуемые дозы (максимально 4 г/сут.) из-за возможного гепатотоксического действия. Таких пациентов среди участников исследования не было. Нельзя исключить, что отдельные случаи кожной аллергической реакции могли быть связаны не с трамадолом, а с парацетамолом. В составе Залдиара суточная доза парацетамола не превышает 2600 мг и является безопасной.
Залдиар выгодно отличается по частоте и тяжести ПЭ от НПВП – как неселективных, так и селективных. Для НПВП наиболее опасны гастротоксические эффекты, клинические симптомы которых проявляются в 10–30% случаев, бессимптомные язвы верхних отделов ЖКТ – в 10–15%, тяжелые осложнения (кровотечение, перфорация) – в 0,5–2% случаев. Это нередко создает противопоказания к лечению НПВП у людей с анамнезом заболеваний ЖКТ или требует их отмены. Возможны и нарушения функций печени, почек, сердечно-сосудистые реакции на фоне лечения НПВП [12].
Таким образом, по безопасности и переносимости терапии Залдиар превосходит монопрепараты, входящие в его состав, а также НПВП и метамизол, что подтверждают и данные других авторов, использовавших его для лечения онкологического ХБС, острой зубной и послеоперационной боли [2, 17, 18, 20].
В России значимость комбинированного анальгетика трамадол/парацетамол (Залдиар) недооценивается, а его использование недостаточно в основном в связи с административными ограничениями. Несмотря на то, что Залдиар не является наркотиком и для выписывания рецепта на него не требуется специальный бланк с системой защиты, дополнительная подпись главного врача (заместителя) и круглая печать медицинского учреждения, врачи назначают препарат очень редко, даже при наличии веских показаний. Широко распространенные заболевания суставов, позвоночника и др. в период обострений приводят к резкому усилению боли и при отсутствии адекватного обезболивания – к нетрудоспособности. Назначение Залдиара чаще всего хорошо контролирует такую боль, о чем свидетельствуют приведенные выше данные клинических исследований. Однако большинству пациентов это малодоступно, хотя объективных ограничений для этого нет. Препарат безопасен для пациентов, процедура его назначения и выписывания проста.
Залдиар принадлежит к группе средств предметно-количественного учета, форма рецептурного бланка № 148-1/у-88, на котором указывается адрес пациента или номер его амбулаторной карты, фамилия, имя и отчество врача. Рецепт подписывается врачом и заверяется его личной печатью, а также штампом медицинской организации «Для рецептов». Многочисленные жалобы больных указывают на то, что чаще всего им не удается получить такой рецепт из-за негласной установки медицинских учреждений на ограничение назначения врачами не только наркотиков, но и препаратов предметно-количественного учета, хотя никакие нормативные акты это не ограничивают.
Проблема неадекватной противоболевой помощи населению стала предметом озабоченности Минздрава РФ, создавшего рабочую группу по оптимизации нормативных правовых актов в сфере легального оборота наркотических и психотропных средств (Приказ Минздрава № 427 от 22.10.2012 г.), которая приступила к работе.
Независимо от этого следует подчеркнуть, что именно врач отвечает за качество лечения пациента, и при невозможности устранения боли с помощью неопиоидных анальгетиков он обязан назначить слабый опиоид 2-й ступени терапии боли по схеме ВОЗ. Известно, что традиционными представителями этой ступени являются трамадол или кодеин, однако оптимальным, особенно для неонкологической боли, является комбинированный анальгетик трамадол/парацетамол, т.к. он облегчает или устраняет боль от умеренной до сильной при меньшей дозе трамадола-моно за счет дополнительного эффекта парацетамола. Препараты, содержащие наркотик кодеин, менее целесообразны. Врач имеет полное право, отразив в амбулаторной карте пациента показания к Залдиару, назначить его и выписать рецепт формы № 148-1/у-88, не подвергаясь никаким санкциям.
Заключение
Трамадол/парацетамол (Залдиар), по данным проведенных исследований, можно признать одним из наиболее актуальных современных средств лечения разных видов боли, интенсивность которой превышает степень слабой. Наилучший эффект достигается при исходной умеренной боли (полное обезболивание – 83%, снижение боли до слабой – 14%, без эффекта – 3%), менее выраженный – при сильной (полная аналгезия – 67%, снижение боли до слабой – 25%, без эффекта – 7%). Эти данные, полученные у обширного контингента пациентов разного профиля, отражают удовлетворенность результатами подавляющего большинства пациентов и врачей.
Основная сфера применения Залдиара – широко распространенные неонкологические болевые синдромы при заболеваниях позвоночника, суставов, травмах, амбулаторных инвазивных вмешательствах, а также начальный этап онкологического ХБС.
Несмотря на эффективность и хорошую переносимость, Залдиар используется врачами недостаточно, хотя является лучшим из существующих средств лечения боли, при которой неэффективны или противопоказаны НПВП, метамизол/анальгин и парацетамол-моно.
Порядок выписывания рецепта на Залдиар на бланке формы № 148-1/у-88 для сильнодействующих средств прост и не должен быть препятствием к назначению пациенту этой эффективной и безопасной противоболевой терапии в случаях неэффективности или противопоказаний к лечению НПВП и другими неопиоидными анальгетиками.
«Пациент имеет право на облегчение боли доступными методами или лекарственными препаратами», – гласит Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» 2012 г. (глава 4, статья 19), и именно от врача зависит реализация этого права.

Литература
1. Абузарова Г.Р. Диагностика и дифференцированная фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических больных: дис. докт. мед. наук. – М., 2011г.
2. Исакова М.Е. Новый перспективный анальгетик центрального действия Залдиар в онкологии // Сопроводительная терапия в онкологии. 2007. № 1–2. С. 27–30.
3. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. – М.: АИР-АРТ, 1998.183 с.
4. Обезболивание при раке. – ВОЗ: Женева, 1986. 73 с.
5. Осипова Н.А., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Хронический болевой синдром в онкологии. – М.: Медицина, 1998. 183 с.
6. Осипова Н.А. Трамадол в лечении острых и хронических болевых синдромов // РМЖ. 2003. № 11 (4). С. 210–215.
7. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Хороненко В.Э., Сергеева И.Е. Новые возможности лечения болевых синдромов. Комбинированный анальгетик Трамадол/Парацетамол (Залдиар) // Боль. 2004. № 4 (5). С. 53–58.
8. Осипова Н.А. Неопиоидные анальгетики в системе защиты пациента от боли в хирургии // Consilium Medicum (Прил. 2.) Хирургия. 2005. С. 22–24.
9. Осипова Н.А., Любицев Н.И. Трамадол/Парацетамол – Залдиар в широкой амбулаторной практике // РМЖ. 2006. № 14 (4). С. 320–324.
10. Осипова Н.А., Петрова В.В. Боль в хирургии. Средства и способы защиты. –М.: МИА, 2013. 464 с.
11. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли. Клинические рекомендации. – М., 2011. 71 с.
12. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (Нестероидные противовоспалительные препараты). – М., 2012. С. 402–407.
13. Bertolini A., Ferrari A., Ottani A. et al. Paracetamol: new vistas of an old drug // CNS Drug. Rev. 2006. Vol. 12. P. 250–275.
14. Graham G.G., Scott K.F. Mechanism of action of paracetamol // Am. J. Ther. 2005. Vol. 12. P. 46–55.
15. Ground S., Sabolotzki A. Clinical pharmacology of tramadol // Clin. Pharmacokinet. 2004. Vol. 43 (13). P. 219–251.
16. Kontinen V.K., Nonsteroidal anti-inflammаtory agents and paracetamol (acetaminophen). Pain 2008 – an Updated Review / Ed Castro-Lopes J., Raja S., Schmelz M.– Seattle: IASP Press. 2008. P. 197–205.
17. Medve R.A., Wang Y., Karim M. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain // Anesth. Progr. 2001. Vol. 48. P. 79–81.
18. Schnitzer T. The new analgesic combination tramadol/acetaminophen // Eur. J. Anaesth. 2003. Vol. 28. P. 13–18.
19. Scott L.J., Perry C.M. Tramadol: a review of the use in perioperative pain // Drugs. 2000. Vol. 60 (1). P. 139–176.
20. Smith A.B., Ravicumar T.S., Kamin M. et al. Combination tramadol plus acetaminophen for postsurgical pain // Am. J. Surg. 2004. Vol. 187 (4). P. 521–527.
21. Vadalouca A., Raptis E., Moca E., Zis P. et al. Pharmacological treatment of neuropathic cancer pain: a comprehensive review of the current literature // Pain Practice. 2012. Vol. 12 (3). P. 219–251.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak