Комплексная нейропротекция у больных с сосудистой патологией мозга

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №17 от 05.08.2008 стр. 1124
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Румянцева С.А., Силина Е.В., Свищева С.П., Шучалин О.Г., Корюкова И.В., Елисеев Е.В. Комплексная нейропротекция у больных с сосудистой патологией мозга // РМЖ. 2008. №17. С. 1124

Достижения клинической медицины позволяют в настоящее время оказывать эффективную помощь больным с самыми тяжелыми формами поражений различных органов и систем, базируясь на применении целого арсенала современных фармакологических и инструментальных методов. К сожалению, до настоящего времени наименее значимыми оказываются успехи при коррекции структурно–функциональных нарушений нервной системы, прежде всего церебральных расстройств сосудистого генеза, к которым приводят ишемический и геморрагический инсульт, хроническая ишемия мозга, ангиоэнцефалопатии различного генеза.

Настоящим прорывом в лечении острого ишемического инсульта на сегодняшний день можно считать методы регионарного и системного тромболизиса, позволяющие экстренно восстанавливать церебральный кровоток, обеспечивающий жизнеспособность и функциональные возможности мозга. Однако процент больных, которым может быть проведен эффективный тромболизис в силу и объективных причин (короткий период терапевтического окна, структура тромба, наличие большого числа сопутствующих заболеваний), и организационных трудностей, пока невелик (не более 3% от общего числа больных), что не позволяет кардинально решить проблему эффективной терапии острого инсульта.
В нашей стране наблюдается увеличение распространенности инсульта у лиц трудоспособного возраста. По данным регистра за 2001–2007 гг., заболеваемость инсультом в России составляет 3,48±0,21 на 1000 населения или до 500 тыс. новых случаев в год. В мегаполисах, например, в Москве, число инсультов от 100 до 120 в сутки стало ежедневной нормой. В России общая смертность от инсультов в 2001–2007 гг. составила 1,17±0,06 на 1000 в год, что почти в 2,5–3 раза превышает показатели экономически развитых стран. За последние 15 лет отмечается стойкая тенденция к «омоложению» контингента больных с цереброваскулярной патологией, прежде всего с острым инсультом и хронической ишемией мозга, что связано с прогрессирующим ростом в обществе экстремальных воздействий [Михайленко А.А. и соавт., 1996; Скоромец А.А., 1999] и недостаточной реализацией программ профилактики социально значимых заболеваний, каковыми являются артериальная гипертония и атеросклероз.
В связи с тем, что до настоящего времени КТ/МРТ повсеместно не входят в стандарты оказания медицинской помощи и почти у 70% больных с острым инсультом не проводятся в первые часы и сутки, число т.н. «недифференцированных» инсультов остается очень высоким. В связи с вариабельностью трактовки данных клиники лабораторных и инструментальных обследований (анализа крови, ЭХО–ЭГ, ЛР, рентгенографии черепа), диагностические ошибки в определении характера инсульта без КТ/МРТ составляют даже в специализированных клиниках с квалифицированным персоналом от 30 до 40%.
На рисунке 1 приведены основные механизмы патогенетических воздействий, ведущих к повреждению мозговой ткани при инсульте любого характера. Очаговые неврологические расстройства обусловлены структурными и функциональными, то есть нейромедиаторными нарушениями, развивающимися как конечный этап постишемического каскада.
Лечение церебрального инсульта складывается из общих (недифференцированных или базисных) и специфических (дифференцированных или нейрохирургических) методов лечения. К базисным, т.е. применяемым практически у всех больных, относятся мероприятия по поддержанию гомеостаза мозга и системного гомеостаза организма, что может быть достигнуто одномоментным поддержанием:
• адекватной оксигенации;
• метаболизма кислорода и продуктов его обмена для предотвращениея
• артериального давления, позволяющего поддерживать церебральную перфузию;
• баланса вне– и внутриклеточных жидкостей для коррекции отека мозга;
• профилактики и коррекции соматических осложнений;
• купирования судорожного синдрома;
• сбалансированным по калоражу и белкого–электролиному составу питанием;
• мероприятиями по уходу с ранней активизацией.
Эффективная нейропротекция – это своевременное воздействие на системном и нейрональном уровнях на все факторы патогенеза, нарушающие го­меостаз.
Отдельной составляющей защиты клеток мозга при ишемическом и гипоксическом повреждении (т.е. при критическом состоянии любого генеза) является сохранение жизнедеятельности и функциональной активности клеток мозга, которое может быть достигнуто поддержанием баланса нейромедиаторов. Именно сохранение баланса, т.е. достаточно высокого уровня содержания нейромедиаторов (ацетилхолина, серотонина, гистамина) позволяет клетке сохранять структурную и це­лостность и функциональную активность. Нейроны прак­тически единственные клетки человеческого организма, которые могут существовать только, когда они адекватно функционируют. Быстрая депрессия функ­циональной активности нейрональных образований, неизбежно возникающая в условиях гипоксии, во многом обусловлена резко возникающим дефицитом нейромедиаторов и нейротрансмиттеров, что является реальным патогенетическим обоснованием применения при защите мозга препаратов, повышающих и стабилизурующих уровень нейро–синаптической передачи.
Основные составляющие нейропротективной терапии представлены на рисунке 2.
Основой системной нейропротекции является поддержание артериального давления на цифрах, обеспечивающих адекватную церебральную перфузию. Поскольку церебральное перфузионное давление (ЦПД) складывается из диастолического + 1/3 пульсового АД – внутричерепное венозное давление (10 мм рт.ст.), то самым прямым путем к поддержанию адекватной церебральной перфузии, способной обеспечивать жизнедеятельность мозга, является поддержание стабильного системного (систолического и диастолического АД) без эпизодов гипотонии и гипертензии, сопровождающейся последующим сосудистым спазмом. Цифры АД, которые позволяют поддерживать церебральную перфузию в остром периоде инсульта, должны быть не ниже 180/90 мм рт.ст., если пациент страдал артериальной гипертонией, и 160/90, если он был нормотоником. При цифрах АД выше 250–230/150 мм рт.ст. необходима коррекция до вышеуказанных цифр и средством выбора гипотензивтой терапии является нитропруссид натрия или нимодипин, введение которых показано только через инфузамат в условиях непрерывного мониторирования АД [8]. При цифрах АД 200/130 мм рт.ст. возможно применение больших доз 25% р–ра магнезии в/в медленно капельно (до 30–40 мл в течение суток), b–блокаторов, ингибиторов АПФ. Снижение АД ниже показателей 170/90 мм рт.ст. в острейшем периоде инсульта снижает церебральную перфузию и является фактором, провоцирующим вторичную ишемию.
Для поддержания адекватной, т.е. питающей церебральной перфузии необходимо проведение инфузионной коррекции в объеме 15–20–25 мл/кг веса/сутки. Объем суточной инфузии должен регулироваться в зависимости от показателей гемоглобина, гематокрита (33%), центрального венозного давления (10–20 мм водного столба). Суточная инфузия должна быть сбалансирована по соотношению коллоидных и кристалло­идных растворов, которое должно составлять 50/50. Вопрос о применении растворов глюкозы различных кон­центраций в остром периоде инсульта до настоящего времени активно обсуждается. Нецелесообразным считается использование 5% р–ра глюкозы из–за тенденции к провокации ею лактат–ацидоза, но более концентрированные растворы глюкозы с добавлением инсулина могут быть использованы в качестве компонентов перфузии в качестве энергосубстратов. Не­ма­ло­важную роль в терапии острого инсульта играют мероприятия по коррекции сопутствующих соматических висцеральных осложнений (ДВС–синдрома, флеботромбозов, ТЭЛА, назокомиальных пневмоний, острых язв желудочно–кишечного тракта, синдрома полиорганной недостаточности) [8,12].
Коррекция гомеостаза интракраниальных жидкостей (цитотоксического и вазогенного отека мозга) проводится прежде всего с помощью сбалансированной суточной инфузии, которая позволяет стабилизировать артериальное давление. Первым шагом в лечении постишемического отека мозга, который обычно достигает пика на 2–3 сутки и начинает регрессировать к 7–10–14 суткам, является проведение адекватной гемодилюции (до цифр гематокрита не менее 33%), по­скольку она обеспечивает поддержание адекватного объема циркулирующей крови и нормализацию ее текучести. Вторым шагом при сохранении явлений отека мозга и вторичного стволового синдрома должно быть применение осмотических диуретиков. Наиболее широко используемым из них является маннитол, доза которого составляет от 0,5 до 2 г/кг веса в сутки. Доза варьирует в зависимости от выраженности вторичного стволового синдрома. Удаление внутримозговой гематомы и хирургические методы лечения острой обструктивной гидроцефалии относятся к дифференцированным нейрохирургическим методам лечения геморрагического инсульта, однако по своей саногенетической сути они также являются методами, позволяющими нормализовать внутричерепные объемы (гомеостаз) интракраниальных жидкостей. Оптимальными методами лечения острой обструктивной гидроцефалии являются установка вентрикулярного дренажа в боковые желудочки мозга, удаление гематомы, декомпрессия задней черепной ямки. Исходя из патогенеза ишемического и геморрагического инсульта важная роль в их лечении принадлежит таким мероприятиям по поддержанию нейронального гомеостаза, как купирование оксидантного стресса. Коррекция оксидантного стресса, который при церебральной ишемии имеет агрессивно–повреж­да­ющий характер, проводится с помощью антиоксидантов и антигипоксантов (стабильный уровень кислорода с сатурацией не менее 94%, Актовегин в дозе 1000 мг/сут., цитофлавин в дозе 10–20 мг/сут.) позволяет уменьшить перифокальный отек и поддержать жизнеспособность клеток мозга.
Таким образом, нейропротекция может быть эффективной только при одновременном применении комплекса мероприятий, обеспечивающих сохранение нейронального гомеостаза. И, конечно, следует отметить, что более тяжелое течение инсульта требует более активных ком­плексных мероприятий по стабилизации как системного, так и нейронального го­мео­стаза. Диф­фе­рен­цированный подход от­носится при терапии ин­сульта и к характеру, и к тяжести патологического процесса. При тя­желом те­че­нии инсульта с не­стабильной ге­мо­ди­намикой, отеком мозга, дыхательной не­до­ста­точностью, комплексная нейропротекция должна быть расширена за счет одновременной активной кор­­рекции це­ребральной перфузии, системной гемодинамики, энергетического ме­таболизма, отека моз­га и применения ней­ро­медиаторов, которое при крайне тяжелом те­чении болезни следует проводить после ста­би­лизации жиз­нео­бес­пе­чивающих функций. При ста­биль­ном со­стоя­нии больного с сохранением стабильного уровня со­ма­тического жизнеобеспечения нейропротекция может про­во­диться с по­мощью ан­ти­окси­дантов для коррекции энергетики клеток моз­га и нейромедиаторов для коррекции ре­цеп­торной функциональной активности.
Проведение нейромедиаторной терапии, для которой широко используются различные лекарственные средства, по данным одних авторов, играет ключевую роль в снижении уровня неврологического дефицита при инсульте, а по данным других – вообще не сказывается на уровне постинсультной инвалидизации.
Реальную доказательную базу имеют очень немногие препараты, обладающие т.н. нейропротективным действием. С этой точки зрения несомненный интерес представляют данные об использовании цитиколина (Цераксон) – лекарственного средства, широко изученного при различных формах цереброваскулярной патологии в странах Западной Европы, США и Японии в течение последних 30 лет. Цитиколин имеет широкую доказательную базу: общее число пациентов, включенных в различные исследования его эффективности, составляет около 12 тысяч. В настоящее время препарат разрешен для применения в РФ.
Цераксон (цитидин 5’–дифосфохолин или ЦДФ–хо­лин) представляет соединение, которое в норме присутствует во всех клетках человеческого организма. Он состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком и является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цераксон уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны, и при ишемии распадающегося с образованием жирных кислот и высокотоксичных свободных радикалов. Холин, входящий в состав цитиколина, служит основой для образования ацетилхолина, дефицит которого в головном мозге имеет большое значение в развитии расстройств нейромедиаторного гомеостаза и появления очаговой неврологической патологии. Цитиколин при приеме внутрь хорошо всасывается, его содержание в плазме крови после перорального приема имеет два пика – один через час после приема, а второй через 24 часа. После всасывания препарат распадается на холин и цитидин, легко проникающие через гематоэнцефалический барьер.
Как показано в многочисленных экспериментах, цитиколин уменьшает потерю фосфолипидов и снижает образование полиненасыщенных жирных кислот, включая арахидоновую кислоту, замедляет процессы перекисного окисления липидов в экспериментальных моделях локальной и транзиторной глобальной ишемии головного мозга. Цитиколин при экспериментальной модели ишемии мозга у гипертензивных крыс, вызванной перевязкой средней мозговой артерии, уменьшал повреждение клеточных мембран нейронов, ослаблял поведенческие расстройства. Этот эффект был наиболее выражен при легкой степени ишемии.
В экспериментальной модели инсульта у крыс, вызванной перевязкой на два часа правой средней мозговой артерии, изучалось влияние различных доз цитиколина (100 и 500 мг на кг веса животного) в сравнении с плацебо. Цитиколин или плацебо применялись в течение 6 суток. В группе крыс, получавших после развития инсульта большие дозы цитиколина, отмечено уменьшение объема инфаркта в сравнении с плацебо. В группе крыс, получавших малые дозы цитиколина, отмечена лишь тенденция к снижению объема церебрального инфаркта. В группе крыс, получавших цитиколин, отмечено также уменьшение степени отека головного мозга в сравнении с группой плацебо. В другом экспериментальном исследовании отмечено улучшение функционального восстановления при длительном (в течение 28 суток) использовании цитиколина после развития инсульта. Гистологические исследования показали, что в группе крыс, получавших цитиколин, более выражены восстановительные процессы в ткани головного мозга, чем в группе крыс, получавших плацебо.
В клинических исследованиях у пациентов с различными заболеваниями нервной системы и добровольцев отмечена безопасность лечения цитиколином, не наблюдалось каких–либо серьезных побочных клинических действий, изменений анализа крови, электрокардиограммы, электроэнцефалограммы. Анализ побочных эффектов цитиколина у 2817 пожилых больных (60–80 лет) показал, что побочные эффекты встречаются сравнительно редко, протекают легко и обычно не требуют отмены лечения.
Как уже было отмечено, цитиколин представляет одно из немногих лекарственных средств, которое в течение последних тридцати лет активно изучается в острой стадии ишемического инсульта в некоторых странах Европы и Японии в качестве нейропротектора. Проведено нескольких плацебо–контролируемых ис­сле­дований в Западной Европе и Японии, в которых показано улучшение восстановления неврологических функций у больных, принимающих цитиколин в остром периоде ишемического инсульта, в сравнении с группой больных, получавших плацебо. Также отмечено положительное влияние цитиколина на память и другие когнитивные функции у больных ишемическим инсультом. В исследованиях, в которых при оценке действия цитиколина использовался анализ повторных магнитно–ре­зо­нансных томограмм головного мозга, показано уменьшение объема повреждения головного мозга при ис­поль­зовании данного препарата.
В одном из первых многоцентровых плацебо–кон­тролируемых исследований, проведенных в Японии, изучалась эффективность цитиколина, назначаемого в дозе 1000 мг в сутки в течение 14 дней заболевания [18]. 272 больных со средним или тяжелым ишемическим инсультом методом рандомизации были разделены на две группы: 133 больных получали цитиколин, остальные 139 больных – плацебо. Результаты исследования показали положительное влияние цитиколина на уровень сознания у больных с тяжелым инсультом. На 14–й день заболевания существенное улучшение состояния установлено у 54% больных, леченных цитиколином, и только у 29% больных в группе плацебо. Результаты исследования показали положительное влияние цитиколина, назначаемого в первые сутки ишемического инсульта, на восстановление неврологических функ­ций.
Наиболее крупные многоцентровые плацебо–кон­тролируемые двойные слепые исследования эффективности цитиколина при ишемическом инсульте были проведены в США. В многоцентровом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании сравнивалась эффективность различных доз цитиколина (500, 1000 и 2000 мг в сутки) с плацебо у больных ишемическим инсультом. Все больные получали цитиколин или плацебо с первых суток заболевания. Лечение продолжалось в течение 6 недель с последующим наблюдением в течение еще 6 недель. Оценкой эффективности служили выраженность неврологического дефицита (Аме­ри­кан­ская шкала тяжести инсульта), степень инвалидности – по индексу Бартел и шкале Ренкина, состояние когнитивных функций – по краткой шкале оценки психического статуса. По всем этим критериям на 12–й неделе с момента инсульта найдено улучшение в группе больных, принимавших цитиколин, в сравнении с больными в группе плацебо. Значительная степень восстановления неврологических функций (90 и более баллов по индексу Бартел) через 12 недель с момента инсульта (первичная цель исследования) достоверно чаще отмечалась в группе больных, принимавших цитиколин в дозе 500 и 2000 мг в стуки, в сравнении с группой больных, получавших плацебо. На основании полученных результатов авторы исследования рекомендовали дозу 500 мг цитиколина в стуки в течение 6 недель, начиная с первых суток ишемического инсульта.
Был также проведен анализ эффективности перорального применения цитиколина на основе результатов нескольких плацебо–контролируемых исследований, в которых оценивались различные дозы цитиколина (500, 1000 и 2000 мг в сут.) при ишемическом инсульте [10]. В анализ было включено 789 больных, получавших цитиколин, и 583 больных в группе плацебо, которые исходно имели инсульт средней или тяжелой степени выраженности (8 и более баллов по Американской шкале оценки тяжести инсульта). Зна­чи­тельное восстановление (степень инвалидности по шкале Ренкина 1 балл или менее, степень инвалидности по шкале Бартел 95 баллов и более, регресс неврологических расстройств на 8 баллов и более по Аме­ри­кан­ской шкале оценки тяжести инсульта) имело место у 25,2% в группе больных, леченных цитиколином, и до­сто­верно реже (р=0,003) у 20,2% больных в группе плацебо. Наиболее часто (27,9%) значительное восстановление наблюдалось у больных, принимавших цитиколин в дозе 2000 мг в сутки. Безопасность перорального применения цитиколина не отличалась от плацебо. Авторы анализа делают вывод, что пероральное применение цитиколина повышает вероятность значительного восстановления через три месяца с момента развития ишемического инсульта средней или тяжелой степени выраженности.
Положительное влияние цитиколин оказывает при расстройствах памяти и поведения у пожилых больных, имеющих хроническое цереброваскулярное заболевание. Это заключение сделано на основе анализа результатов 14 исследований, в которых оценивалось влияние цитиколина на когнитивные функции у пожилых больных, имеющих расстройство памяти вследствие хронического цереброваскулярного заболевания, умеренное сосудистое когнитивное расстройство или сосудистую деменцию. В этих исследованиях длительность лечения колебалась от 20 дней до 12 месяцев. Отмечена хорошая переносимость цитиколина у пожилых больных, имеющих когнитивные расстройства.
В проведенном в четырех университетских центрах Испании исследовании отмечен положительный эффект цитколина также и у больных с кровоизлиянием в головной мозг. В двойное слепое плацебо–контролируемое исследование было включено 38 больных в возрасте 40–85 лет, которые были госпитализированы в течение 6 часов после развития первичного кровоизлияния в полушарие головного мозга в области над мозжечковым наметом. Во всех случаях диагноз был подтвержден методами визуализации головного мозга (компьютерной томографий или магнитно–резонансной томографией). У всех больных тяжесть инсульта превышала 8 баллов по шкале комы Глазго, а тяжесть неврологического дефицита была более 7 баллов по Американской шкале оценки тяжести инсульта. Больные в течение двух недель получали плацебо или цитиколин (1 г каждые 12 часов перорально, если больной мог самостоятельно глотать, или внутривенно). Эффективность оценивали по степени инвалидности больных, оцениваемой через 3 месяца по модифицированной шкале Ренкина. Среди больных, леченных цитиколином, через три месяца 5 не нуждались в посторонней помощи (степень инвалидности по шкале Рэнкина менее двух баллов), а среди больных, получавших плацебо – только один. Частота серьезных нежелательных явлений в двух группах больных была одинакова (4 больных в каждой группе). Полученные данные указывают на эффективность и безопасность применения цитиколина при кровоизлиянии в головной мозг, но они требуют подтверждения в более крупных многоцентровых исследованиях.
Таким образом, цитиколин является препаратом, зарегистрированным в РФ в качестве нейропротектора для лечения острой стадии инсульта любого характера и различных форм хронических сосудистых, посттравматических и дегенеративных церебральных расстройств. Большое значение в клинической практике имеет доказанная безопасность применения цитиколина как при острых, так и при хронических формах цереброваскулярных заболеваний.
Опыт лечения многих тысяч больных с инсультом, накопленный за последние десять лет, позволяет рекомендовать цитиколин в качестве одной из составляющих эффективной комплексной нейропротективной терапии.





Литература
1. Белова А.Н. «Шкалы, тесты и опросники в неврологии и нейрохирурнии», М., 2004.
2. Болезни нервной системы: Руководство для врачей: в 2–х т. – Т.1 //Под ред. Яхно Н.Н., Штульмана Д.Р. – 3–е изд., перераб и доп. – М.: Медицина, 2003. – 744 с.
3. Варякин Ю.Я. Эпидемические аспекты профилактики нарушений мозгового кровообращения // Журн. Атмосфера нервные болезни. – 2005. №2. с.4–10.
4. Гипоксия. Адаптация, патогенез, клиника. Под ред. Ю.Л.Шевченко. Спб. 2000.
5. Гусев Е.И. Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М. Медицина. 2001.
6. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Неврология.–М.:Медицина, 2000. – с.259–290.
7. Гусев Е.И., Скворцова Л.В., Стаховская Л.В., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России // Журн. Consilium medicum неврология. – 2003. специальный выпуск. С.5–7.
8. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики // Под ред Верещагина Н.В., Пирадова М.А., Суслиной З.А. М.: Интермедика, 2002.
9. Румянцева С.А. Критические состояния в неврологии. Доклад на IX Всероссийском съезде неврологов. Ярославль. 2006.
10. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации. Consilium Medicum. 2—5. Приложение №1. с.10–12.
11. «Очерки ангионеврологии» Под редакцией Суслиной З.А., 2007
12. Федин А.И., Румянцева С.А. Интенсивная терапия ишемического инсульта. // М.: Медицинская книга. 2004. – 284 с.: ил.
13. Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Учебное пособие «Частная неврология».2006. М. МИА. 185с.
14. Adams H. P., del Zoppo Jr., G., Alberts M. J. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke: A Guideline From the American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists // Stroke 2007 38: 1655 – 1711.
15. Alonso de Lecinana M., Gutierrez M., Roda J.M. et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke. // J Neurol Sci. 2006; 247:121–129.
16. Alvarez X.A., Laredo M., Corzo D. et al. Citicoline improves memory performance in elderly subjects. // Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997; 19:201–210.
17. Andersen M, Overgaard K, Meden P, et al. Effects of citicoline combined with thrombolytic herapy in a rat embolic stroke model. // Stroke 1999; 30:1464–1471.
18. Aronowski J, Strong R, Grotta JC. Citicoline for treatment of experimental focal ischemia: histologic and behavioral outcome. // Neurol Res 1996; 18:570–574.
19. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, et al. A randomized dose–response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group. // Neurology 1997; 49:671–678.
20. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. // Stroke 1999; 30:2592–2597.
21. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE; Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. // Neurology 2001; 57:1595–1602.
22. Conant R. Schauss A. G. Therapeutic Applications of Citicoline for Stroke and Cognitive Dysfunction in the Elderly: A Review of the Literature // Altern Med Rev 2004; 9:17–31.
23. Davalos A., Castillo J., Alvarez–Sabin J. Et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. // Stroke. 2002; 33: 2850–2857.
24. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP–choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. // Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18; (2):CD000269.
25. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J.M. et al. A chronic treatment with CDP–choline improves functional recovery and increases neuronal plasticity after experimental stroke. // Neurobiol Dis. 2007; 26: 105–111
26. Lozano Fernandez R. Efficacy and safety of oral CDP–choline. Drug surveillance study in 2817 cases. // Arzneimittelforschung 1983; 33:1073–1080.
27. Petkov VD, Kehayov RA, Mosharrof AH, et al. Effects of cytidine diphosphate choline on rats with memory deficits. // Arzneimittelforschung 1993 ; 43:822–828.
28. Schabitz WR, Weber J, Takano K, et al. The effects of prolonged treatment with citicoline in temporary experimental focal ischemia. // J Neurol Sci 1996; 138:21–25.
29. Secades JJ, Alvarez–Sabin J, Rubio F et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double–blind, randomized, placebo–controlled, multi–centre pilot study. // Cerebrovasc Dis. 2006; 21:380–385.
30. Shuaib A, Yang Y, Li Q. Evaluating the efficacy of citicoline in embolic ischemic stroke in rats: neuroprotective effects when used alone or in combination with urokinase. // Exp Neurol 2000; 161:733–739.
31. Tazaki Y, Sakai F, Otomo E, et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double–blind placebo–controlled study. // Stroke 1988; 19:211–216.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak