Лечение фармакорезистентных эпилепсий

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 14.04.2001 стр. 301
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Зенков Л.Р. Лечение фармакорезистентных эпилепсий // РМЖ. 2001. №7. С. 301

ММА имени И.М. Сеченова



Резистентными” называются эпилептические заболевания, при которых противосудорожные препараты в дозах, не вызывающих неприемлемых побочных эффектов и осложнений, не дают результата в отношении прекращения или удовлетворительного уменьшения количества и тяжести припадков и психо-когнитивных и (или) коммуникативных нарушений, непосредственно обусловленных эпилепсией. Условно принятое в качестве резистентной определение такой эпилепсии, при которой два стандартных антиэпилептических препарата порознь и вместе не дают эффекта в отношении частоты и тяжести припадков, используется для стандартизации групп при испытаниях новых препаратов и только отчасти совпадает с клиническим пониманием ситуации, поскольку оценка результата лечения как неудовлетворительного зависит от большого числа факторов, включая ятрогенные, носорогенные, экономические и социально-психологические. Поэтому в практическом плане понятие “резистентность” следует всегда уточнять в отношении данного пациента, препарата и способа лечения. Конкретные случаи, формально удовлетворяющие приведенному выше критерию, оказываются часто вполне курабельными при детальном анализе клиники и прицельной работе с пациентом, позволяющей выяснить конкретные причины “некурабельности” и, устранив их, добиться хорошего результата [1].

Факторы фармакорезистентности

Биологические

Объективные причины фармакорезистентности обусловлены биологическими факторами и приведены в таблице 1.

 

Эпилепсии, перечисленные в первом разделе, содержат биологический компонент, определяющий трудности лечения, и в отношении каждой из них отработаны определенные специфические терапевтические подходы, к сожалению, часто не эффективные, требующие отдельного рассмотрения и подробно изложенные в специальных статьях и руководствах [2-5]. Более универсальная проблема – состояния, приведенные под пунктами 2 и 3, составляющие основной контингент фармакорезистентных случаев, особенно в молодом и зрелом возрасте.

Факторы, зависящие от формы эпилепсии

Следует иметь в виду, что фармакорезистентность форм эпилепсии, перечисленных в первом разделе таблицы, имеет возрастные зависимости, связанные с особенностями развивающегося мозга. Отсюда препарат, не эффективный в раннем возрасте, может оказаться эффективным у того же пациента в более старшем. Тщательный анализ клиники, даже при одном и том же типе припадков поможет более точно оценить степень резистентности. Так, при синдроме инфантильных спазмов можно выделить формы с лучшим и худшим прогнозом и провести точно ориентированное в соответствии с формой эпилепсии лечение, существенно сокращающее пропорцию истинно фармакорезистентных случаев [3, 5]. В частности, при синдроме Уэста, связанном с туберозным склерозом, применение вигабатрина в большом числе случаев дает хороший результат [6]. Особенно хороший прогноз в отношении как припадков, так и психо-моторного развития при лечении вальпроатом дают инфантильные спазмы при идиопатических младенческих эпилепсиях [3].

При эпилептической афазии Ландау-Клеффнера залогом успеха является как можно более ранняя диагностика, в которой решающую роль играет электроэнцефалография и интенсивное лечение, направленное на скорейшее (до 6 месяцев) подавление эпилептической активности в височных долях, непосредственно обусловливающей афатические нарушения. Эпилептическая афазия, развившаяся после 4-5 лет (критический возраст формирования речи), при правильном лечении имеет лучший прогноз, чем в более раннем возрасте [7, 8].

В большом числе случаев истинная непереносимость обусловлена развивающимся или постоянно действующим этиологическим фактором (опухоль мозга, метаболические расстройства). Поэтому каждый случай фармакорезистентности требует повторного тщательного обследования с обязательным применением нейровизуализационных методов – ядерно-магнитно-резонансной томографии (ЯМРТ) и компьютерной томографии (КТ). Следует также помнить, что эти методы обладают специфической чувствительностью к определенным формам патологии. Например ЯМРТ, весьма чувствительная к структурным изменениям в мозге, может не выявить патологии при туберозном склерозе, в то время как КТ обнаружит типичные субэпиндимальные кальцинированные бугорки по границам контуров желудочков мозга.

Лекарственная непереносимость

При лекарственной непереносимости следует пробовать другую коммерческую форму препарата. В частности, при лечении вальпроатом переход на форму Депакин хроно в большинстве случаев снимает побочные эффекты, благодаря отсутствию пиков концентрации, приуроченных к приему очередной дозы, и ее провалов в интервалах между приемами, когда обычно и происходит срыв ремиссии. Условием избежания некурабельности из-за побочных явлений служит очень постепенное (по 1/4-1/2 разового приема в 3 дня) наращивание доз. При использовании вальпроата не описано случаев учащения или появления нового типа припадков, встречающегося в определенном проценте случаев при приеме некоторых других противосудорожных препаратов [9-11].

Особого внимания в этом отношении заслуживает другой противоэпилептический препарат – карбамазепин. Случаи безуспешного его применения в большинстве связаны с неправильным выбором препарата, не учитывающим спектр его эффективности и возможные побочные эффекты, четко оговариваемые в аннотациях. Карбамазепин противопоказан при миоклонических, атонических припадках и абсансах [9, 12]. В случаях комплексных парциальных припадков прогноз возможной непереносимости или резистентности к карбамазепину может быть решен уже на начальном этапе его применения с помощью электроэнцефалографического контроля. Известно, что в определенном проценте случаев при этой форме эпилепсии на фоне карбамазепина в ЭЭГ нарастает генерализованная эпилептиформная активность, что является предиктором резистентности или даже утяжеления и учащения припадков [13]. Впечатление о резистентности эпилепсии может возникнуть также при форме эпилепсии, при которой карбамазепин заведомо не показан, когда по достижении максимальной допустимой дозы карбамазепина и отсутствии успеха к нему присоединяют в качестве второго препарата вальпроат. Неуспешность лечения добавленным вальпроатом будет обусловливаться, во-первых, неблагоприятным влиянием в отношении припадков карбамазепина и, во-вторых, фармакокинетическим его действием, активирующим энзимы печени, которые, разрушая вальпроат, препятствуют достижению им терапевтической концентрации в плазме. Таким образом, данный случай формально попадет в рубрику резистентных, поскольку два препарата первого выбора, назначенные в терапевтических дозах, оказываются неэффектиными. Как правило, отмена карбамазепина в этих случаях и переход на монотерапию вальпроатом (Депакин хроно) [14] приводят к хорошему эффекту.

При назначении карбамазепина возникновение побочных эффектов в виде аллергических реакций, кожных высыпаний, гастроинтестинальных расстройств, встречающихся в 5-10%, может быть предотвращено наращиванием дозы до эффективной очень маленькими шагами: 0,2-0,3 г каждые 4-6 недель [1]. Так же, как в отношении вальпроата, предпочтительным является применение пролонгированных форм карбамазепина [12]. В других случаях может оказаться полезным применение десенсибилизирующей и противоаллергической терапии.

Ятрогенные и носорогенные факторы

Как правило, проблема резистентности включает значительную долю ятрогенных (связанных с активностью врача) и носорогенных (связанных с поведением пациента) факторов, основные из которых приведены в таблице 2, представляющей результаты нашего анализа 45 пациентов, поступивших как “фармакорезистентные” [2].

 

Неправильный выбор препарата

Из таблицы 2 видно, что в 32 (57%) случаях неуспешность лечения была обусловлена неправильным выбором препарата. Рисунок 1 иллюстрирует характер изменений в лечении пациентов, приведший к улучшению. Значительная часть пациентов безуспешно получала фенобарбитал, фенитоин, клоназепам и этосуксимид. При этом безуспешность была связана с заведомо неправильным выбором препарата, так же, как и в половине случаев приема карбамазепина. Успех был достигнут в большинстве случаев переходом на препарат вальпроат (Депакин, Депакин хроно) (83%) и карбамазепин (31%). Все остальные препараты оставлены только в единичных случаях или применялись кратковременно, как дополнительные [2, 11]. Это вполне соответствует современным установкам в лечении эпилепсии, где препаратом первого выбора является вальпроат, эффективный в пролонгированной форме для всех возрастных групп и при всех формах эпилепсии (до 90% успеха), и карбамазепин, приблизительно равноэффективный в лечении взрослых с симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, особенно с парциальными припадками [11-13].

Из таблицы 2 видно, что в 32 (57%) случаях неуспешность лечения была обусловлена неправильным выбором препарата. Рисунок 1 иллюстрирует характер изменений в лечении пациентов, приведший к улучшению. Значительная часть пациентов безуспешно получала фенобарбитал, фенитоин, клоназепам и этосуксимид. При этом безуспешность была связана с заведомо неправильным выбором препарата, так же, как и в половине случаев приема карбамазепина. Успех был достигнут в большинстве случаев переходом на препарат и карбамазепин (31%). Все остальные препараты оставлены только в единичных случаях или применялись кратковременно, как дополнительные [2, 11]. Это вполне соответствует современным установкам в лечении эпилепсии, где препаратом первого выбора является вальпроат, эффективный в пролонгированной форме для всех возрастных групп и при всех формах эпилепсии (до 90% успеха), и карбамазепин, приблизительно равноэффективный в лечении взрослых с симптоматическими и криптогенными эпилепсиями, особенно с парциальными припадками [11-13].

 

Рис. 1. Изменения метода фармакотерапии и выбора препаратов, произведенные для того, чтобы добиться улучшения (75% - ремиссия, 11% - сокращение числа припадков на 75%) в группе 52 пациентов, обратившихся по поводу фармакорезистентности эпилепсии. ВПА - вальпроат, КБЗ - карабамазепин, ФТ - фенитоин, КЗП - клоназепам, ЛТГ - ламотриджин, ЭСМ - этосуксимид, АЗА - ацетазоламид. На левом графике видно, что улучшение связано с переходом на монотерапию у большинства пациентов. На правом графике видно, что практически все пациенты переведены на вальпроат и карабамазепин с почти полным исключением остальных препаратов или использованием их в редких случаях в качестве дополнительных в вынужденной политерапии.

Неправильная доза препарата

В 76% случаев неуспешного лечения применялась недостаточная доза противосудорожного препарата. Основные противоэпилептические препараты – вальпроат и карбамазепин часто применяются в дозах, не достигающих самых низких терапевтических стандартов, что и является основной причиной неуспешности лечения. Такое положение объясняется прежде всего недостаточной осведомленностью врачей в отношении данных препаратов, правил и возможностей их применения (в частности, нередко врачи необоснованно опасаются большой токсичности вальпроата), а также соображениями их высокой стоимости [2, 12].

В 76% случаев неуспешного лечения применялась недостаточная доза противосудорожного препарата. Основные противоэпилептические препараты – вальпроат и карбамазепин часто применяются в дозах, не достигающих самых низких терапевтических стандартов, что и является основной причиной неуспешности лечения. Такое положение объясняется прежде всего недостаточной осведомленностью врачей в отношении данных препаратов, правил и возможностей их применения (в частности, нередко врачи необоснованно опасаются большой токсичности вальпроата), а также соображениями их высокой стоимости [2, 12].

Иррациональная политерапия

Оба предыдущих фактора сочетаются с одной из наиболее частых (80% в нашей группе) причин фармакорезистентности – иррациональной полифармакотерапией. Иррациональной полифармакотерапией называется применение более одного (иногда до 4-5) противосудорожных препарата, при неправильном выборе основного препарата, недостаточной дозе и без учета особенностей их фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия [2, 11, 14]. К сожалению, до сих пор не преодолена традиция начальной политерапии эпилепсии сочетанием двух или даже трех препаратов без учета их взаимодействия, в явно недостаточных дозах и независимо от формы эпилепсии. Как видно из рисунка 1, только 10 пациентов из 52, обратившихся по поводу фармакорезистентности, находились на монотерапии, а улучшение было достигнуто переводом 42 пациентов на монотерапию.

 

Рис. 1. Изменения метода фармакотерапии и выбора препаратов, произведенные для того, чтобы добиться улучшения (75% - ремиссия, 11% - сокращение числа припадков на 75%) в группе 52 пациентов, обратившихся по поводу фармакорезистентности эпилепсии. ВПА - вальпроат, КБЗ - карабамазепин, ФТ - фенитоин, КЗП - клоназепам, ЛТГ - ламотриджин, ЭСМ - этосуксимид, АЗА - ацетазоламид. На левом графике видно, что улучшение связано с переходом на монотерапию у большинства пациентов. На правом графике видно, что практически все пациенты переведены на вальпроат и карабамазепин с почти полным исключением остальных препаратов или использованием их в редких случаях в качестве дополнительных в вынужденной политерапии.

Иррациональная полифармакотерапия, как правило, оказывается неуспешной, что влечет за собой присоединение других факторов, способствующих фармакорезистентности – нарушается регулярность лечения, обусловленная беспорядочным поиском новых комбинаций и приемов лечения как со стороны врача, так и со стороны разочарованного пациента. В свою очередь, длительная терапия беспорядочно сменяемыми препаратами в дозах, недостаточных для того, чтобы надежно подавить эпилептическую активность мозга, ведет к истинной фармакорезистентности в результате снижения чувствительности нейротрансмиттерных мембранных рецепторов и нейрогенеза эпилептических нейронов. Снижение чувствительности, причем необратимое, в особенности быстро развивается в бензодиазепиновых рецепторах, поэтому препараты типа клоназепама, клобазама и другие бензодиазепины следует применять только кратковременно (1-2 мес) в периоды учащения припадков, поскольку при более длительном применении они теряют свою эффективность, а в результате привыкания их отмена, когда они уже не контролируют припадков, осложнена риском развития серийных или статусных припадков [11].

Наконец, следует отметить, что существенную часть фармакорезистентных случаев (до 20%, по литературным данным, и 12,5% в нашей группе из 52 пациентов) составляют неэпилептические приступы. В связи с этим при стойкой резистентности к любым противосудорожным лекарствам в достаточных терапевтических дозах следует тщательно пересмотреть диагноз и провести мониторинг припадка, спонтанного или спровоцированного, что позволяет установить его истинную природу. Оптимальным методом является ЭЭГ-видеомониторинг, позволяющий детально проанализировать соотношение электроэнцефалограммы и поведения пациента и на этом основании решить вопрос о диагнозе.

Основные принципы и тактика лечения

Понимание того, что “резистентность” следует относить к конкретному препарату и конкретной стратегии лечения, открывает принципиальную возможность выхода из этой ситуации. Резистентность можно условно подразделить на относительную, в основном обсуждавшуюся выше, и “абсолютную”. Относительная резистенстность связана с неудачным подбором препаратов и их дозировок, нарушением режима. Больной, получив однажды диагноз “резистентной” эпилепсии, в поисках лечения переходит от врача к врачу, каждый из которых предлагает новую схему, как правило, в форме добавления какого-либо препарата, нередко оказывающего негативный фармакокинетический или фармакодинамический эффект. Больной оказывается на полипрагмазии случайно комбинированными препаратам, нередко ни один из них не дается в достаточной терапевтической дозе. Такое продолжительное беспорядочное лечение ведет к снижению чувствительности мембранных рецепторов и к истинной фармакорезистентности. “Абсолютная” фармакорезистентность соответствует ситуации, когда любые комбинации препаратов, включая новейшие, в дозировках, обеспечивающих максимальную терапевтическую концентарцию в плазме, неэффективны. Ведение больного, поступившего по поводу фармакорезистентности, должно следовать четкому плану включающему несколько этапов.

Шаг первый: Пациенту, обратившемуся по поводу фармакорезистентной эпилепсии, следует провести повторное тщательное обследование (клиника, интенсивная ЭЭГ, ЯМР, ЭЭГ-видеомониторинг, ЭКГ, лабораторные исследования). В результате возможны три исхода: неэпилептические приступы (10-30%), прогрессирующее макроструктурное поражение или метаболическое заболевание (2-10%), фармакорезистентная хроническая эпилепсия (70-80%). Первые два варианта направляются на соответствующее патогенетическое лечение. Все больные третьей группы, по определению, находятся на политерапии и требуют решения проблемы долгосрочной противосудорожной терапии.

Шаг второй: В первую очередь уточняется форма эпилепсии и выбирается из уже получаемых больным (или вновь назначается) препарат первого выбора, соответствующий данной форме. Доза его наращивается до максимально рекомендуемой терапевтической под контролем уровня препарата в плазме. При достижении успеха делается попытка отмены лишних препаратов, переход на моно-, дуотерапию, иногда с добавлением бензодиазепина в режиме интермиттирующей терапии с учетом группирования припадков [9].

При неэффективности основных противоэпилептических препаратов первого выбора пробуют препараты второго, третьего и дальнейшего выбора из числа стандартных и их комбинации. Следует отметить оживление интереса в последнее время к противосудорожной активности ацетазоламида, который у нас нередко назначают при эпилепсии, однако в качестве препарата, снижающего внутричерепное давление по поводу несуществующей в большинстве случаев ликворной гипертензии – по 1 т. через 1-3 дня и соответственно в ничтожной среднесуточной дозе. Такой режим приема этого препарата совершенно бесполезен, и ни в одном случае отмены такого “лечения” мы не наблюдали неблагоприятных последствий. С целью лечения эпилепсии в качестве дополнительного препарата в политерапии ацетазоламид следует применять в дозе 10-15 мг/кг/день. По некоторым данным, применение его в таком режиме приводит в ряде случаев к улучшению, даже когда новейшие препараты не эффективны. Успех объясняется аддитивным (по отношению к действию других препаратов) влиянием ацетазоламида на рецепторы и каналы мембраны через накопление двуокиси углерода в мозге, что повышает порог судорожной готовности [15].

Шаг третий: При неуспехе традиционных препаратов, прежде всего, карбамазепина и вальпроатов, добавляют новейшие препараты. В 90-е годы разработано около полутора десятков препаратов с принципиально отличным сравнительно с принятыми ВОЗ основными противоэпилептическими препаратами действием.

Вигабатрин необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу. Эффективен при резистентных к другим препаратам формах парциальных и вторично генерализованных припадков, инфантильных спазмах, синдромах Уэста, Леннокса-Гасто. Неэффективен при абсансах и миоклонических припадках. Средняя доза 40-100 мг/кг/сут. Кратность приема 1-2 р/сут. Среди побочных эффектов наиболее значимым является необратимое выпадение периферических полей зрения, вследствие чего применение вигабатрина ограничено сейчас только синдромом Уэста и инфантильными спазмами. У взрослых и старших детей в настоящее время не применяестя. У детей обычная доза 40-80 мг/кг в сутки. Отмена препарата производится постепенным снижением дозы в течение 2-3 недель во избежание учащения припадков.

Тиагабин – блокирует обратный захват ГАМК нейрональными клетками и глией. Терапевтическая доза – 0,5-1 мг/кг/сут. Начало лечения в дозе 7,5-15 мг/день, недельное приращение дозы – на 5-15 мг/д. Обычная кратность приема – 3 р/сут с едой. Обычная дневная эффективная дозировка 30-50 мг при комбинации с индукторами энзимов печени и 15-30 мг/день при монотерапии или с другими препаратами.

Из-за высокой стоимости основным объектом применения указанных препаратов являются больные эпилепсией, резистентные к основным противоэпилептическим лекарствам. Наиболее взвешенная общая точка зрения сводится к тому, что отношение “стоимость/эффективность” для новейших препаратов таково, что для большинства даже развитых стран представляется нерациональным использование их в монотерапии как препаратов первого выбора. Они находят место, как правило, в качестве дополнительных в лечении селективных групп пациентов, которым они оказывают явную помощь, причем выбор пациента и лекарства носит эмпирический характер.

Шаг четвертый: Если перепробованные комбинации оказываются неэффективными, остаются нелекарственные методы (психотерапия, релаксация-концентрация, медитация, регулируемое дыхание, поведенческая, семейная терапия, биологическая обратная связь) и кетогенная диета [16, 17]. Последняя дает более 50% снижение (иногда прекращение) частоты припадков приблизительно у 60-80% пациентов, способных ее выдержать. Кратко суть кетогенной диеты сводится к переходу после трех суток полного голодания, вызывающего кетоз 4+, на постоянное питание в основном жирами с пропорцией основных компонентов пищи в соотношении: 8 частей жиров + 1 часть белков + 1 часть углеводов, что обеспечивает высокий уровень в крови b-гидроксибутирата, обладающего противосудорожным действием. Если кетогенная диета оказалась эффективной, возможны попытки отмены избыточных противоэпилептических препаратов с переходом на моно- или дуотерапию [17].

Шаг пятый: Наконец, в случае неуспеха, в условиях стационара целесообразно постепенно отменить все противосудорожные средства, что нередко дает определенный парадоксальный положительный эффект. В этом случае после более или менее длительного перерыва делается попытка возобновления лечения, начиная с монотерапии, и далее см. шаг первый и продолжение. Если же все консервативные методы оказываются неэффективными, а форма заболевания отвечает определенным показаниям, применяется хирургическое лечение: имплантация стимулятора блуждающего нерва или открытая операция на мозге [18]. Если хирургическое лечение по каким-либо причинам невозможно, остается ограничиться только “минимальной противоэпилептической терапией”: избавлением, к примеру, больного от больших тонико-клонических припадков при сохранении более мягких форм или предотвращением перехода заболевания в статусную форму. И всегда следует помнить, что мозг, представляющий собой динамическую систему, даже в случае видимого полного неуспеха, оставляет надежду на возможную благоприятную динамику с течением времени по пока еще неведомым нам механизмам.

 

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

Вальпроат натрия –

Депакин Хроно (торговое название)

Депакин Энтерик (торговое название)

(Sanofi-Synthelabo)

 

 

Литература:

1. Brodie M.J. Established anticonvulsants and treatment of refractory epilepsy. The Lancet, 1990, V. 336, P. 350-355.

2. Зенков Л.Р. Причины безуспешности лечения эпилепсии и пути ее преодоления. В кн.: Восточно-Европейская конференция “Эпилепсия и клиническая нейрофизиология”. Ялта-Гурзуф 1-6 октября 1999. с.56-57.

3. Зенков Л.Р., Притыко А.Г., Айвазян С.А., Харламов Д.А. Синдром инфантильных спазмов: критерии диагностики, классификация, принципы терапии. . Неврологический журнал, 2000, т.5, №3, стр.28-33.

4. Темин П.А., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Перминов В.С. Криптогенные и симптоматические генерализованные эпилепсии. Инфантильные спазмы и синдром Веста. В кн.: Темин П.А., Никанорова М.Ю. (ред.). Диагностика и лечение эпилепсии у детей. “Можайск-Терра”, 1997, С. 288-353.

5. Moshe S.L. Seizures in the developilng brain. Neurology, 1993, V.43, S.5., P.3-7.

6. Nabbout R. Medical treatment of West syndrome at the turn of century. Epilepsia, 2000, V. 41, S. Florence, P.6.

7. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. ТГРУ, 1996.

8. Мельничук П.В., Зенков Л.Р., Морозов А.А., Коган Э.И., Аверьянов Ю.Н. Нейрофизиологические механизмы афазии при эпилепсии. Ж. невропатол. и психиатр., 1990, Т. 90, С. 34-40.

9. Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии. Русский медицинский журнал, 2000, т. 8, стр. 411-417.

10. Зенков Л.Р. Вальпроаты в современном лечении эпилепсии. Русский медицинский журнал, 2000, т. 8, стр.

11. Зенков Л.Р., Яхно Н.Н., Усачева Е.Л. Депакин хроно в лечении эпилепсии, резистентной к другим препаратам. Неврологический журнал, 2000, т.5, стр.39-42.

12. Зенков Л.Р. Карбамазепин в лечении эпилепсии. Русский медицинский журнал, 2000, т. 8, стр.593-596.

13. Вольф К. Медикаментозное лечение эпилепсии. В кн.: Диагностика и лечение эпилепсий у детей. (Темин П.А., Никанорова М.Ю. ред.). “Можайск-Терра”, 1997, с. 581-531.

14. Зенков Л.Р. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии (лекция). Неврологический журнал, 1999, Т. 4, N 2, C. 4-11.

15. Rho J.M., Shankar R. The pharmacologic basis of antiepileptic drug action. Epilepsia, 1999, v.40, p.1471-1483.

16. Зенков Л.Р. Нелекарственные методы лечения эпилептических припадков (лекция). Неврологический журнал, 1998, т.3, №1, стр.5-13.

17. Зенков Л.Р. Кетогенная диета в лечении эпилепсии. Неврологический журнал, 2000, т.5, стр.59-61.

18. Притыко А.Г., Зенков Л.Р., Бурков И.В., Харламов Д.А., Айвазян С.О. Современные аспекты предоперационной диагностики и нейрохирургического лечения эпилепсии. Детская хирургия, 1999, N 1, С.32-35.




Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak