Едва ли существует в клинической практике другой столь частый и разнообразный по характеру проявлений феномен, как боль. Определение, данное Международной ассоциацией по изучению боли, звучит следующим образом: «Боль – неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с существующими или возможными повреждениями ткани или описываемое в терминах такого повреждения» [18].
Боль, связанная с активацией ноцицепторов после тканевого повреждения, соответствующая степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов, а затем полностью регрессирующая после заживления, называется ноцицептивной или острой болью [3,7,11]. В ряде случаев боль может сохраняться или появляться после заживления, не неся защитной функции, и, напротив, становясь причиной страдания. Этот вид боли обычно развивается при поражении периферической или центральной нервной системы и носит название невропатической боли [7,13,28].
Причинами развития невропатического болевого синдрома могут быть сахарный диабет (дистальная сенсорная полиневропатия, мононевропатии, проксимальная моторная невропатия, синдром Элленберга), паранеопластические полиневропатии, ВИЧ–ассоциированные невропатии (дистальная симметричная полиневропатия, мультифокальные мононевропатии, острые люмбосакральные радикулопатии), инфекционные заболевания (постгерпетическая невралгия, герпетический ганглионит, поздние осложнения нейробореллиоза – сенсорные полирадикулоневропатии), алиментарные невропатии (синдром бери–бери, синдром Страчана), алкоголизм (дистальная сенсо–моторная и острая моторно–сенсорная полиневропатии), тоннельные невропатии, компрессионно–ишемические миелопатии, радикулопатии и плексопатии, острые нарушения мозгового кровообращения (центральные и таламические боли) [3,7]. У пациентов с невропатической болью сложно определить механизмы развития болевого синдрома на основании только этиологических факторов, вызвавших невропатию, а без идентификации патофизиологических механизмов невозможно выработать оптимальную стратегию лечения пациентов с болью. Показано, что этиотропное лечение, воздействующее на первопричину возникновения невропатического болевого синдрома, далеко не всегда бывает столь же эффективным, как патогенетическая терапия, направленная на патофизиологические механизмы развития боли. Поэтому при определении тактики анальгетической терапии необходимо учитывать локализацию, характер и выраженность клинических проявлений болевого синдрома у каждого конкретного пациента.
Невропатическая боль при поражении периферической нервной системы может быть подразделена на два типа: дизестезическую и трункальную [2,5,28]. Поверхностная дизестезическая или деафферентационная боль описывается пациентами, как жгучая, саднящая, вызывающая ощущение ожога, зуда, ползания мурашек, стянутости, прохождения электрического тока различной длительности (перемежающиеся, колющие, пронзающие или стреляющие). Дизестезические боли обычно наблюдаются у пациентов с преимущественным вовлечением малых С–волокон (вызывающие поражение поверхностной болевой и температурной чувствительности и вегетативную дисфункцию). Глубокая трункальная боль характеризуется, как ноющая, временами режущая, ломящая. К этому же типу можно отнести и мышечную боль, проявляющуюся судорогами, тянуще–давящими ощущениями и болезненностью мышц при пальпации [16]. Она обычно протекает длительно, может менять интенсивность. Трункальная боль встречается при компрессии спинномозговых корешков, туннельных невропатиях и связана, по–видимому, с дисфункцией Аd–волокон [5,28]. Оба типа невропатической боли редко встречаются в чистом виде, при большинстве болевых форм периферических невропатий имеются признаки как дизестетической, так и трункальной боли.
Невропатическая дизестезическая боль представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулонезависимой) болью и вызванной (стимулозависимой) гипералгезией. В свою очередь, спонтанная боль подразделяется на симпатически независимую и симпатически поддерживаемую. Симпатически независимая боль, как правило, стреляющая, дёргающая, подобная чувству прохождения электрического тока – возникает за счёт генерации эктопических разрядов С–афферентами при активации тетродотоксин–нечувствительных натриевых каналов. Симпатически поддерживаемая боль, как правило, жгучая, сопровождающаяся трофическими изменениями, нарушением терморегуляции и потоотделения – возникает за счёт накопления a–адренорецепторов на мембранах С–афферентов и прорастания симпатических волокон в узел заднего корешка [12,28].
Вызванная гипералгезия является вторым компонентом дизестезического невропатического болевого синдрома, она подразделяется на первичную и вторичную. Первичная гипералгезия (тепловая, химическая) связана с местом повреждения тканей. Вторичная гипералгезия топически не связана с местом видимого повреждения тканей и подразделяется на механическую и холодовую.
Холодовая гипералгезия возникает при постепенном охлаждении пораженной области и часто описывается больными, как жгучая боль. Возможно, что возникновение холодовой гипералгезии связано с дисфункцией миелинизированных Аb–волокон и, таким образом, является аналогом аллодинии.
Каждый тип невропатической боли отражает вовлечение в патологический процесс различных структур ноцицептивной системы, обусловленное крайне разнообразными патофизиологическими механизмами. Роль конкретных механизмов до сих пор широко обсуждается, и многие теории остаются предположительными и дискуссионными. Выделяют периферические и центральные механизмы формирования невропатического болевого синдрома [20]. К первым относят: изменение порога возбудимости ноцицепторов или активацию «спящих» ноцицепторов; эктопические разряды из участков аксональной дегенерации, аксональной атрофии и сегментарной демиелинизации; эфаптическую передачу возбуждения; генерацию патологической импульсации регенерирующими аксональными ветвлениями и другие. Центральные механизмы включают в себя: нарушение окружающего, пресинаптического и постсинаптического торможения на медуллярном уровне, что приводит к спонтанным разрядам гиперактивных нейронов заднего рога; несбалансированный контроль спинальной интеграции из–за эксайтотоксического повреждения ингибиторных цепей; изменение концентрации нейротрансмиттеров или нейропептидов. Механизмы центральной сенситизации могут определяться также нарушением нисходящих тормозных влияний.
Центральная модификация сенсорного импульса предполагает наличие нескольких синапсов на пути сенсорного стимула в кору головного мозга, наиболее важными из которых являются задние рога спинного мозга, стволовые структуры, таламус и сама кора. Согласно теории воротного контроля на каждом из вышеперечисленных уровней на импульс оказывается возбуждающее или тормозящее воздействие со стороны коллатеральных аксонов, а также восходящих или нисходящих путей ноцицептивной и антиноцицептивной систем [20].
Наиболее важными нейромедиаторами, оказывающими воздействие на уровне задних рогов спинного мозга, являются субстанция Р (индуцирующая болевой импульс) и эндогенные опиоиды, например, метэнкефалин (ингибирующие болевой импульс). Также возможно тормозное влияние со стороны кортикоспинального тракта за счет нейротрансмиттера глицина. Это может быть основой анальгетического действия баклофена при невропатическом болевом синдроме. Эффективность наркотических анальгетиков (сходных по своей структуре с эндогенными опиоидами) оказывается наиболее высокой в острой стадии развития болевого синдрома, когда афферентный сенсорный приток еще не преодолел спинальный уровень передачи ноцицептивного импульса. При хронической невропатической боли опиаты оказываются неэффективными [10,17].
На уровне ствола мозга ингибирующее воздействие оказывается серотонинергическими и норадренергическими структурами. Умеренная кратковременная недостаточность серотонинергических структур приводит к развитию тревоги и боли, при длительно существующем дефиците серотонина может развиваться депрессия. Этим объясняется выраженное анальгетическое действие малых доз антидепрессантов при хроническом невропатическом болевом синдроме даже при отсутствии антидепрессивного действия. Однако большая эффективность трициклических антидепрессантов по сравнению с ингибиторами обратного захвата серотонина может свидетельствовать о большей роли норадренергических структур в формировании невропатической боли [17].
Следующий синаптический уровень включает в себя зрительные бугры, лимбическую систему и прилежащие субкортикальные и кортикальные структуры головного мозга. Здесь происходит субъективная оценка болевого ощущения, о которой говорилось выше. Нейротрансмиттеры, оказывающие ингибирующее воздействие на проведение ноцицептивной информации из субкортикальных структур в кору, мало изучены, одним из них является g–аминомасляная кислота. Предполагается, что именно на этом уровне оказывают анальгетическое действие антиконвульсанты [8,9,13].
Хронический болевой синдром развивается в тех случаях, когда происходит сенситизация последнего кортико–кортикального синаптического уровня афферентным сенсорным притоком. Это явление тесно связано с феноменом централизации невропатического болевого синдрома – формированием порочного круга восходящих, нисходящих и трансспинальных рефлекторных связей в ответ на продолжительную болевую афферентацию. Полагают, что хронизация болевого синдрома происходит в течение 6 месяцев, что дает практикующему врачу «терапевтическое окно» для назначения специфической анальгетической терапии [17].
Особенностью лечения невропатических болевых синдромов является высокая плацебо чувствительность, превышающая обычно наблюдающиеся 33% [4,24,25]. Выраженность боли чаще, чем другие симптомы, уменьшается на фоне плацебо, причем различные компоненты болевого синдрома обладают неодинаковой чувствительностью по отношению к плацебо. Так, стреляющие боли, жжение, зуд и аллодиния более значимо регрессируют на фоне плацебо, чем онемение, ноющие боли и статическая гипералгезия. Плацебо–эффекту подвержены не только субъективные симптомы, но и объективные показатели, такие как поверхностная чувствительность и мышечная сила [5,25]. Плацебо–эффект вкупе с естественным течением заболевания и регрессом симптомов до среднего уровня приводит к существенному снижению невропатической боли, которое ошибочно относят к специфическому лечебному воздействию препарата. Вот почему наличие контрольной группы в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо–контролируемого исследования совершенно необходимо для правильной оценки эффективности терапии невропатического болевого синдрома тем или иным препаратом. Показано, что этиотропное лечение, воздействующее на первопричину возникновения невропатического болевого синдрома, далеко не всегда бывает столь же эффективным, как патогенетическая терапия, направленная на патофизиологические механизмы развития боли [17]. В то же время назначение этиотропной терапии (например, антиоксидантов при диабетической полиневропатии) позволяет не только медленно купировать болевой синдром, но и восстанавливать функцию периферических нервов, предотвращая развитие вегетативных и трофических расстройств [5].
Представление о роли патологически гипервозбудимых клеточных мембран в периферических и центральных механизмах невропатической боли позволяет рассматривать применение стабилизаторов вольтаж–зависимых натриевых каналов, как один из основных путей фармакологического воздействия на боль [9,14]. К таким препаратам, снижающим гипервозбудимость сенситизированных С–ноцицепторов, относятся антиконвульсанты и лидокаин. К сожалению, современные блокаторы натриевых каналов не обладают специфичностью и, как следствие, вызывают ряд побочных эффектов, нарушающих качество жизни больных, что ограничивает их использование в клинической практике. В этой связи представляет особый интерес габапентин, стуктурно близкий к g–аминобутировой кислоте, нейротрансмиттеру, участвующему в передаче и модуляции боли. Габапентин (Нейронтин) не только значимо уменьшает выраженность болевого синдрома при ряде клинических вариантов невропатических болей, например, болевой диабетической невропатии, но и улучшает качество жизни больных, так как частота побочных эффектов минимальна [10,19,21,23]. Противосудорожный препарат габапентин является жирорастворимой аминокислотой, по химическому строению схожей с тормозным медиатором ГАМК. Клеточные механизмы фармакологического действия ГП не полностью ясны, однако экспериментальные и клинические данные позволяют обсуждать его свойства:
– проникать через мембранные барьеры с помощью определенных аминокислотных транспортных механизмов;
– увеличивать концентрацию и, возможно, нормальный синтез ГАМК в ЦНС, блокируя боль на спинальном уровне;
– предотвращать гибель нейронов ингибированием синтеза глутамата.
Предполагается, что центральный анальгетический эффект габапентина развивается вследствие взаимодействия со специфическими a2d2 – кальциевыми каналами, что приводит к снижению потенциала действия мембран аксонов. Показано, что габапентин повышает концентрацию ГАМК в нейрональной цитоплазме и увеличивает содержание серотонина в плазме крови [8,13,22]. Анальгетический эффект габапентина в отношении как спонтанных, так и стимулзависимых дизестезических болей достоверно превышал эффект плацебо при таких заболеваниях, как диабетическая полиневропатия, постгерпетическая невралгия, комплексный регионарный болевой синдром, постинсультные и фантомные боли и т.п. [19,21,23]. При этом частота возникновения и выраженность побочных эффектов, характерных для антиконвульсантов (тошнота, головокружение, сонливость, тремор, нистагм, сухость во рту), была значительно ниже, чем у других препаратов этой группы. Таким образом, габапентин обладает большим потенциалом для лечения невропатического болевого синдрома в качестве базовой терапии или в комбинации с другими препаратами. Представляются перспективными в лечении невропатической боли и другие антиконвульсанты нового поколения: ламотриджин, который, помимо стабилизации натриевых каналов, подавляет выделение глутамата в терминалях ноцицептивных волокон, и зонизамид, блокирующий Т–образные кальциевые каналы и увеличивающий выделение g–аминомасляной кислоты [9].
Частое наличие депрессии у пациентов, страдающих хроническими болевыми синдромами, дало повод к использованию трициклических антидепрессантов (ТЦА) в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Впоследствии в ходе контролируемых исследований была доказана эффективность антидепрессантов в лечении невропатических болевых синдромов. ТЦА обладают дозозависимым анальгетическим действием в отношении аллодинии, жгучих и стреляющих болей, как у пациентов с депрессией, так и без неё, хотя их эффективность у больных с ассоциированной депрессией оказалась выше [5,9]. Точный механизм воздействия ТЦА на болевой синдром до конца не ясен, но, возможно, что он заключается в угнетении обратного захвата норадреналина в синапсах центральной антиноцицептивной системы [17]. К сожалению, наличие выраженных побочных эффектов у некоторых (особенно пожилых) пациентов ограничивает использование этой группы препаратов. Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина не дает столь же выраженного анальгетического эффекта, как применение ТЦА, хотя побочные эффекты у этой группы препаратов выражены слабее.
Целесообразность использования наркотических анальгетиков для лечения невропатической боли продолжает оставаться дискуссионной. Несмотря на то, что эффективность этих препаратов была доказана в ходе двойных слепых рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, выраженные побочные эффекты и развитие лекарственной зависимости ограничивают применение наркотических анальгетиков в лечении невропатических болевых синдромов [9,10]. Опиоиды блокируют кальций–зависимое высвобождение субстанции Р, а также оказывают постсинаптическое воздействие на уровне задних рогов за счет подавления возбуждающей ноцицептивной афферентации нисходящими и сегментарными ГАМК–ергическими и глицинергическими ингибиторными нейронами. Тормозные ГАМК–ергические воздействия подавляют активность нейронов заднего рога, таким образом, при хронических болевых синдромах оправдано назначение препаратов ГАМК, чрескожной электростимуляции (активирующей сегментарные тормозные пути) и психостимуляторов, действующих за счет активации нисходящих тормозных путей. Вальпроаты повышают эффективность ГАМК, ингибируя ее катаболизм, а барбитурат буталбитал, потенциирующий рецепторы ГАМК типа А, даже используется для межприступного лечения мигрени [9].
Нестероидные противовоспалительные препараты традиционно используются для лечения невропатических болевых синдромов, оказываясь особенно эффективными в отношении трункальных (глубоких ноющих и ломящих) болей и статической гипералгезии [3,5,7]. Ряд нежелательных побочных эффектов – повышение уровня гликемии, ульцерогенное действие и т.п. значительно снижается при использовании ингибиторов циклооксигеназы 2 типа, при этом анальгетическая эффективность этих препаратов остается по–прежнему высокой.
Антагонисты НМДА–рецепторов эффективно устраняют проявления невропатической боли на экспериментальных моделях, но серьезные побочные эффекты таких диссоциативных НМДА–блокаторов, как кетамин, ограничивают их применение в клинической практике [14,17].
Другим направлением в лечении хронических болевых синдромов является десенситизация ваниллоидных рецепторов, играющих ключевую роль в развитии периферической сенситизации терминалей ноцицепторов (т.е. снижения уровня деполяризации мембран аксонов, необходимого для генерации потенциала действия). К примеру, механизм действия капсаицина заключается в селективной стимуляции немиелинизированных С–волокон, вызывающей высвобождение субстанции Р и, возможно, других нейротрансмиттеров из терминалей. Последовательное истощение запасов субстанции Р приводит к уменьшению ноцицептивной афферентации в центральную нервную систему и десенситизации ваниллоидных рецепторов. Местное применение капсаицина (алкалоида жгучего перца) в виде кожных мазей и кремов оказалось эффективным в лечении жгучих поверхностных и колющих болей, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов [12]. Однако некоторые пациенты были вынуждены прервать терапию в самом начале из–за того, что не могли переносить усиление жжения, которое обычно возникает в первую неделю лечения, а затем регрессирует [17]. Агонисты серотонина, опиоиды, антанонисты ГАМК типа В (баклофен) и клонидин также способствуют десенситизации ваниллоидных рецепторов за счет угнетения антидромного высвобождения субстанции Р, действуя на пресинаптическом уровне [9].
В настоящее время все большее распространение получает методика субарахноидального введения лекарственных препаратов, таких как опиоиды, a2–адреномиметики, антагонисты натриевых каналов, агонисты ГАМК, и комбинаций этих препаратов. Этот способ введения лекарственных препаратов позволяет обеспечить равномерное поступление препарата, поддерживать необходимую концентрацию лекарственного вещества в крови. Пациенты, которым предлагается данный способ введения, должны проходить строгий психологический отбор. Противопоказаниями являются: психотическая симптоматика, выраженные суицидальные наклонности, выраженные криминальные наклонности, выраженная депрессия или другие психические расстройства, соматоформный болевой синдром, алкогольная или наркотическая зависимость, социальная незащищенность, когнитивные и поведенческие расстройства [27]. Ввиду наличия массы противопоказаний и технической сложности имплантации помпы для субарахноидального введения препаратов эта методика в нашей стране пока не нашла широкого применения.
Заканчивая изложение современного состояния проблемы лечения невропатических болевых синдромов, хотелось бы предложить алгоритм стратификации тактики обезболивающей терапии в зависимости от вида преобладающего болевого синдрома (рис. 1). При преобладании в клинической картине дизестезических болей (стреляющие боли, жжение) и аллодинии наиболее рационально назначение габапентина или ТЦА. Если же в клинической картине доминируют трункальные (глубокие ноющие и ломящие) боли, то целесообразно начинать терапию с назначения нестероидных противовоспалительных препаратов. Целью применения этиотропной терапии при любых видах боли является не только уменьшение болевого синдрома, но и восстановление функции пораженных нервов, что позволяет рекомендовать их, как базовое лечение невропатического болевого синдрома.
Рис 1. Оптимизация тактики анальгетической терапии невропатических болевых синдромов
1. Баринов А.Н., Новосадова М.В., Строков И.А. Периферические невропатии: практический подход к диагностике и лечению. //Неврол Журн 2002; 4: 53–61.
2. Баринов А.Н., Строков И.А., Яхно Н.Н., Торопина Г.Г., Дубанова Е.А., Новосадова М.В. Клинические проявления болевого синдрома при дистальной диабетической полиневропатии. //Боль 2003; 1: 21–26.
3. Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. М:»Медицина» 1997–280С.
4. Лапин И.П. Плацебо и терапия. СПб: «Лань», 2000 – 224С.
5. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. //Неврол Журн 2001; 6: 47–55.
6. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. Лечение диабетической полиневропатии. //Рус Медиц Журн 2001; 7: 1–5.
7. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни Нервной Системы (руководство для врачей). М:»Медицина» 2003 – 490С.
8. Attal N, Brasseur L, Parker F, et al. Effects of gabapentin on the different components of peripheral and central neuropathic pain syndromes: a pilot study. //Eur Neurol 1998; 40: 191–200.
9. Bolay H, Moscowitz A. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes. Neurology 2002; Vol. 59: №5, Suppl 2 – P S2–S7.
10. Caraceni A, Zecca E, Martini C, et al. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathic cancer pain. //J Pain Symptom Manag 1999; 17: 441–445.
11. Carr D., Goudas L. Acute pain. //Lancet 1999; 353: 2051–58.
12. Culp WJ, Ochoa JL, Cline MA, et al. Heat and mechanical hyperalgesia induced by capsaicin: cross modality threshold modulation in human C nociceptors. //Brain 1989; 112:1317–1331.
13. Johnson FN., Johnson RD., Armer ML. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain. //Rev Contemp Pharmacother 2001; 12: 125–211.
14. Kingery WS. A critical review of controlled trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. //Pain 1997; 73: 123–139.
15. Libet B. Brain stimulation in the study of neuronal functions for conscious sensory experiences. //Hum Neurobiol 1982; 1:231–238.
16. Marchettini P. Muscle pain: animal and human experimental and clinical studies. //Muscle and nerve 1993; 16:1033–1039.
17. Menkes DL. Neuropathic pain: a literature based, cost–effective treatment method. //In: Peripheral Neuropathy, Ed: Didier Cros (c) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Pp 403–422.
18. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Seattle: International Association for the Study of Pain Press, 1994: 210
19. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double–blind study comparing the efficacy of gabapentine with amitriptyline in diabetic peripheral neuropathy pain. //Arch Intern Med 1999; 159: 1931–1937.
20. Ochoa JL. Sensory mechanisms in peripheral nerve disease. //In: Peripheral Neuropathy, Ed: Didier Cros (c) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Pp 294–302.
21. Rice ASC, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised double blind placebo–controlled study. //Pain 2001; 94: 215–224.
22. Rosenberg JM, Harrel C, Ristic H, et al. The effect of gabapentin on neuropathic pain. // Clin J Pain 1997; 13: 251–255.
23. Serpell MG. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double–blind, placebo–controlled trial. //Pain 2002; 99: 557–566.
24. Stevens SS, ed. Psychophysics: introduction to its perceptual, neural and social prospects. New York: John Wiley and Sons, 1975.
25. Verdugo R, Ochoa JL. Placebo response in chronic, causalgiform, neuropathic pain patients. //Pain Rev 1994; 1:33–46.
26. Verdugo R, Ochoa JL. Reversal of hypoaesthesia by nerve block or placebo: a psychologically mediated sign in chronic pseudoneuropathic pain patients. //J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65:196–203.
27. Wallace M. Treatment options for refractory pain: The role of intrathecal therapy. Neurology 2002; Vol. 59: №5, Suppl 2 – P S18–S24.
28. Woolf C., Mannion R. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and manegenent. //Lancet 1999; 353: 1959–64.
