Данный информационный сайт предназначен исключительно для медицинских, фармацевтических и иных работников системы здравоохранения.
Вся информация сайта www.rmj.ru (далее — Информация) может быть доступна исключительно для специалистов системы здравоохранения. В связи с этим для доступа к такой Информации от Вас требуется подтверждение Вашего статуса и факта наличия у Вас профессионального медицинского образования, а также того, что Вы являетесь действующим медицинским, фармацевтическим работником или иным соответствующим профессионалом, обладающим соответствующими знаниями и навыками в области медицины, фармацевтики, диагностики и здравоохранения РФ. Информация, содержащаяся на настоящем сайте, предназначена исключительно для ознакомления, носит научно-информационный характер и не должна расцениваться в качестве Информации рекламного характера для широкого круга лиц.
Информация не должна быть использована для замены непосредственной консультации с врачом и для принятия решения о применении продукции самостоятельно.
На основании вышесказанного, пожалуйста, подтвердите, что Вы являетесь действующим медицинским или фармацевтическим работником, либо иным работником системы здравоохранения.
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
28
лет
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
6684
27 июля 2011
Для цитирования: Азимова Ю.Э., Осипова В.В. Лечение приступа мигрени: новые возможности и перспективы. РМЖ. 2011;15:954.
Мигрень является распространенным неврологическим заболеванием, которое в значительной степени нарушает качество жизни молодых трудоспособных людей. Несмотря на разнообразие средств лечения мигренозных атак, не все из них позволяют эффективно купировать приступ, что является дополнительным фактором дезадаптации пациентов. В целом эффективным считается средство, купирующее две из трех мигренозных атак в течение 2 часов после приема. Идеальный препарат для борьбы с мигренью должен обладать следующими свойствами:
• Быстрое начало действия (улучшение через 30 мин) и простота применения
• Купирование не только головной боли, но и сопутствующих симптомов
• Низкий риск возврата головной боли
• Быстрое восстановление общего состояния пациента
• Хорошая переносимость (приемлемый профиль безопасности)
В настоящее время для купирования приступа мигрени используются как неспецифические (простые, в том числе нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), комбинированные анальгетики и противорвотные препараты), так и специфические противомигренозные средства – триптаны и препараты, содержащие эрготамин. Препараты первой группы в основном показаны пациентам с эпизодической мигренью (частота приступов не более 5 в месяц), легкой или умеренной интенсивностью боли и незначительным нарушением общего состояния во время приступа. У пациентов с тяжелыми интенсивными и дезадаптирующими приступами препаратами выбора являются триптаны и эрготамин–содержащие препараты.
Для повышения эффективности купирования приступа мигрени могут применяться два основных подхода:
1. Оптимизация фармакокинетических и других свойств доступных препаратов.
2. Создание новых классов специфических противомигренозных препаратов.
Ряд разработок последних лет направлен на совершенствование механизма действия и улучшение профиля безопасности некоторых известных групп противомигренозных препаратов.
Препараты эрготамина и дигидроэрготамина. История использования препаратов эрготамина для лечения мигрени насчитывает более 100 лет. В течение длительного времени препараты эрготамина и дигидроэрготамина были единственной группой средств со специфическим противомигренозным действием. С появлением триптанов, обладающих более высокой селективностью и лучшим профилем безопасности, препараты эрготамина и дигидроэрготамина стали препаратами второй линии. Тем не менее для некоторых пациентов препараты эрготамина и дигидроэрготамина являются препаратами выбора. Особенно это касается лиц с длительными приступами мигрени и тенденцией к рецидиву головной боли в течение суток.
К сожалению, в последние годы в нашей стране выбор эрготаминсодержащих препаратов был ограничен, некоторые доступные комбинированные формы включают наркотические компоненты (например, кодеин), что у пациентов с частыми приступами существенно повышает риск формирования лекарственно–индуцированной (абузусной) головной боли и зависимости в целом.
В настоящее время в России стала доступна новая пероральная форма эрготамина – комбинированный препарат Номигрен, содержащий 0,75 мг эрготамина тартрата, 80 мг кофеина, 200 мг пропифеназона, 20 мг меклоксамина цитрата и 25 мг камилофина хлорида. Важно отметить, что препарат сочетает высокую эффективность при хорошей переносимости и не содержит наркотических компонентов [11]. Эффективность Номигрена доказана несколькими рандомизированными контролируемыми исследованиями. В многоцентровое рандомизированное исследование клинической эффективности Номигрена был включен 401 пациент с мигренью, 80% из которых имели тяжелые приступы, сопровождающиеся тошнотой и рвотой; у 51% больных приступы продолжались более 6 часов. Применение Номигрена было эффективным у 91,6% пациентов: у 70% больных головная боль была купирована полностью или значительно уменьшались ее выраженность и продолжительность; у 21% – произошло умеренное снижение интенсивности головной боли и продолжительности приступа [11]. В другом исследовании [3] было показано, что полное купирование боли или ее значительное уменьшение отмечалось у 86% пациентов, а в исследовании Григоровой И.А. с соавт. [2] прием Номигрена купировал приступ или позволял значительно уменьшить выраженность цефалгии у 73.5% пациентов.
В недавно проведенном в ряде стран рандомизированном контролируемом исследовании показана эффективность ингаляционной формы дигидроэрготамина [8] – Левадекс (МАР0004). Не исключено, что в ближайшие годы этот препарат будет доступен и в России.
Таким образом, разработка новых лекарственных форм эрготаминсодержащих препаратов с улучшенной абсорбцией активного вещества и лишенных нежелательных компонентов, позволяет повысить эффективность купирования приступа мигрени, снизить дозу эрготамина и, следовательно, улучшить переносимость терапии.
Агонисты 5НТ1В/1D–рецепторов, триптаны. В настоящее время во всем мире триптаны, обладающие специфическим противомигренозным действием, являются «золотым стандартом» лечения приступа мигрени. Тем не менее, по данным Dodick с соавт., 30% пациентов с мигренью не отвечают на терапию триптанами [10]. Среди причин неэффективности терапии: низкая и непостоянная абсорбция, поздний прием препарата или прием неполной дозы, индивидуальная нечувствительность к конкретному триптану. Так, было показано, что неэффективность одного триптана вовсе не означает неэффективность других препаратов этой группы.
Триптаны доступны в нескольких лекарственных формах – таблетки, назальный спрей, свечи, в Европе и США – подкожные инъекции. В настоящее время завершены клинические исследования новых лекарственных форм суматриптана – безыгольчатое приспособление для подкожного введения суматриптана, безопасность которого выше, чем у обычной инъекционной формы [9], и трансдермальный пластырь с суматриптаном [16], который действует быстро и обладает высокой степенью безопасности за счет того, что всасывается в кровь, минуя желудочно–кишечный тракт. Кроме того, показано, что эффективность купирования приступа мигрени может быть достигнута при сочетанном применении триптана и НПВП. Разработка новых форм с улучшенными свойствами на основе известных препаратов продолжается.
В последнее время наряду с триптанами и эрготами на различных этапах преклинических и клинических исследований находится ряд специфических противомигренозных препаратов новых классов.
Агонисты 5НТ1F–рецепторов. Известно, что действие вышеописанных специфических противомигренозных препаратов (триптаны, препараты эрготамина и дигидроэрготамина) связано с агонизмом 5HT1В/1D–рецепторов, что обсусловливает двоякий механизм эффекта: с одной стороны, воздействие на 5НТ1В–рецепторы, расположенные в стенке менингеальных артерий, приводит к сужению этих артерий, расширенных во время приступа мигрени; с другой стороны, воздействие на 5НТ1D–рецепторы, которые расположены на пресинаптической мембране окончаний тройничного нерва, блокирует экстравазацию – выделение вазоактивных нейропептидов.
Выдвинута гипотеза, что другой подтип серотониновых рецептов –5НТ1F, которые представлены в тригеминальном ганглии и хвостатом ядре тройничного нерва, также может быть потенциальным локусом для воздействия антимигренозных средств. Активация 5НТ1F–рецепторов приводит к ингибированию экспрессии с–fos гена, являющегося маркером нейрональной активации в тригеминальном ядре. Таким образом, основным эффектом агонистов 5НТ1F–рецепторов будет являться подавление тригеминальной нейрональной гипервозбудимости.
Эта гипотеза была доказана результатами исследования эффективности агониста 5НТ1F–рецепторов LY–334370 в купировании приступа мигрени. Отличительной от триптанов особенностью агонистов 5НТ1F–рецепторов (дитансов) является отсутствие прямого вазоконстрикторного эффекта, что доказывает первичную нейрогенную природу мигрени. К сожалению, дальнейшее исследование препарата было приостановлено в связи с развитием побочных эффектов со стороны ЦНС. Другой агонист 5НТ1F–рецепторов– COL–144 (ласмидитан), обладающий достаточной биодоступностью при пероральном приеме, показал эффективность и безопасность во второй фазе плацебо–контролируемых исследований [12,14].
Антагонисты кальцитонин–ген связанного пептида. Антагонисты кальцитонин–ген связанного пептида (КГСП) являются наиболее перспективным классом специфических противомигренозных средств. Рецепторы к КГСП расположены в менингеальных сосудах, тригеминальном ганглии и его афферентах, околоводпроводном сером веществе. Стимуляция тригеминального ганглия приводит к выделению КГСП и субстанции Р и развитию нейрогенного воспаления; антагонисты КГСП блокируют выделение этой субстанции. Проведены исследования двух антагонистов КГСП – ольцеджепанта (BIBN4096BS) и телкаджепанта (МК–0974). Ольцеджепант оказался эффективным и безопасным во второй фазе, телкаджепант – в третьей фазе клинических испытаний. В крупном мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании доза телкаджепанта 300 мг оказалась сопоставимой по эффективности с золмитриптаном в дозе 5 мг. Проводилось исследование эффективности и безопасности телкаджепанта и в профилактической терапии мигрени, однако систематический прием этого препарата приводил к увеличению уровня печеночных трансаминаз, что ограничило его использование в качестве превентивного средства [4].
Ингибиторы NO–синтазы. Показано, что оксид азота (NO) регулирует диаметр церебральных и экстрацеребральных артерий и участвует в патогенезе приступа мигрени [16]. Предполагается, что NO активирует тригеминальные волокна и последующее выделение КГСП. Эта гипотеза была доказана рядом исследований, в том числе с провокацией мигренозных приступов нитроглицерином. Было показано, что введение ингибитора NO–синтазы Nω–нитро–L–аргининметилэстера (L–NAME) приводит к подавлению экспрессии c–fos гена в тригеминоцервикальном комплексе. Тем не менее в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании высокоселективный ингибитор NO–синтазы GW274150 не показал свою эффективность в терапии мигренозного приступа [16]. В то же время другой препарат, обладающий эффектом ингибитора NO–синтазы и агониста 5HT1В/1D–рецепторов, NXN–188 оказался эффективным для купирования мигрени. Сочетание этих фармакологических эффектов, по–видимому, является рациональным, так как ингибирование синтеза NO усиливает действие триптана, особенно в условиях развития центральной сенситизации.
Антагонисты глутаматных рецепторов. Глутамат является наиболее значимым возбуждающим нейротрансмиттером, участвующим в передаче чувствительной и болевой информации в структурах спинного и головного мозга. В патофизиологии мигрени глутамат играет ключевую роль в развитии тригеминоваскулярной активации, центральной сенситизации и распространяющейся корковой депрессии. Более того, геномное исследование пациентов с мигренью показало значимую роль полиморфизма гена rs1835740, расположенного на хромосоме 8q22.1 и регулирующего метаболизм глутамата, в патогенезе этого заболевания. Экспериментально доказано, что неселективная блокада AMPA и каинатных рецепторов приводит к снижению возбудимости нейронов тригеминоцервикального комплекса. В недавно проведенном плацебо–контролируемом исследовании антагонист AMPA и каинатных рецепторов LY–293558 (тезампанел) доказал свою эффективность в купировании приступа мигрени [16]. Другой блокатор глутаматных рецепторов – BGG492, мишенью которого являются различные подтипы АМРА–рецепторов, проходит II фазу клинических испытаний.
Антагонисты ванилоидных рецепторов (TRPV1). Ванилоидные TRPV1 рецепторы распространены по всей тригеминальной системе, и в особенности в клетках тригеминального ганглия, где соседствуют с рецепторами КГСП. В экспериментальных исследованиях показано, что под воздействием капсаицина и тепла TRPV1–рецепторы активируют неселективные катионные каналы. Предполагается, что ингибирование TRPV1–рецепторов может предотвратить развитие центральной сенситизации. Тем не менее, в экспериментальных условиях антагонист TRPV1–рецепторов А–993610 не показал значимого эффекта на развитие нейрогенного воспаления, что, по–видимому, ставит под сомнение его противомигренозную активность [1,5].
Антагонисты простаноидных рецепторов. Простагландин Е2 (ПГЕ2) является важнейшим медиатором боли и воспаления и предположительно играет роль в патогенезе мигрени: во время приступа мигрени уровень ПГЕ2 в яремной вене существенно повышается. ПГЕ2, связываясь с ЕР4 рецепторами, вызывает вазодилатацию церебральных сосудов. Кроме этого, экспериментально было показано, что простаноиды вызывают выделение КГСП. Конкурирующий агонист ЕР4 рецепторов BGC20–1531 проходит II фазу клинических испытаний.
Агонисты орексиновых рецепторов. В настоящее время рассматривается концепция мультимодального влияния производных гипоталамуса – орексинов А и В на процессы ноци– и антиноцицепции как на периферическом, так и центральном уровнях [13]. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что орексинергическая система может участвовать в модуляции норадренергической и серотонинергической активности структур ствола головного мозга, являющихся частью антиноцицептивной системы (околоводопроводное серое вещество, дорсальное ядро шва). Предполагается, что гипоталамическая дисфункция при первичных головных болях опосредовано через орексинергический механизм может приводить к дисфункции стволовых про– и антиноцицептивных систем, активировать тригеминально–вегетативный рефлекс и потенцировать процесс нейрогенного воспаления. В экспериментальных моделях показано, что при нормальной активности гипоталамуса его производные орексины А и В обладают антиноцицептивным эффектом [7,13,15]. Агонисты рецепторов орексина А в настоящее время проходят преклинические испытания.
Таким образом, совершенствование разработанных ранее лекарственных форм и создание новых классов препаратов, обладающих патогенетическими механизмами действия, являются перспективными подходами к оптимизации терапии приступа мигрени.
Литература
1. Азимова Ю.Э., Табеева Г.Р. Триптаны в лечении мигрени: пути повышения эффективности. // Боль : научно–практический журнал. – 2009. – N 2. – С. 28–32.
2. Григорова И.А., Лещенко О.К. Номигрен в структуре патогенетического лечения мигрени и мигренозного приступа. // Буковинський Медичний Вiсник. – 2005. – № 3. – стр.17–22.
3. Мищенко Т. С., Реминяк И. В. Современные подходы к диагностике и лечению мигрени. Номигрен в патогенетической терапии мигрени. // Украинский вестник психоневрологию – 2004. – выпуск 2. – стр.46–54.
4. Скоробогатых К.В., Табеева Г.Р. Кальцитонин–ген родственный пептид в генезе первичных головных болей. // Российский журнал боли. – 2010. – №1. – с.45–50.
5. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. Перспективы лечения мигрени. // Боль : научно–практический журнал. – 2009. – N 2. – С. 2–10.
6. Табеева Г.Р., Яхно Н.Н. Мигрень. // М.:ГЭОТАР–Медиа. – 2010. – 624с.
7. Amionff M.J., Boller F., Swaab D.F. Pain and addiction. In: Amionff MJ, Boller F, Swaab DF, eds. Handbook of clinical neurology, Vol. 80. The human hypothalamus: basic and clinical aspects. Part II. Amsterdam, London: Elsevier 2004
8. Aurora S.K., Silberstein S.D., Kori S.H., et al. MAP0004, orally inhaled DHE: a randomized, controlled study in the acute treatment of migraine.// Headache. – 2011. – v.51. – p.507–517.
9. Brandes J.L., Cady R.K., Freitag F.G., et al. Needle–free subcutaneous sumatriptan (Sumavel DosePro): bioequivalence and ease of use. // Headache. – 2009. – v.49. – p.1435–1444.
10. Dodick D.W. Triptan nonresponder studies: implications for clinical practice. // Headache. – 2005. – v.45. – p.156–162.
11. Drees–Kulow M.L. Experiences with a migraine compound in medical practice. A multicenter study with Avamigran. // ZFA (Stuttgart). – 1983. – v.59. – p.215–218.
12. Ferrari M.D., Farkkila M., Reuter U., et al. Acute treatment of migraine with the selective 5–HT1F receptor agonist lasmiditan – a randomized proof–of–concept trial. // Cephalalgia. 2010. – v.30. – p.1170–1178.
13. Holland P., Goadsby P.J. The hypothalamic orexinergic system: pain and primary headaches. Headache. 2007 Jun;47(6):951–62.
14. Nelson D.L., Phebus L.A., Johnson K.W., et al. Preclinical pharmacological profile of the selective 5–HT1F receptor agonist lasmiditan. // Cephalalgia. 2010. – v.30. – p.1159–1169.
15. Rainero I., De Martino P., Pinessi L. Hypocretins and primary headaches: neurobiology and clinical implications. Expert Rev Neurother. 2008 Mar;8(3):409–16.
16. Rapoport A.M., Freitag F., Pearlman S.H. Innovative delivery systems for migraine: the clinical utility of a transdermal patch for the acute treatment of migraine. // CNS Drugs. –2010. – v.24. – p.929–940.
• Купирование не только головной боли, но и сопутствующих симптомов
• Низкий риск возврата головной боли
• Быстрое восстановление общего состояния пациента
• Хорошая переносимость (приемлемый профиль безопасности)
В настоящее время для купирования приступа мигрени используются как неспецифические (простые, в том числе нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), комбинированные анальгетики и противорвотные препараты), так и специфические противомигренозные средства – триптаны и препараты, содержащие эрготамин. Препараты первой группы в основном показаны пациентам с эпизодической мигренью (частота приступов не более 5 в месяц), легкой или умеренной интенсивностью боли и незначительным нарушением общего состояния во время приступа. У пациентов с тяжелыми интенсивными и дезадаптирующими приступами препаратами выбора являются триптаны и эрготамин–содержащие препараты.
Для повышения эффективности купирования приступа мигрени могут применяться два основных подхода:
1. Оптимизация фармакокинетических и других свойств доступных препаратов.
2. Создание новых классов специфических противомигренозных препаратов.
Ряд разработок последних лет направлен на совершенствование механизма действия и улучшение профиля безопасности некоторых известных групп противомигренозных препаратов.
Препараты эрготамина и дигидроэрготамина. История использования препаратов эрготамина для лечения мигрени насчитывает более 100 лет. В течение длительного времени препараты эрготамина и дигидроэрготамина были единственной группой средств со специфическим противомигренозным действием. С появлением триптанов, обладающих более высокой селективностью и лучшим профилем безопасности, препараты эрготамина и дигидроэрготамина стали препаратами второй линии. Тем не менее для некоторых пациентов препараты эрготамина и дигидроэрготамина являются препаратами выбора. Особенно это касается лиц с длительными приступами мигрени и тенденцией к рецидиву головной боли в течение суток.
К сожалению, в последние годы в нашей стране выбор эрготаминсодержащих препаратов был ограничен, некоторые доступные комбинированные формы включают наркотические компоненты (например, кодеин), что у пациентов с частыми приступами существенно повышает риск формирования лекарственно–индуцированной (абузусной) головной боли и зависимости в целом.
В настоящее время в России стала доступна новая пероральная форма эрготамина – комбинированный препарат Номигрен, содержащий 0,75 мг эрготамина тартрата, 80 мг кофеина, 200 мг пропифеназона, 20 мг меклоксамина цитрата и 25 мг камилофина хлорида. Важно отметить, что препарат сочетает высокую эффективность при хорошей переносимости и не содержит наркотических компонентов [11]. Эффективность Номигрена доказана несколькими рандомизированными контролируемыми исследованиями. В многоцентровое рандомизированное исследование клинической эффективности Номигрена был включен 401 пациент с мигренью, 80% из которых имели тяжелые приступы, сопровождающиеся тошнотой и рвотой; у 51% больных приступы продолжались более 6 часов. Применение Номигрена было эффективным у 91,6% пациентов: у 70% больных головная боль была купирована полностью или значительно уменьшались ее выраженность и продолжительность; у 21% – произошло умеренное снижение интенсивности головной боли и продолжительности приступа [11]. В другом исследовании [3] было показано, что полное купирование боли или ее значительное уменьшение отмечалось у 86% пациентов, а в исследовании Григоровой И.А. с соавт. [2] прием Номигрена купировал приступ или позволял значительно уменьшить выраженность цефалгии у 73.5% пациентов.
В недавно проведенном в ряде стран рандомизированном контролируемом исследовании показана эффективность ингаляционной формы дигидроэрготамина [8] – Левадекс (МАР0004). Не исключено, что в ближайшие годы этот препарат будет доступен и в России.
Таким образом, разработка новых лекарственных форм эрготаминсодержащих препаратов с улучшенной абсорбцией активного вещества и лишенных нежелательных компонентов, позволяет повысить эффективность купирования приступа мигрени, снизить дозу эрготамина и, следовательно, улучшить переносимость терапии.
Агонисты 5НТ1В/1D–рецепторов, триптаны. В настоящее время во всем мире триптаны, обладающие специфическим противомигренозным действием, являются «золотым стандартом» лечения приступа мигрени. Тем не менее, по данным Dodick с соавт., 30% пациентов с мигренью не отвечают на терапию триптанами [10]. Среди причин неэффективности терапии: низкая и непостоянная абсорбция, поздний прием препарата или прием неполной дозы, индивидуальная нечувствительность к конкретному триптану. Так, было показано, что неэффективность одного триптана вовсе не означает неэффективность других препаратов этой группы.
Триптаны доступны в нескольких лекарственных формах – таблетки, назальный спрей, свечи, в Европе и США – подкожные инъекции. В настоящее время завершены клинические исследования новых лекарственных форм суматриптана – безыгольчатое приспособление для подкожного введения суматриптана, безопасность которого выше, чем у обычной инъекционной формы [9], и трансдермальный пластырь с суматриптаном [16], который действует быстро и обладает высокой степенью безопасности за счет того, что всасывается в кровь, минуя желудочно–кишечный тракт. Кроме того, показано, что эффективность купирования приступа мигрени может быть достигнута при сочетанном применении триптана и НПВП. Разработка новых форм с улучшенными свойствами на основе известных препаратов продолжается.
В последнее время наряду с триптанами и эрготами на различных этапах преклинических и клинических исследований находится ряд специфических противомигренозных препаратов новых классов.
Агонисты 5НТ1F–рецепторов. Известно, что действие вышеописанных специфических противомигренозных препаратов (триптаны, препараты эрготамина и дигидроэрготамина) связано с агонизмом 5HT1В/1D–рецепторов, что обсусловливает двоякий механизм эффекта: с одной стороны, воздействие на 5НТ1В–рецепторы, расположенные в стенке менингеальных артерий, приводит к сужению этих артерий, расширенных во время приступа мигрени; с другой стороны, воздействие на 5НТ1D–рецепторы, которые расположены на пресинаптической мембране окончаний тройничного нерва, блокирует экстравазацию – выделение вазоактивных нейропептидов.
Выдвинута гипотеза, что другой подтип серотониновых рецептов –5НТ1F, которые представлены в тригеминальном ганглии и хвостатом ядре тройничного нерва, также может быть потенциальным локусом для воздействия антимигренозных средств. Активация 5НТ1F–рецепторов приводит к ингибированию экспрессии с–fos гена, являющегося маркером нейрональной активации в тригеминальном ядре. Таким образом, основным эффектом агонистов 5НТ1F–рецепторов будет являться подавление тригеминальной нейрональной гипервозбудимости.
Эта гипотеза была доказана результатами исследования эффективности агониста 5НТ1F–рецепторов LY–334370 в купировании приступа мигрени. Отличительной от триптанов особенностью агонистов 5НТ1F–рецепторов (дитансов) является отсутствие прямого вазоконстрикторного эффекта, что доказывает первичную нейрогенную природу мигрени. К сожалению, дальнейшее исследование препарата было приостановлено в связи с развитием побочных эффектов со стороны ЦНС. Другой агонист 5НТ1F–рецепторов– COL–144 (ласмидитан), обладающий достаточной биодоступностью при пероральном приеме, показал эффективность и безопасность во второй фазе плацебо–контролируемых исследований [12,14].
Антагонисты кальцитонин–ген связанного пептида. Антагонисты кальцитонин–ген связанного пептида (КГСП) являются наиболее перспективным классом специфических противомигренозных средств. Рецепторы к КГСП расположены в менингеальных сосудах, тригеминальном ганглии и его афферентах, околоводпроводном сером веществе. Стимуляция тригеминального ганглия приводит к выделению КГСП и субстанции Р и развитию нейрогенного воспаления; антагонисты КГСП блокируют выделение этой субстанции. Проведены исследования двух антагонистов КГСП – ольцеджепанта (BIBN4096BS) и телкаджепанта (МК–0974). Ольцеджепант оказался эффективным и безопасным во второй фазе, телкаджепант – в третьей фазе клинических испытаний. В крупном мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании доза телкаджепанта 300 мг оказалась сопоставимой по эффективности с золмитриптаном в дозе 5 мг. Проводилось исследование эффективности и безопасности телкаджепанта и в профилактической терапии мигрени, однако систематический прием этого препарата приводил к увеличению уровня печеночных трансаминаз, что ограничило его использование в качестве превентивного средства [4].
Ингибиторы NO–синтазы. Показано, что оксид азота (NO) регулирует диаметр церебральных и экстрацеребральных артерий и участвует в патогенезе приступа мигрени [16]. Предполагается, что NO активирует тригеминальные волокна и последующее выделение КГСП. Эта гипотеза была доказана рядом исследований, в том числе с провокацией мигренозных приступов нитроглицерином. Было показано, что введение ингибитора NO–синтазы Nω–нитро–L–аргининметилэстера (L–NAME) приводит к подавлению экспрессии c–fos гена в тригеминоцервикальном комплексе. Тем не менее в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании высокоселективный ингибитор NO–синтазы GW274150 не показал свою эффективность в терапии мигренозного приступа [16]. В то же время другой препарат, обладающий эффектом ингибитора NO–синтазы и агониста 5HT1В/1D–рецепторов, NXN–188 оказался эффективным для купирования мигрени. Сочетание этих фармакологических эффектов, по–видимому, является рациональным, так как ингибирование синтеза NO усиливает действие триптана, особенно в условиях развития центральной сенситизации.
Антагонисты глутаматных рецепторов. Глутамат является наиболее значимым возбуждающим нейротрансмиттером, участвующим в передаче чувствительной и болевой информации в структурах спинного и головного мозга. В патофизиологии мигрени глутамат играет ключевую роль в развитии тригеминоваскулярной активации, центральной сенситизации и распространяющейся корковой депрессии. Более того, геномное исследование пациентов с мигренью показало значимую роль полиморфизма гена rs1835740, расположенного на хромосоме 8q22.1 и регулирующего метаболизм глутамата, в патогенезе этого заболевания. Экспериментально доказано, что неселективная блокада AMPA и каинатных рецепторов приводит к снижению возбудимости нейронов тригеминоцервикального комплекса. В недавно проведенном плацебо–контролируемом исследовании антагонист AMPA и каинатных рецепторов LY–293558 (тезампанел) доказал свою эффективность в купировании приступа мигрени [16]. Другой блокатор глутаматных рецепторов – BGG492, мишенью которого являются различные подтипы АМРА–рецепторов, проходит II фазу клинических испытаний.
Антагонисты ванилоидных рецепторов (TRPV1). Ванилоидные TRPV1 рецепторы распространены по всей тригеминальной системе, и в особенности в клетках тригеминального ганглия, где соседствуют с рецепторами КГСП. В экспериментальных исследованиях показано, что под воздействием капсаицина и тепла TRPV1–рецепторы активируют неселективные катионные каналы. Предполагается, что ингибирование TRPV1–рецепторов может предотвратить развитие центральной сенситизации. Тем не менее, в экспериментальных условиях антагонист TRPV1–рецепторов А–993610 не показал значимого эффекта на развитие нейрогенного воспаления, что, по–видимому, ставит под сомнение его противомигренозную активность [1,5].
Антагонисты простаноидных рецепторов. Простагландин Е2 (ПГЕ2) является важнейшим медиатором боли и воспаления и предположительно играет роль в патогенезе мигрени: во время приступа мигрени уровень ПГЕ2 в яремной вене существенно повышается. ПГЕ2, связываясь с ЕР4 рецепторами, вызывает вазодилатацию церебральных сосудов. Кроме этого, экспериментально было показано, что простаноиды вызывают выделение КГСП. Конкурирующий агонист ЕР4 рецепторов BGC20–1531 проходит II фазу клинических испытаний.
Агонисты орексиновых рецепторов. В настоящее время рассматривается концепция мультимодального влияния производных гипоталамуса – орексинов А и В на процессы ноци– и антиноцицепции как на периферическом, так и центральном уровнях [13]. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что орексинергическая система может участвовать в модуляции норадренергической и серотонинергической активности структур ствола головного мозга, являющихся частью антиноцицептивной системы (околоводопроводное серое вещество, дорсальное ядро шва). Предполагается, что гипоталамическая дисфункция при первичных головных болях опосредовано через орексинергический механизм может приводить к дисфункции стволовых про– и антиноцицептивных систем, активировать тригеминально–вегетативный рефлекс и потенцировать процесс нейрогенного воспаления. В экспериментальных моделях показано, что при нормальной активности гипоталамуса его производные орексины А и В обладают антиноцицептивным эффектом [7,13,15]. Агонисты рецепторов орексина А в настоящее время проходят преклинические испытания.
Таким образом, совершенствование разработанных ранее лекарственных форм и создание новых классов препаратов, обладающих патогенетическими механизмами действия, являются перспективными подходами к оптимизации терапии приступа мигрени.
Литература
1. Азимова Ю.Э., Табеева Г.Р. Триптаны в лечении мигрени: пути повышения эффективности. // Боль : научно–практический журнал. – 2009. – N 2. – С. 28–32.
2. Григорова И.А., Лещенко О.К. Номигрен в структуре патогенетического лечения мигрени и мигренозного приступа. // Буковинський Медичний Вiсник. – 2005. – № 3. – стр.17–22.
3. Мищенко Т. С., Реминяк И. В. Современные подходы к диагностике и лечению мигрени. Номигрен в патогенетической терапии мигрени. // Украинский вестник психоневрологию – 2004. – выпуск 2. – стр.46–54.
4. Скоробогатых К.В., Табеева Г.Р. Кальцитонин–ген родственный пептид в генезе первичных головных болей. // Российский журнал боли. – 2010. – №1. – с.45–50.
5. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. Перспективы лечения мигрени. // Боль : научно–практический журнал. – 2009. – N 2. – С. 2–10.
6. Табеева Г.Р., Яхно Н.Н. Мигрень. // М.:ГЭОТАР–Медиа. – 2010. – 624с.
7. Amionff M.J., Boller F., Swaab D.F. Pain and addiction. In: Amionff MJ, Boller F, Swaab DF, eds. Handbook of clinical neurology, Vol. 80. The human hypothalamus: basic and clinical aspects. Part II. Amsterdam, London: Elsevier 2004
8. Aurora S.K., Silberstein S.D., Kori S.H., et al. MAP0004, orally inhaled DHE: a randomized, controlled study in the acute treatment of migraine.// Headache. – 2011. – v.51. – p.507–517.
9. Brandes J.L., Cady R.K., Freitag F.G., et al. Needle–free subcutaneous sumatriptan (Sumavel DosePro): bioequivalence and ease of use. // Headache. – 2009. – v.49. – p.1435–1444.
10. Dodick D.W. Triptan nonresponder studies: implications for clinical practice. // Headache. – 2005. – v.45. – p.156–162.
11. Drees–Kulow M.L. Experiences with a migraine compound in medical practice. A multicenter study with Avamigran. // ZFA (Stuttgart). – 1983. – v.59. – p.215–218.
12. Ferrari M.D., Farkkila M., Reuter U., et al. Acute treatment of migraine with the selective 5–HT1F receptor agonist lasmiditan – a randomized proof–of–concept trial. // Cephalalgia. 2010. – v.30. – p.1170–1178.
13. Holland P., Goadsby P.J. The hypothalamic orexinergic system: pain and primary headaches. Headache. 2007 Jun;47(6):951–62.
14. Nelson D.L., Phebus L.A., Johnson K.W., et al. Preclinical pharmacological profile of the selective 5–HT1F receptor agonist lasmiditan. // Cephalalgia. 2010. – v.30. – p.1159–1169.
15. Rainero I., De Martino P., Pinessi L. Hypocretins and primary headaches: neurobiology and clinical implications. Expert Rev Neurother. 2008 Mar;8(3):409–16.
16. Rapoport A.M., Freitag F., Pearlman S.H. Innovative delivery systems for migraine: the clinical utility of a transdermal patch for the acute treatment of migraine. // CNS Drugs. –2010. – v.24. – p.929–940.
Новости/Конференции
Все новости
19 апреля 2024
Диспансеризация для оценки репродуктивного здоровья
Ближайшие конференции
Читать дальше