Лечение приступа мигрени: новые возможности и перспективы

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 27.07.2011 стр. 954
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Азимова Ю.Э., Осипова В.В. Лечение приступа мигрени: новые возможности и перспективы // РМЖ. 2011. №15. С. 954

Мигрень является распространенным неврологическим заболеванием, которое в значительной степени нарушает качество жизни молодых трудоспособных людей. Несмотря на разнообразие средств лечения мигренозных атак, не все из них позволяют эффективно купировать приступ, что является дополнительным фактором дезадаптации пациентов. В целом эффективным считается средство, купирующее две из трех мигренозных атак в течение 2 часов после приема. Идеальный препарат для борьбы с мигренью должен обладать следующими свойствами:

• Быстрое начало действия (улучшение через 30 мин) и простота применения
• Купирование не только головной боли, но и сопутствующих симптомов
• Низкий риск возврата головной боли
• Быстрое восстановление общего состояния пациента
• Хорошая переносимость (приемлемый профиль безопасности)
В настоящее время для купирования приступа мигрени используются как неспецифические (простые, в том числе нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), комбинированные анальгетики и противорвотные препараты), так и специфические противомигренозные средства – триптаны и препараты, содержащие эрготамин. Препараты первой группы в основном показаны пациентам с эпизодической мигренью (частота приступов не более 5 в месяц), легкой или умеренной интенсивностью боли и незначительным нарушением общего состояния во время приступа. У пациентов с тяжелыми интенсивными и дезадаптирующими приступами препаратами выбора являются триптаны и эрготамин–содержащие препараты.
Для повышения эффективности купирования приступа мигрени могут применяться два основных подхода:
1. Оптимизация фармакокинетических и других свойств доступных препаратов.
2. Создание новых классов специфических противомигренозных препаратов.
Ряд разработок последних лет направлен на совершенствование механизма действия и улучшение профиля безопасности некоторых известных групп противомигренозных препаратов.
Препараты эрготамина и дигидроэрготамина. История использования препаратов эрготамина для лечения мигрени насчитывает более 100 лет. В течение длительного времени препараты эрготамина и дигидроэрготамина были единственной группой средств со специфическим противомигренозным действием. С появлением триптанов, обладающих более высокой селективностью и лучшим профилем безопасности, препараты эрготамина и дигидроэрготамина стали препаратами второй линии. Тем не менее для некоторых пациентов препараты эрготамина и дигидроэрготамина являются препаратами выбора. Особенно это касается лиц с длительными приступами мигрени и тенденцией к рецидиву головной боли в течение суток.
К сожалению, в последние годы в нашей стране выбор эрготаминсодержащих препаратов был ограничен, некоторые доступные комбинированные формы включают наркотические компоненты (например, кодеин), что у пациентов с частыми приступами существенно повышает риск формирования лекарственно–индуцированной (абузусной) головной боли и зависимости в целом.
В настоящее время в России стала доступна новая пероральная форма эрготамина – комбинированный препарат Номигрен, содержащий 0,75 мг эрготамина тартрата, 80 мг кофеина, 200 мг пропифеназона, 20 мг меклоксамина цитрата и 25 мг камилофина хлорида. Важно отметить, что препарат сочетает высокую эффективность при хорошей переносимости и не содержит наркотических компонентов [11]. Эффективность Номи­г­ре­на доказана несколькими рандомизированными контролируемыми исследованиями. В многоцентровое рандомизированное исследование клинической эффективности Номигрена был включен 401 пациент с мигренью, 80% из которых имели тяжелые приступы, сопровождающиеся тошнотой и рвотой; у 51% больных приступы продолжались более 6 часов. Применение Номигрена было эффективным у 91,6% пациентов: у 70% больных головная боль была купирована полностью или значительно уменьшались ее выраженность и продолжительность; у 21% – произошло умеренное снижение интенсивности головной боли и продолжительности приступа [11]. В другом исследовании [3] было показано, что полное купирование боли или ее значительное уменьшение отмечалось у 86% пациентов, а в исследовании Григоровой И.А. с соавт. [2] прием Номигрена купировал приступ или позволял значительно уменьшить выраженность цефалгии у 73.5% пациентов.
В недавно проведенном в ряде стран рандомизированном контролируемом исследовании показана эффективность ингаляционной формы дигидроэрготамина [8] – Левадекс (МАР0004). Не исключено, что в ближайшие годы этот препарат будет доступен и в России.
Таким образом, разработка новых лекарственных форм эрготаминсодержащих препаратов с улучшенной абсорбцией активного вещества и лишенных нежелательных компонентов, позволяет повысить эффективность купирования приступа мигрени, снизить дозу эрготамина и, следовательно, улучшить переносимость терапии.
Агонисты 5НТ1В/1D–рецепторов, триптаны. В настоящее время во всем мире триптаны, обладающие специфическим противомигренозным действием, являются «золотым стандартом» лечения приступа мигрени. Тем не менее, по данным Dodick с соавт., 30% пациентов с мигренью не отвечают на терапию триптанами [10]. Среди причин неэффективности терапии: низкая и непостоянная абсорбция, поздний прием препарата или прием неполной дозы, индивидуальная нечувствительность к конкретному триптану. Так, было показано, что неэффективность одного триптана вовсе не означает неэффективность других препаратов этой группы.
Триптаны доступны в нескольких лекарственных формах – таблетки, назальный спрей, свечи, в Европе и США – подкожные инъекции. В настоящее время завершены клинические исследования новых лекарственных форм суматриптана – безыгольчатое приспособление для подкожного введения суматриптана, безопасность которого выше, чем у обычной инъекционной формы [9], и трансдермальный пластырь с суматриптаном [16], который действует быстро и обладает высокой степенью безопасности за счет того, что всасывается в кровь, минуя желудочно–кишечный тракт. Кроме того, показано, что эффективность купирования приступа мигрени может быть достигнута при сочетанном применении триптана и НПВП. Разработка новых форм с улучшенными свойствами на основе известных препаратов продолжается.
В последнее время наряду с триптанами и эрготами на различных этапах преклинических и клинических исследований находится ряд специфических противомигренозных препаратов новых классов.
Агонисты 5НТ1F–рецепторов. Известно, что действие вышеописанных специфических противомигренозных препаратов (триптаны, препараты эрготамина и дигидроэрготамина) связано с агонизмом 5HT1В/1D–рецепторов, что обсусловливает двоякий механизм эффекта: с одной стороны, воздействие на 5НТ1В–рецепторы, расположенные в стенке менингеальных артерий, приводит к сужению этих артерий, расширенных во время приступа мигрени; с другой стороны, воздействие на 5НТ1D–рецепторы, которые расположены на пресинаптической мембране окончаний тройничного нерва, блокирует экстравазацию – выделение вазоактивных нейропептидов.
Выдвинута гипотеза, что другой подтип серотониновых рецептов –5НТ1F, которые представлены в тригеминальном ганглии и хвостатом ядре тройничного нерва, также может быть потенциальным локусом для воздействия антимигренозных средств. Активация 5НТ1F–рецепторов приводит к ингибированию экспрессии с–fos гена, являющегося маркером нейрональной активации в тригеминальном ядре. Таким образом, основным эффектом агонистов 5НТ1F–рецепторов будет являться подавление тригеминальной нейрональной гипервозбудимости.
Эта гипотеза была доказана результатами исследования эффективности агониста 5НТ1F–рецепторов LY–334370 в купировании приступа мигрени. Отличи­тель­ной от триптанов особенностью агонистов 5НТ1F–ре­цепторов (дитансов) является отсутствие прямого вазоконстрикторного эффекта, что доказывает первичную нейрогенную природу мигрени. К сожалению, дальнейшее исследование препарата было приостановлено в связи с развитием побочных эффектов со стороны ЦНС. Другой агонист 5НТ1F–рецепторов– COL–144 (ласмидитан), обладающий достаточной биодоступностью при пероральном приеме, показал эффективность и безопасность во второй фазе плаце­бо–конт­ролируемых исследований [12,14].
Антагонисты кальцитонин–ген связанного пептида. Антагонисты кальцитонин–ген связанного пептида (КГСП) являются наиболее перспективным классом специфических противомигренозных средств. Рецепто­ры к КГСП расположены в менингеальных сосудах, тригеминальном ганглии и его афферентах, околоводпроводном сером веществе. Стимуляция тригеминального ганглия приводит к выделению КГСП и субстанции Р и развитию нейрогенного воспаления; антагонисты КГСП блокируют выделение этой субстанции. Проведены исследования двух антагонистов КГСП – ольцеджепанта (BIBN4096BS) и телкаджепанта (МК–0974). Ольце­дже­пант оказался эффективным и безопасным во второй фазе, телкаджепант – в третьей фазе клинических испытаний. В крупном мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании доза телкаджепанта 300 мг оказалась сопоставимой по эффективности с золмитриптаном в дозе 5 мг. Проводилось исследование эффективности и безопасности телкаджепанта и в профилактической терапии мигрени, однако систематический прием этого препарата приводил к увеличению уровня печеночных трансаминаз, что ограничило его использование в качестве превентивного средства [4].
Ингибиторы NO–синтазы. Показано, что оксид азота (NO) регулирует диаметр церебральных и экстрацеребральных артерий и участвует в патогенезе приступа мигрени [16]. Предполагается, что NO активирует тригеминальные волокна и последующее выделение КГСП. Эта гипотеза была доказана рядом исследований, в том числе с провокацией мигренозных приступов нитроглицерином. Было показано, что введение ингибитора NO–синтазы Nω–нитро–L–аргининметилэстера (L–NAME) приводит к подавлению экспрессии c–fos гена в тригеминоцервикальном комплексе. Тем не менее в рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании высокоселективный ингибитор NO–синтазы GW274150 не показал свою эффективность в терапии мигренозного приступа [16]. В то же время другой препарат, обладающий эффектом ингибитора NO–синтазы и агониста 5HT1В/1D–рецепторов, NXN–188 оказался эффективным для купирования мигрени. Сочетание этих фармакологических эффектов, по–видимому, является рациональным, так как ингибирование синтеза NO усиливает действие триптана, особенно в условиях развития центральной сенситизации.
Антагонисты глутаматных рецепторов. Глутамат является наиболее значимым возбуждающим нейротрансмиттером, участвующим в передаче чувствительной и болевой информации в структурах спинного и головного мозга. В патофизиологии мигрени глутамат играет ключевую роль в развитии тригеминоваскулярной активации, центральной сенситизации и распространяющейся корковой депрессии. Более того, геномное исследование пациентов с мигренью показало значимую роль полиморфизма гена rs1835740, расположенного на хромосоме 8q22.1 и регулирующего метаболизм глутамата, в патогенезе этого заболевания. Экспери­ментально доказано, что неселективная блокада AMPA и каинатных рецепторов приводит к снижению возбудимости нейронов тригеминоцервикального комплекса. В недавно проведенном плацебо–контролируемом исследовании антагонист AMPA и каинатных рецепторов LY–293558 (тезампанел) доказал свою эффективность в купировании приступа мигрени [16]. Другой блокатор глутаматных рецепторов – BGG492, мишенью которого являются различные подтипы АМРА–рецепторов, проходит II фазу клинических испытаний.
Антагонисты ванилоидных рецепторов (TRPV1). Ванилоидные TRPV1 рецепторы распространены по всей тригеминальной системе, и в особенности в клетках тригеминального ганглия, где соседствуют с рецепторами КГСП. В экспериментальных исследованиях показано, что под воздействием капсаицина и тепла TRPV1–рецепторы активируют неселективные катионные каналы. Предполагается, что ингибирование TRPV1–рецепторов может предотвратить развитие центральной сенситизации. Тем не менее, в экспериментальных условиях антагонист TRPV1–рецепторов А–993610 не показал значимого эффекта на развитие нейрогенного воспаления, что, по–видимому, ставит под сомнение его противомигренозную активность [1,5].
Антагонисты простаноидных рецепторов. Про­ста­гландин Е2 (ПГЕ2) является важнейшим медиатором боли и воспаления и предположительно играет роль в патогенезе мигрени: во время приступа мигрени уровень ПГЕ2 в яремной вене существенно повышается. ПГЕ2, связываясь с ЕР4 рецепторами, вызывает вазодилатацию церебральных сосудов. Кроме этого, экспериментально было показано, что простаноиды вызывают выделение КГСП. Конкурирующий агонист ЕР4 рецепторов BGC20–1531 проходит II фазу клинических испытаний.
Агонисты орексиновых рецепторов. В настоящее время рассматривается концепция мультимодального влияния производных гипоталамуса – орексинов А и В на процессы ноци– и антиноцицепции как на периферическом, так и центральном уровнях [13]. Экспери­мен­тальные исследования позволяют предположить, что орексинергическая система может участвовать в модуляции норадренергической и серотонинергической активности структур ствола головного мозга, являющихся частью антиноцицептивной системы (околоводопроводное серое вещество, дорсальное ядро шва). Предполагается, что гипоталамическая дисфункция при первичных головных болях опосредовано через орексинергический механизм может приводить к дисфункции стволовых про– и антиноцицептивных систем, активировать тригеминально–вегетативный рефлекс и потенцировать процесс нейрогенного воспаления. В экспериментальных моделях показано, что при нормальной активности гипоталамуса его производные орексины А и В обладают антиноцицептивным эффектом [7,13,15]. Агонисты рецепторов орексина А в настоящее время проходят преклинические испытания.
Таким образом, совершенствование разработанных ранее лекарственных форм и создание новых классов препаратов, обладающих патогенетическими механизмами действия, являются перспективными подходами к оптимизации терапии приступа мигрени.

Литература
1. Азимова Ю.Э., Табеева Г.Р. Триптаны в лечении мигрени: пути повышения эффективности. // Боль : научно–практический журнал. – 2009. – N 2. – С. 28–32.
2. Григорова И.А., Лещенко О.К. Номигрен в структуре патогенетического лечения мигрени и мигренозного приступа. // Буковинський Медичний Вiсник. – 2005. – № 3. – стр.17–22.
3. Мищенко Т. С., Реминяк И. В. Современные подходы к диагностике и лечению мигрени. Номигрен в патогенетической терапии мигрени. // Украинский вестник психоневрологию – 2004. – выпуск 2. – стр.46–54.
4. Скоробогатых К.В., Табеева Г.Р. Кальцитонин–ген родственный пептид в генезе первичных головных болей. // Российский журнал боли. – 2010. – №1. – с.45–50.
5. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. Перспективы лечения мигрени. // Боль : научно–практический журнал. – 2009. – N 2. – С. 2–10.
6. Табеева Г.Р., Яхно Н.Н. Мигрень. // М.:ГЭОТАР–Медиа. – 2010. – 624с.
7. Amionff M.J., Boller F., Swaab D.F. Pain and addiction. In: Amionff MJ, Boller F, Swaab DF, eds. Handbook of clinical neurology, Vol. 80. The human hypothalamus: basic and clinical aspects. Part II. Amsterdam, London: Elsevier 2004
8. Aurora S.K., Silberstein S.D., Kori S.H., et al. MAP0004, orally inhaled DHE: a randomized, controlled study in the acute treatment of migraine.// Headache. – 2011. – v.51. – p.507–517.
9. Brandes J.L., Cady R.K., Freitag F.G., et al. Needle–free subcutaneous sumatriptan (Sumavel DosePro): bioequivalence and ease of use. // Headache. – 2009. – v.49. – p.1435–1444.
10. Dodick D.W. Triptan nonresponder studies: implications for clinical practice. // Headache. – 2005. – v.45. – p.156–162.
11. Drees–Kulow M.L. Experiences with a migraine compound in medical practice. A multicenter study with Avamigran. // ZFA (Stuttgart). – 1983. – v.59. – p.215–218.
12. Ferrari M.D., Farkkila M., Reuter U., et al. Acute treatment of migraine with the selective 5–HT1F receptor agonist lasmiditan – a randomized proof–of–concept trial. // Cephalalgia. 2010. – v.30. – p.1170–1178.
13. Holland P., Goadsby P.J. The hypothalamic orexinergic system: pain and primary headaches. Headache. 2007 Jun;47(6):951–62.
14. Nelson D.L., Phebus L.A., Johnson K.W., et al. Preclinical pharmacological profile of the selective 5–HT1F receptor agonist lasmiditan. // Cephalalgia. 2010. – v.30. – p.1159–1169.
15. Rainero I., De Martino P., Pinessi L. Hypocretins and primary headaches: neurobiology and clinical implications. Expert Rev Neurother. 2008 Mar;8(3):409–16.
16. Rapoport A.M., Freitag F., Pearlman S.H. Innovative delivery systems for migraine: the clinical utility of a transdermal patch for the acute treatment of migraine. // CNS Drugs. –2010. – v.24. – p.929–940.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak