Мирапекс в терапии болезни Паркинсона

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 14.04.2001 стр. 328
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Широков Е.А. Мирапекс в терапии болезни Паркинсона // РМЖ. 2001. №7. С. 328

Второй центральный военный клинический госпиталь им. П.В. Мандрыка, Москва



Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое заболевание нервной системы, характеризующееся расстройствами преимущественно двигательных функций в виде гипокинезии, тремора и изменений мышечного тонуса. Наиболее яркие клинические проявления дрожательного паралича описаны Джеймсом Паркинсоном в 1817 г. Основные симптомы БП – брадикинезия и дискинезия, мышечная ригидность, тремор и постуральная неустойчивость – определяют течение заболевания и составляют его клиническую картину. Кроме БП, которую связывают преимущественно с нейродегенеративным процессом, выделяют синдром паркинсонизма, который может проявляться характерными акинетико-ригидными расстройствами при различных повреждениях мозга: сосудистый, токсический, лекарственный, посттравматический, постэнцефалитический паркинсонизм [11, 14]. Мышечная гипертония - гипокинезия лишает больного возможности содружествнных координированных движений, а дрожание создает серьезные препятствия для самообслуживания и профессиональной деятельности [2]. Симптоматика БП не ограничивается только двигательными расстройствами. Вегетативные дисфункции можно отметить у больных с паркинсонизмом достаточно часто [2, 10]. В связи с особенностями патобиохимии мозга при этом заболевании динамический баланс смещается в сторону преобладания парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы. Артериальная гипотония и запоры, как проявления вегетативной дисфункции считаются характерными признаками паркинсонизма. Повышенная сальность кожи (“масляное лицо”), гиперсаливация, артрозы мелких суставов, ломкость ногтей, остеопороз, снижение массы тела обычно сопутствуют нарушениям движений. Вегетативные расстройства могут носить и пароксизмальный характер, преимущественно в виде ваго-инсулярных кризов, но нередко можно отметить пароксизмы головокружений, диффузной потливости, кардиалгии, учащенное мочеиспускание. Нарушения психики отмечаются примерно у 85% больных. Для паркинсонизма более характерны проявления депрессии [12, 21]. Нередко двигательные симптомы зависят от психоэмоционального состояния больного: тремор усиливается при эмоциональном напряжении и уменьшается в покое. Замедленное мышление (брадифрения) в сочетании с депрессией приводят к тяжелым расстройствам когнитивных функций вплоть до деменции [2, 13].

Паркинсонизм относится к весьма распространенным заболеваниям и с его клиническими проявлениями сталкиваются врачи разных специальностей. БП чаще диагностируется в возрасте 70–79 лет (до 300 на 100000 населения), однако регистрируются отдельные случаи заболевания у лиц до 40 лет.

Паркинсонизм одно из немногих заболеваний нервной системы при котором достаточно хорошо известны биохимические механизмы патологического процесса. Многочисленными исследованиями показано, что биохимическим субстратом БП является нарушение нейротрансмиттерного баланса в базальных узлах головного мозга [1, 4, 13, 15]. В связи с дегенерацией дофаминергических нигростриарных нейронов в полосатом теле возникает дефицит дофамина – важнейшего нейромедиатора, посредством которого осуществляются основные моторные функции [5]. При нарушении нейромедиаторного обмена затрудняется реализация двигательных стимулов, возникает преобладание холинергической активности с соответствующими проявлениями нейровегетативной дисфункции. В последние годы появились сообщения о значении в патогенезе заболевания не только недостаточности выработки дофамина, но и о нарушении чувстительности специфических рецепторов к действию дофамина [3, 6]. Среди компетентных рецепторных групп выделяют подсемейство рецепторов D2, имеющих особое значение в формированиии двигательных реакций [7, 22].

Установленные патобиохимические механизмы определяют основные группы лекарственных средств, применяемых при БП. Это препараты заместительной терапии леводопасодержащие лекарственные средства (леводопа биохимический предшественник дофамина). Из них широкое распространение получили такие препараты как наком и мадопар. Некоторые лекарственные средства способствуют увеличению синтеза дофамина (амантадин). Холинолитики используются для восстановления равновесия в системе нейромедиаторов, в комплексной терапии паркинсонизма они устраняют симптомы вегетативной дисфункции. В последние годы активно разрабатывается новое направление в терапии БП, основанное на примении средств, увеличивающих чувствительность нейрорецепторного аппарата к дофамину – агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Полагают, что именно стимуляция этих рецепторов обеспечивает основной антипаркинсонический эффект [8, 16]. Наиболее известным представителем этой группы препаратов является бромокриптин.

Парадокс заключается в том, что знание основных механизмов развития патологического процесса при БП и наличие нескольких групп лекарственных средств патогенетического действия не привело к решению проблемы паркинсонизма. Применение леводопасодержащих препаратов часто дает весьма заметный клинический эффект, но с течением требуется повышение дозы, формируется четкая зависимость двигательных функций от приема препаратов (синдром “включения-выключения”). При повышении дозы присоединяются побочные эффекты в виде гиперкинезов или нарушений психики. Согласно некоторым экспериментальным данным леводопа оказывает токсическое действие на дофаминовые нейроны [8, 23]. Назначение холинолитиков является скорее симптоматическим и редко оказывается достаточно эффективным. Препараты, способствующие выработке дофамина при наличии выраженных нейродегенеративных изменений тканей мозга не приносят устойчивого улучшения. АДР, полученные из спорыньи (производные эрготамина) имеют многочисленные побочные действия, препятствующие их широкому применению в адекватных дозах.

Недостаточная эффективность лечения паркинсонизма заставляет исследователей продолжить поиск новых лекарственных средств, которые самостоятельно или в комбинации с уже известными препаратами, позволили бы получить устойчивое улучшение состояния больных с БП. В настоящее время наиболее перспективным считается направление, связанное с разработкой новых АДР с высокой селективностью [9,16,18]. Из новых лекарственных средств этой группы внимание клиницистов привлекает Мирапекс (М) – прамипексола гидрохлорид, обладающий высокой селективностью в отношении подсемейства D2-дофаминовых рецепторов. В противоположность агонистам дофамина производным эрготамина, прамипексол стимулирует дофаминовые рецепторы, взаимодействуя с ними, а его селективность предполагает уменьшение побочных действий препарата.

Эффективность М при лечении БП оценивалась в период разработки препарата (семь рандомизированных контролируемых исследований) и в последующем в процессе клинического применения в различных лечебных учреждениях. Для оценки состояния больных использовалась Унифицированная шкала оценки БП и клинические наблюдения, отражавшие качество жизни или неврологический статус [17, 19, 20].

Установлено, что прием М улучшает двигательные функции во время периодов “включения” и “выключения”, отмечено статистически значимое снижение выраженности дискинезий, увеличение скорости ходьбы [20]. Оказалось, что препарат эффективен в отношении основных симптомов паркинсонизма: брадикинезии, ригидности и тремора. При этом следует выделить отчетливое положительное влияние прамипексола на тремор. Показано, что прамипексол благоприятно влияет на психоэмоциональное состояние больных: при длительном применении уменьшаются проявления тревожности, апатии, депрессии. Нейропсихиологические исследования выявили достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений у больных, получавших М [9].

Электрофизиологическими исследованиями в экспериментах на животных показано, что М стимулирует дофаминовые рецепторы в полосатом теле [6, 21]. Прамипексол обладает нейропротективными свойствами: способен блокировать нарушения проницаемости пор митохондрий, стимулировать высвобождение нейротрофических факторов [11, 22].

М быстро всасывается из ЖКТ, достигая пика концентрации примерно через 2 часа. Абсолютная биодоступность препарата достигает 90%. Связывание с белками плазмы – около 15%. Величина конечного времени полувыведения составляет примерно 8 часов. Равновесная концентрация препарата достигается через 2 дня приема. С мочой выводится 90% введенной дозы. Клиренс прамипексола коррелирует с функцией почек. С возрастом период полувыведения препарата возрастает – у лиц старше 65 лет время полувыведения препарата возрастает на 40%.

Применение М может сопровождаться побочными эффектами наиболее значимые из которых: тошнота и ортостатическая гипотензия, запоры. Имеются указания на то, что назначение М у больных с дискинезиями, возникающими на фоне максимального действия леводопы, способствует усилению непроизвольных движений [7]. Очень редко при применении высоких доз – зрительные галлюцинации. Побочные эффекты дозозависимы и чаще отмечаются при быстром наращивании дозы.

Мирапекс выпускается в таблетках по 0,25 мг и 1,0 мг. Разнообразие дозировок необходимо для постепенного подбора терапевтической дозы. Рекомендуется начинать лечение с 0,375 мг в сутки (по 0,125 мг 3 раза в день). На второй неделе дозу можно увеличить до 0,25 мг 3 раза в день, затем каждую последующую неделю повышать на 0,75 мг в сутки до достижения устойчивого терапевтического эффекта. По литературным данным, осторожная адаптация к препарату позволяет выйти на достаточно большие суточные дозы – до 4,5-6,0 мг в сутки. Наши собственные наблюдения, основанные на применении М у 26 больных в возрасте от 62 до 79 лет с различными проявлениями паркинсонизма показали, что терапевтический эффект М проявляется на относительно небольших дозах (1,0-2,0 мг в сутки), однако частота и выраженность побочных действий препарата резко возрастает с увеличением дозы. По нашим данным наиболее частым побочным эффектом препарата была артериальная гипотония. При достижении суточной дозы в 2,0 мг относительная артериальная гипотония регистрировалась у каждого 4 больного. При лечении меньшими дозами (1,0-1,5 мг в сутки) побочные действия препарата существенного значения не имели и не требовали корректировки дозы. В некоторых случаях на фоне применения М не требовалось назначение антигипертензивных препаратов, которые ранее получали больные.

АДР используют в любых стадиях заболевания [8, 10, 11, 14]. Назначение М при тяжелом течении БП преследует цель усилить эффект проводимого лечения, уменьшить дозы леводопасодержащих препаратов, устранить побочные эффекты в виде непроизвольных движений и флюктуации (выраженных колебаний двигательных симптомов в течение дня). По некоторым данным применение М в комбинированной терапии позволяет снизить дозу леводопы на 30%. Положительный эффект при включении в программу лечения М отмечен у 95% больных. Улучшение при систематическом приеме обычно наблюдается на 2-3 неделе лечения.

Применение М в ранних стадиях болезни в качестве монотерапии показано в первую очередь молодым пациентам. При достаточной эффективности, особенно при дрожательных формах заболевания, М не требует постепенного повышения дозировок, оставляет резерв для более позднего назначения заместительной терапии. Антипаркинсонический эффект препарата у этой категории больных довольно стабилен – в 85% пациентов в течение года лечения не требовалось назначения других средств [8].

Таким образом, М является эффективным лекарственным средством для лечения любых форм паркинсонизма. Препарат может применяться как в комбинированной так и монотерапии. М обладает выраженным терапевтическим эффектом и требует осторожного подбора адекватной терапевтической дозы.

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

Прамипексол –

Мирапекс (торговое название)

(Pharmacia)

 

 

Литература:

1.Антонов Ю.А., Мельникова Т.Ю., Сухорукова Н.Н. Особенности клинической картины и лечения болезни Паркинсона у больных пожилого и старческого возраста // Клиническая геронтология. -2000. -№7-8.-С. 85.

2.Вейн А.М., Голубев В.Л., Берзиныш Ю.Э. Паркинсонизм. Клиника, этиология, патогенез, лечение. -Рига: “Зинатне”, 1981. - 328 с.

З.Вендерова М.И., Садеков Р.А., Голубев В.Л. Эффективность новых форм мадопара при болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2000. -№ 12. -С. 46 - 48.

4.Гусев Е.И., Бурд Г.С., Никифоров А.С. Неврологические симптомы, синдромы, симптомокомплексы и болезни. -М.: Медицина, 1999.-880 с.

5.Левин О.С., Поцыбина В.В., Амосова Н.А. и др. Клинико-нейровизуализационное исследование больных с клинически диагностированной деменцией с тельцами Леви // Материалы Российского Конгресса “Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий”. Ступино, 1999. -С. 116 - 117.

6.Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. и др. Влияние агонистов дофаминовых рецепторов на выраженность нейропсихиологических нарушений у больных с болезнью Паркинсона // Материалы Российского Конгресса “Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий”. Ступино, 1999. -С. 115 - 116.

7.Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Лечение двигательных нарушений на поздних стадиях болезни Паркинсона //Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний (Материалы научной конференции Военно-медицинской академии). -С-П6.2000.-С.418.

8.Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Эффективность дофаминового агониста мирапекса при болезни Паркинсона //Неврологический журнал. -1999. -№ 6. -С.45 - 49.

9.Смоленцева И.Г., Федорова Н.В. и др. Применение агонистов дофаминовых рецепторов на ранней стадии болезни Паркинсона // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний (Материалы научной конференции Военно-медицинской академии). -С-Пб, 2000. -С. 422.

10.Широков Е.А. Клиническая эффективность мирапекса при лечении больных паркинсонизмом// Проблемы инсульта: перспективные идеи и новые решения (Тезисы научно-практической конференции ГВГ им. Н.Н.Бурденко, 2000. - С. 198 - 200.

11.Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. -М.; 1997. -196с.

12.Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клиническая фармакология и терапия. -1994. -№ 3/4. -С. 92 - 97.

13.Benabid A.L., Pollak P. et al. Deep brain simultation in movement disoders // Acta Neurochir. -1994. -N 3. -P. 209 - 210.

H.Brundin P., Lindvall 0. Transplantation in Parkcinson’s disease //Restoration of Brain Function by tissue transplantation. -1993. -Vol. 5. -P. 18.

15.Costall В., Naylor R.J. The hypothesis of different dopamine receptor mechanisms // Life Sci. -1981. -Vol. 28. -P. 215 - 229.

16-Hubble J.P., Koller W. C. et al. Pramipexole in patients with early Parcinson’s disease // Clin Neuropharmacol. 1995. -Vol. 18. -P. 338 - 347.

17.Fedorova N.V., Stok V.N. Treatment of decompensations of Parkinson’s disease // Eur. Neuropsyhopharmacology. -2000. -Vol. 10. Sup. 2. -P. 4. 10.

18.Koller W. How accurately can Parkinson’s disease be diagnosed? // Neurolgy. -1992. -N 42. -(Sup. 1). -P. 4 - 5.

19.Levin O.S., Smolenzeeva N.V et. al. Dopamine agonist pramipexole ameliorates executive cognitive disfunction in patients with Parkinson’s disease // Eur. Neuropsyhopharmacology. -2000. -Vol. 10. Sup. 2. -P. 4. 09.

20-Lieberman A., Ranhosky., Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease // Neurology. -1997. -Vol. 49. -P. 162- 163.

21.Mierau J., Schingnitz G. Biochimical and pharmacological studies on pramipexole, a potent and selective dopamine Da receptor agonist //Eur. J. Pharmacol. - 1992. -Sup. 215. -P. 161 - 170.

22-Molho E.S., Factor S.A. et. al. The use of pramipexole, a novel dopamine agonist, in advanced Parkinson’s disease //J. Neural. Transm. -1995. -Sup. 45. -P. 225 - 230.

23.Shannon K.M., Bennett J.P. et al. Efficacy of prampexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson disease // Neurology. -1997. -Vol. 49. -P. 724 - 728.




Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak