НПВП – что изменилось за последние 10 лет?

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

РМЖ «Медицинское обозрение» №27 от 02.12.2014 стр. 1980
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Цурко В.В., Шавловская О.А., Фокина Н.М. НПВП – что изменилось за последние 10 лет? // РМЖ. 2014. №27. С. 1980

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), имеющие более чем 50-летнюю историю, являются самыми востребованными препаратами в современном мире. При общей тенденции к старению человеческого общества растет и число пациентов, нуждающихся в применении НПВП [1]. В класс традиционных НПВП в настоящее время входят более 20 препаратов, близких по химической структуре, но различающихся между собой по силе анальгетического действия и частоте побочных эффектов. В соответствии с рекомендациями ВОЗ при назначении обезболивающих препаратов должна оцениваться степень болевых ощущений. Общеизвестно, что НПВП – эффективное средство патогенетической терапии острой или хронической боли, которое используется миллионами пациентов в мире. По статистике ВОЗ, данный показатель составляет почти 30 млн человек, среди них 40% – лица пожилого возраста, и эта цифра постоянно растет [2]. Высокая инвалидизация лиц трудоспособного возраста вследствие поражений опорно-двигательного аппарата возводит проблему применения НПВП в лечении остеоартоза (ОА) в ранг актуальных. ОА страдает 10–12% населения Земли [3]. Заболевание коррелирует с возрастом, чаще развивается после 30–35 лет, а в возрасте 60 лет и старше встречается в 97% случаев. По данным ревматологов Европы и США, на долю этого заболевания приходится до 69–70% в структуре всех ревматических болезней [4]. Среди больных, страдающих заболеваниями опорно-двигательного аппарата, артериальная гипертензия (АГ) регистрируется более чем у 1/3 пациентов.


Известно, что неселективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ), т. е. все классические НПВП, способны повышать АД вследствие влияния на простагландины (ПГ) почек и снижать эффективность большинства антигипертензивных препаратов: β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков (за исключением блокаторов Са-каналов). Ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на АД и эффективность лекарственных средств для снижения АД. В таблице 1 приведена классификация НПВП по селективности в отношении ЦОГ [5].
Для всех представителей группы НПВП характерны побочные эффекты, которые являются следствием блокады фермента ЦОГ. Анальгетическое и противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением функции «индуцируемой» формы данного фермента ЦОГ-2, который отвечает за гиперпродукцию ПГ – важнейших медиаторов боли и воспаления в зоне патологического процесса. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам) уступают в проявлении прямых эффектов неселективным НПВП, но в своих побочных реакциях менее агрессивны в отношении ЖКТ. Значительный риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) возникает у лиц, принимающих высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы – целекоксиб, эторикоксиб) [6].

Серьезной проблемой, являющейся предметом общеевропейской дискуссии, остается оценка реального риска развития нежелательных реакций при длительном использовании НПВП, вследствие чего их терапевтическая ценность может быть существенно ограничена [1]. Традиционно на первое место среди этих осложнений ставят НПВП-гастропатию – специфическую патологию верхних отделов ЖКТ, характеризующуюся появлением эрозий слизистой оболочки, язв и гастроинтестинальных катастроф: кровотечения и перфорации [7]. «Гастропатия, вызванная НПВП» – термин, который используется для описания поражений (эрозии и язв) верхних отделов ЖКТ как наиболее частого нежелательного побочного действия НПВП [8]. Такая гастропатия обладает характеристиками, отличающими ее от стандартного пептического поражения: наблюдается в основном в антральном отделе и препилорической области, поражает чаще всего лиц пожилого возраста, в частности, женщин, характеризуется бессимптомным течением, представляя большую опасность [9]. По данным 1990-х гг., больные, регулярно получавшие НПВП, погибали от ЖКТ-кровотечений в 2–3 раза чаще в сравнении с людьми, не принимающими каких-либо препаратов этой лекарственной группы [7]. По оценкам, поражения ЖКТ встречаются почти у 25% пациентов, вызывая язвы у 40% из них и повышая риск развития кровотечения, госпитализации и смертельного исхода [10].

Для того чтобы избежать или минимизировать негативное воздействие НПВП на гастродуоденальную слизистую оболочку, используются 2 подхода: 1) совершенствуют сами НПВП с целью сделать их более безопасными; 2) сочетают НПВП с антисекреторными средствами (ингибиторами протонной помпы (ИПП)) или синтетическими аналогами ПГ (табл. 2) [11]. Согласно рекомендациям Американской ревматологической ассоциации (2002), при высоком риске возникновения повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны на фоне приема НПВП (2 и более факторов риска, осложнения в анамнезе) необходимо вместо классических (неселективных) НПВП назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 в комбинации с ИПП, при наличии 1-го фактора риска можно ограничиваться только селективным ингибитором ЦОГ-2, а при низком риске (факторов риска нет) применять классические НПВП [8].
В последние годы принципиальное значение в оценке безопасности НПВП придается риску развития опасных осложнений со стороны ССС: инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и ишемического инсульта (кардиоваскулярные катастрофы). Подавляющее большинство эпизодов серьезных ЖКТ-осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, отмечается у больных с так называемыми факторами риска, важнейшими среди которых считаются: пожилой возраст (старше 65 лет), язвенный анамнез, особенно осложненные язвы, прием высоких доз НПВП или одновременный прием НПВП и ангиагрегантов и/или антикоагулянтов, тяжелые сопутствующие заболевания и т. д. При этом оценка факторов риска производится с учетом их градации для каждого пациента индивидуально (табл. 3, 4).

Проведено крупномасштабное исследование по оценке частоты ЖКТ-осложнений при применении НПВП за период 2001–2008 гг. в районе Фриули – Венеция – Джулия (Италия) [13]. Цель исследования: информация о риске развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимающих нимесулид – наиболее распространенный НПВП в Италии. В рамках контроля лекарственного препарата нимесулид со стороны европейских регуляторных органов проведена оценка риска, связанного с применением нимесулида и других НПВП, по сравнению с риском у пациентов, не принимающих данные лекарственные препараты. В исследовании приняли участие 588 827 пациентов, имевшие в общей сложности 3 623 341 назначение НПВП, и, как оказалось, нимесулид был самым популярным препаратом. Коэффициент частоты развития поражения верхних отделов ЖКТ снизился на 50% с 2001 по 2008 г.: 4,45 случая на 1 тыс. пациентов-лет в 2001 г. против 2,21 случая на 1 тыс. пациентов-лет в 2008 г. В исследовании представлены данные относительного риска (ОР) развития поражения при применении НПВП, который в среднем равен 3,28; у таких препаратов, как рофекоксиб, целекоксиб, нимесулид ОР<2; у препаратов ибупрофен, диклофенак, эторикоксиб и мелоксикам – 5>ОР>2; у препаратов кетопрофен, пироксикам – ОР≥5. Значения коэффициента частоты развития поражения верхних отделов ЖКТ в районе Фриули – Венеция – Джулия между 2001 и 2008 г. снизились приблизительно на 50%. Таким образом, был сделан вывод, что нимесулид характеризуется низким или средним интервалом значений ОР.

В отличие от большинства НПВП нимесулид селективно ингибирует «провоспалительную» изоформу ЦОГ–2 и в меньшей степени влияет на «физиологическую» ЦОГ–1 [7], он является первым из синтезированных селективных ингибиторов ЦОГ-2 (табл. 1) [14]. Одновременное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2, свойственное другим НПВП, значительно сужает спектр их применения из-за возможных побочных действий со стороны ЖКТ. Еще одним преимуществом при назначении нимесулида является его некислотное происхождение (в молекуле нимесулида карбоксильная группа заменена сульфонанилидом), что обеспечивает дополнительное защитное действие на слизистую оболочку ЖКТ. Основное преимущество перорального приема нимесулида – его лучшая, по сравнению с другими НПВП, переносимость [5]. В частности, при применении нимесулида намного реже развивались побочные эффекты, связанные с ЖКТ, что, вероятнее всего, обусловлено его селективностью к ЦОГ-2. Нимесулид оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее действие. Существенным фактором безопасности нимесулида является наличие антибрадикининового и антигистаминного действия, что так же важно в послеоперационном периоде, как и противовоспалительное действие [15]. В таблице 5 представлены данные о частоте повреждений слизистой ЖКТ, выявленных у больных в Институте ревматологии РАМН за период 2000–2005 гг. [16].

Характерной особенностью нимесулида является низкий по сравнению с традиционными НПВП риск развития гастропатий [17]. А.Е. Каратеевым и соавт. [5] проведен ретроспективный анализ частоты эрозивно-язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ-2 селективных НПВП у больных ревматическими заболеваниями, получавших стационарное лечение в Институте ревматологии РАМН в период с января 2002 по ноябрь 2004 г. Продемонстрировано более редкое возникновение множественных эрозий и язв при приеме ЦОГ-2 селективных НПВП, особенно при наличии язвенного анамнеза. Наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида [18].

Итак, нимесулид – селективный НПВП с хорошим профилем безопасности стал лидером среди назначаемых НПВП в России за последние 10 лет. Многочисленные отечественные и зарубежные исследования показали, что при применении нимесулида наблюдается низкий риск развития побочных эффектов как со стороны ЖКТ, так и со стороны ССС.
На сегодняшний день по-прежнему сохраняется актуальность поиска «безопасных» НПВП. Годовая стоимость лечения поражений ЖКТ равна приблизительно 134 долларам США для пациентов, не получающих лечения с применением НПВП, 180 долларам для тех, кто принимает НПВП эпизодически, и 244 долларам для пациентов, постоянно принимающих НПВП (на 1996 г.); чрезмерные затраты системы здравоохранения, вызванные нежелательными эффектами НПВП, достигли почти 500 млн долларов (на 1998 г.) [10]. Полученные данные свидетельствуют о том, что при определении истинной стоимости НПВП следует также учитывать расходы, связанные с лечением поражений желудка и двенадцатиперстной кишки [10].

С целью повышения безопасности НПВП были созданы молекулы действующих веществ, содержащих NO-группу. Попытка уменьшения количества побочных действий НПВП на ЖКТ и ССС заключалась в связывании НПВП с донором оксида азота (NO), ингибирующего ЦОГ. NO обеспечивает сохранность слизистой оболочки желудка и поддерживает сердечно-сосудистый гомеостаз [19]. Интерес к NO в связи с назначением НПВП обусловлен физиологическими свойствами этой небольшой молекулы, имеющей широкий спектр разнообразных эффектов воздействия на органы и ткани [8]. С действием NO связывают процессы замедления агрегации тромбоцитов и миграции нейтрофилов через сосудистую стенку, расслабление гладкомышечных клеток интимы сосудов, неоангиогенез, неонейрогенез и др. В области воспаления и повреждения ткани NO способен выступать в «негативной» роли медиатора боли, вызывающего сенситизацию и прямую стимуляцию ноцицепторов [20]. Для слизистой оболочки желудка NO выступает как фундаментальный фактор защиты, который «дублирует» протективные свойства ПГ и оказывает с ними однонаправленный эффект. NO стимулирует секрецию слизи, регулирует микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. NO – важнейший компонент эндогенной системы слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишок, защищающий от повреждений, поддерживающий целостность структуры и функции ЖКТ посредством увеличения слизеобразования, секреции бикарбоната, кровотока и снижения провоспалительной активации клеточного состава. Стимулирующий эффект NO на секрецию слизи является важным процессом, обеспечивающим восстановление слизистой оболочки желудка при развитии повреждений ее поверхности [21].

Использование протективных свойств NO для повышения безопасности НПВП послужило основанием для создания на основе неселективного НПВП толметина препарата амтолметин гуацил (АМГ), обладающего гастропротективными свойствами. АМГ – продукт комбинаторной химической технологии, объединившей толметин с аминокислотой глицином и гваяколом, который, ингибируя ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование ПГ (в т. ч. в очаге воспаления) [22]. За счет механизмов ингибирования ЦОГ АМГ оказывает противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, десенсибилизирующее действие [23]. Защитное действие АМГ на слизистую оболочку желудка реализуется путем стимуляции рецепторов капсаицина (ванилоидные рецепторы), присутствующих в стенках ЖКТ. В составе АМГ присутствует ванилиновая группа [24], за счет чего он стимулирует капсаициновые рецепторы, опосредованно вызывая высвобождение гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), что приводит к увеличению синтеза NO [25]. Фармакологические преимущества препарата АМГ (препарат Найзилат®) в отличие от других НПВП определяются повышением активности NO в слизистой ЖКТ. В самой структуре АМГ заложен защитный эффект для гастродуоденальной слизистой оболочки, который компенсирует ослабление защиты за счет снижения уровня эндогенных ПГ при ингибировании ЦОГ [8].

Результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что АМГ характеризуется, наряду с лучшим профилем переносимости по сравнению с другими НПВП, возможностью экономии затрат. Первый проведенный анализ показал, что, независимо от тяжести поражений и рассматриваемого препарата сравнения, применение АМГ позволяет использовать меньше ресурсов здравоохранения, что приводит к экономии затрат [10]. Зарегистрированное преимущество АМГ перед другими НПВП объясняется еще и тем, что применение АМГ позволяет предупредить возникновение тяжелых поражений (4 степени), вследствие которых пациенты нуждаются в стационарном лечении.
Метаанализ ранних (до 1999 г.) результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых сообщается о желудочной переносимости АМГ в сравнении с другими НПВП при лечении ОА, ревматоидного артрита (РА) и патогенетически связанных с ними заболеваний, показал отсутствие данных о развитии токсических изменений в желудке или почках (на животных моделях), и, наоборот, получены данные о защитном действии на желудочную стенку [26]. Результаты представленного систематического обзора литературы относительно переносимости АМГ в сравнении с другими НПВП, в т. ч. с наиболее часто используемыми лекарственными препаратами данной группы, показывают, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали АМГ, чем у применявших другие НПВП.

В ряде рандомизированных доклинических исследований на экспериментальных моделях (крысы, мыши) была оценена эффективность АМГ и его метаболитов, изучены механизмы влияния на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, показаны гастропротекторные эффекты. Так, в гистологических исследованиях на крысах [23, 27–29] было продемонстрировано, что толметин, в отличие от классических НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления. АМГ обладает очень низкой гастротоксичностью, обусловленной уникальным механизмом действия препарата. Кроме существенно меньшего ульцерогенного действия при приеме доз, обладающих противовоспалительным эффектом, АМГ защищает слизистую оболочку желудка от раздражающего действия этанола. Считается, что гастропротективный эффект в основном зависит от выработки NO в слизистой оболочке желудка за счет активации индуцибельной изоформы NO-синтазы [23].
Дана оценка гастропротекторных свойств и механизмов АМГ и его метаболитов (MED15) у мышей [30]. Для создания биологической модели и оценки гастропротективных свойств у экспериментальных животных вызывали повреждение слизистой оболочки желудка этанолом. В эксперименте животные в выделенных методом рандомизации группах принимали АМГ в дозах 75, 150 и 300 мг/кг соответственно, толметин – 90 мг/кг, группа контроля была без лекарственной нагрузки. При электронной микроскопии при помощи биохимических методов в слизистой желудка были измерены содержание NO, малон­диальдегида, NO-синтетазы и супероксиддисмутазы, тканевых гомогенатов. При повторном назначении АМГ (75, 150 и 300 мг/кг) в течение 7 дней каких-либо повреждений слизистой желудка, индуцированных этанолом, не было выявлено, достоверных отличий от группы контроля нет; в группе толметина (90 мг/кг), напротив, отмечено заметное повреждение слизистой оболочки желудка по сравнению с контрольной группой. Авторы исследования пришли к выводу, что при назначении АМГ (150 и 300 мг/кг) не только существенно возросла активность супероксиддисмутазы, но и, очевидно, снизилось содержание малондиальдегида в гомогенатах желудка мышей.

В другом исследовании на биологических моделях (крысы), целью которого было определить, влияет ли предварительное применение АМГ на изменения в перекисном окислении липидов (ПОЛ) и антиоксидантных ферментных и неферментных защитных системах, которые считаются одной из причин повреждений толстой кишки и желудка, вызванных применением индометацина, этанола и 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (ТНБС) [28]. В исследовании использовались препараты: АМГ, толметин, диклофенак, индометацин и целекоксиб. Согласно протоколу, животные получали пер­орально АМГ (100 мг/кг), толметин (60 мг/кг), диклофенак (10 мг/кг), целекоксиб (40 мг/кг) или индометацин (20 мг/кг) – все в виде суспензии в 1% карбоксиметилцеллюлозе; тринитробензолсульфоновую кислоту (ТНБС) (30 мг/кг) растворяли в 0,25 мл 30% этанола. По результатам исследования сделан вывод о том, что АМГ эффективно способствовал улучшению изменений, вызванных ТНБС, в ПОЛ и антиоксидантных защитных системах в слизистой оболочке желудка и толстой кишки. Кроме того, в отличие от толметина, АМГ ассоциировался с улучшениями в антиоксидантных защитных системах. Благоприятное влияние АМГ в отношении патологии, индуцированной свободными радикалами кислорода, указывает на возможность того, что в этом механизме может быть задействована антиоксидантная активность [28].

В одном из клинических исследований [31] дана сравнительная оценка эффективности и безопасности АМГ и целекоксиба у больных РА. В исследование вошли 235 больных РА (180 из них закончили исследование): пациенты основной группы (n=85) получали АМГ в дозировке 600 мг 2 р./сут, пациенты группы сравнения (n=95) – целекоксиб 200 мг/сут в течение 24 нед. Эффективность терапии РА оценивалась по индексу Американской коллегии ревматологов. Лекарственные препараты имели сопоставимую эффективность при оценке динамики показателей на 4-й, 12-й и 24-й нед. лечения. В сравниваемых группах не получено достоверных различий при анализе данных ЭГДС, ЭКГ, в клинических анализах крови и мочи, при оценке побочных эффектов и гастроинтестинальных симптомов. Таким образом, данное исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность (в особенности для ЖКТ) как АМГ, так и селективного ингибитора ЦОГ-2 – целекоксиба.

В контролируемых рандомизированных клинических исследованиях показано, что противовоспалительное и обезболивающее действие АМГ эквивалентно эффектам прочих НПВП, таких как диклофенак, напроксен, пироксикам, толметин и других средств для лечения остеоартрита, РА. Так, в одном из исследований [9] дана оценка эффективности применения АМГ в сравнении с диклофенаком у женщин пожилого возраста (средний возраст – 60 лет) с разными патологиями костно-суставной системы (коксартроз, гонартроз, РА и др.). В исследование вошли 50 пациенток, 25 из которых получали АМГ и 25 – диклофенак. Курс лечения составил 30 дней. Режим дозирования: АМГ – в первые 3 дня по 1 таблетке (600 мг) через каждые 12 ч натощак, в остальные 27 дней – 1 таблетка натощак; диклофенак – 3 таблетки (50 мг) после приема пищи. Анализ данных подтвердил незначительное улучшение со стороны слизистой оболочки на 30-й день исследования в группе больных, принимавших АМГ, тогда как в группе принимавших диклофенак отмечено увеличение индекса Грэхема (оценка негативного влияния на слизистую желудка). В целом при приеме АМГ наблюдалось более значимое улучшение состояния (в процентном выражении) в сравнении с диклофенаком: 79% против 54,2% соответственно.

Заключение
За последние 10 лет лидером среди назначаемых НПВП в России стал нимесулид – селективный НПВП с хорошим профилем безопасности. Многочисленные отечественные и зарубежные исследования показали, что при применении нимесулида наблюдается низкий риск развития побочных эффектов как со стороны ЖКТ, так и со стороны ССС.
Таким образом, пациентам без факторов риска можно применять неселективные НПВП, в то время как пациентам с факторами риска следует назначать селективные НПВП (в сочетании с ИПП, если факторов риска имеется более одного). Однако стоит помнить, что риск развития НПВП-гастропатии есть и в группе пациентов без факторов риска развития ЖКТ-патологии, но имеющих другие факторы-провокаторы, например, такие как курение, нерегулярное питание, стрессы, Helicobacter pylori, употребление алкоголя.

Для повышения безопасности НПВП использовали протективные свойства NO, что послужило основанием для создания на основе неселективного НПВП толметина препарата АМГ. Экспериментальные исследования показали, что АМГ не обладает ульцерогенной активностью и оказывает прямое защитное воздействие на стенку желудка. Присутствие ванильных фрагментов в молекуле АМГ (в отличие от других НПВП) индуцирует гастропротекторный эффект, что открывает новые возможности использования препарата при продолжительном лечении воспалительных заболеваний.





Литература
1. Шавловская О.А. Преимущества НПВП, селективных ингибиторов ЦОГ-2 в терапии болевого синдрома // Справочник поликлинического врача. 2014. № 3. С. 46–49.
2. Пахомова И.Г., Павлова Е.Ю. Нестероидные противовоспалительные средства: фокус на безопасность при выборе препарата // Consilium medicum. Неврология (прилож.). 2014. № 1. С. 30–34.
3. Coleman S., Briffa K.N., Carroll G. A randomised controlled trial of a self-management education program for osteoarthritis of the knee delivered by health care professionals // Arthritis Res Ther. 2012. Volю 14 (1): R21. Published online 2012 January 27. DOI: 10.1186/ar3703.
4. Цурко В.В. Остеоартроз: гериатрическая проблема // РМЖ. 2005. № 24. С. 1627–1631.
5. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Критерии выбора нестероидного противовоспалительного препарата // Справочник поликлинического врача. 2007. Т. 5. № 5. С. 13–17.
6. Пизова Н.В. Боль в спине: в фокусе – грудной отдел // Справочник поликлинического врача. 2014. № 4. С. 44–48.
7. Каратеев А.Е. Нимесулид: мифы и реальность // Справочник поликлинического врача. 2013. № 4. С. 56–61.
8. Шавловская О.А. Амтолметин гуацил: опыт применения в клинической практике // Справочник поликлинического врача. 2014. № 7. С. 54–58.
9. Tavella A., Ursini G. Studio clinico sull'attivita antiinflamatoria e sulla tollerabilita gastro-enterica di amtolmetineguacil, un nuovo FANS, in confronto a diclofenac su pazienti anziani con patologie osteoarticolari // Clin. Ter. 1997. Vol. 148. Р. 543–548. (Тавелла А., Урсини Дж. Клиническое исследование противовоспалительной активности и переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта Амтолметина гуацила (нового НПВП) по сравнению с диклофенаком у пациентов пожилого возраста с патологиями костно-суставной системы // РМЖ. 2013. № 32. С. 1678–1682. В пер. Н.Г. Лютова).
10. Belisari A., Mantovani L.G. Cost-benefit analysis of amtolmetin-guacil // Clin Drug Invest. 2001. Vol. 21 (1). Р. 47–58. 1173-2563/01/0001-0047/$22.00/0.
11. Лапина Т.Л. Пути снижения гастроинтестинального риска при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов // Consilium medicum. Прил. Неврология. 2013. № 2. С. 50–52.
12. Каратеев А.А., Яхно Н.Н., Лабезник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М., 2009.
13. Castellsague J., Pisa F., Rosolen V. et al. Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2012. Published online in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com) DOI: 10.1002/pds.3385.
14. Балабанова Р.М. Нимесулид – противовоспалительный препарат с селективным ингибированием ЦОГ-2 // РМЖ. 2001. Т. 9. № 7–8. С. 291–294.
15. Шавловская О.А. Терапевтический спектр применения препарата Найз (Нимесулид) // Русский медицинский журнал. 2013. Т. 21. № 10. С. 512–518.
16. Каратеев А.Е. Нимесулид: достоинства превышают недостатки // Трудный пациент. 2012. №  4. С. 42–49.
17. Шавловская О.А. Нимесулид в терапии болевого синдрома // Consilium medicum. Прил. Неврология. 2013. № 1. С. 12–15.
18. Каратеев А.Е., Алексеева Л.И., Братыгина Е.А. и др. Оценка частоты развития побочных эффектов при длительном использовании Нимесулида в реальной клинической практике // РМЖ. 2009. № 21. С. 1466-1472.
19. Bijlsma J.W., Berenbaum F., Lafeber F.P. Osteoarthritis: an update with relevance for clinical practice // Lancet. 2011 Jun 18. Vol. 377 (9783). Р. 2115–2126. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60243-2.
20. Каратеев А.Е. На пути к созданию новой генерации нестероидных противовоспалительных препаратов: амтолметин гуацил // Совpeменная ревматология. 2014. № 2. С. 72–78.
21. Пасечников В.Д. Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные средства // Consilium medicum. 2013. Т. 15. № 9. С. 79–81.
22. Coruzzi G., Bertaccini G. Gastric effects of the novel non-steroidal anti-inflammatory drug amtolmetin guacyl // Nutrition. 1999. Vol. 15. № 4. Р. 325–326.
23. Coruzzi G., Coppelli G., Spaggiari S. et al. Gast roprotective effects of amtolmetin guacyl: a new non-steroidal anti-inflammatory drug that activates inducible gastric nitric oxide synthase // Digest Liver Dis. 2002. Vol. 34. Р. 403–410.
24. Tubaro E., Luisella B., Mezzadri C.M. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug // European Journal of Pharmacology. 2000. Vol. 387. Р. 233–244.
25. Coruzzi G. New safer non-steroidal anti-inflammatory drugs? // DDT. 2000 Jan. Vol. 5. № 1. Р. 35–37.
26. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. A meta-Analysis of the tolerability of amtolmetin guacil, a novel, effective nonsteroidal anti-inflammatory drug, compared with established agents // Clin Drug Invest. 1999 Feb. Vol. 17 (2). Р. 89–96. 1173-2563/99/0002-0089/$04.00/0
27. Bertaccini G., Coruzzi G. Amtolmetin guacyl: a new antiinflammatory drug devoid of gastrolesive properties // Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1998. Vol. 358 (Suppl. 1). Р. 366.
28. Kirkova M., Kesiova M., Konstantinova S. et al. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems in different models of gastrointestinal injury // Autonomic & Autacoid Pharmacology, 2007. № 27. Р. 63–70.
29. Karabatas L., Pastorale C. Inhibition of nitric oxide generation in mononuclear splenocytes from multiple-low-dose-streptozotocin diabetic mice // JMED Research. 2013. Vol.2013 Article ID 256606, DOI: 10.5171/2013.256606.
30. Li Y.H., Li J., Huang Y. et al. Gastroprotective effect and mechanism of amtolmetin guacyl in mice // World J Gastroenterol. 2004 Dec 15. Vol. 10 (24). Р. 3616–3620.
31. Jajic Z., Malaise M., Nekam K. et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis // Clinical and Experimental Rheumatology 2005. Vol. 23. Р. 809–818.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak