НПВП с собственным механизмом защиты желудка – реально ли это?

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №30 от 29.11.2013 стр. 1596
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Дроздов В.Н. НПВП с собственным механизмом защиты желудка – реально ли это? // РМЖ. 2013. №30. С. 1596

Развитие эрозивно-язвенных поражений слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) является одной из проблем современной медицины. Высокая анальгетическая и противовоспалительная активность препаратов из группы НПВП делает их необходимым компонентом терапии большого количества заболеваний, их назначают врачи практически всех специальностей, они доступны и в безрецептурной продаже. Высокая частота применения этих препаратов, даже при невысокой частоте нежелательных реакций, приводит к появлению большого числа больных, у которых вместе с облегчением боли развиваются симптомы диспепсии, эрозии и язвы слизистой ЖКТ, кровотечение и перфорации желудка и кишечника.

В последнее 10-летие появились новые препараты – специфические ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ–2), применение которых позволяет значительно уменьшить риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ, но все же он сохраняется, особенно у больных с язвенной болезнью в анамнезе. Вторым направлением борьбы с нежелательными явлениями при приеме НПВП является медикаментозная гастропротективная терапия. Основными препаратами, используемыми для защиты слизистой, являются антисекреторные средства, лидером среди которых, безусловно, являются ингибиторы протонной помпы. Одновременный прием НПВП с ингибиторами протонной помпы позволяет снизить риск поражения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.
Но несмотря на все успехи фармакологии и разработанные схемы профилактики, проблема НПВП-поражений ЖКТ остается весьма актуальной. Так, по результатам метаанализа 65 исследований на объединенной группе 224 239 пациентов, у 61 067 больных было зарегистрировано кровотечение или перфорации верхних отделов ЖКТ, в результате чего умер 5001 больной. При анализе взаимосвязи летального исхода от кровотечения и приема НПВП было установлено, что смертность от кровотечения или перфорации при приеме НПВП составляла 16,4% (15,4–17,3; 95% ДИ), в то время как у больных, не принимавших НПВП, этот показатель равнялся 8,2 (8,0–8,4; 95% ДИ). Отмечался также рост смертности от кровотечения и перфорации при приеме НПВП с 14,7% (по данным исследований до 1997 г.) до 20,3%, по результатам исследований, проведенных в 1997–2008 гг. [1].
В клинической практике приходится сталкиваться не только с поражением НПВП верхних отделов ЖКТ, но и НПВП-энтеропатией. По данным аутопсий, поражение слизистой кишечника отмечается у 8,6% больных, принимавших НПВП, в то время как у больных, не принимавших НПВП, такие изменения отмечены лишь в 0,6% случаев [2]. При проведении энтероскопии тощей и подвздошной кишок изъязвления отмечаются у 47% больных РА, принимавших НПВП [3]. Ретроспективные исследования, проведенные в США, связывают до 4% всех резекций тонкой кишки с осложнениями НПВП-терапии [4]. По данным капсульной и двухбалонной энтероскопии, поражения слизистой кишечника при приеме НПВП встречаются у 16–88% больных [5–8].
Появление новых методов профилактики напрямую связано с изучением системы защиты слизистой ЖКТ от повреждения, в т.ч. и при приеме НПВП. Физиологическая система защиты слизистой ЖКТ ориентирована на ее протекцию от кислотного повреждения соляной кислотой желудочного сока, пищеварительными ферментами, желчью. Система защиты слизистой состоит из трех основных компонентов: функциональные, гуморальные и нейрональные факторы защиты. К функциональным факторам защиты относятся: слизисто-бикарбонатный буфер в желудке, секреция бикарбонатов в двенадцатиперстной кишке, фосфолипиды, микроциркуляция в слизистой и моторика желудка и кишечника. Эти функциональные факторы защиты находятся под контролем гуморальных факторов: простагландинов и оксида азота и нейрональных факторов, представленных капсаицин-чувствительными сенсорными нейронами.
Простагландины синтезируются из арахидоновой кислоты при помощи циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), они регулируют уровень бикарбонатов в слизи, микроциркуляцию в слизистой и моторику желудка и кишечника. Именно блокадой ЦОГ-1 и нарушением синтеза ПГ обусловлено развитие эрозивно-язвенных повреждений слизистой при приеме НПВП. Важным гуморальным регулятором цитопротекции в ЖКТ является оксид азота. NO синтезируется тучными клетками, эпителием слизистой оболочки, гладкими мышцами, нервными сплетениями, базальными или инфильтрирующими лейкоцитами, из нитратов в просвете кишечника за счет анаэробной флоры [9]. Роль оксида азота разнообразна, он активирует синтез бикарбонатов, участвует в регуляции кровотока и моторики ЖКТ [10]. Кроме того, NO следует отнести к числу наиболее важных факторов защиты слизистой. Блокада образования оксида азота влияет на секреторную активность желудка за счет изменения микроциркуляции, ингибирует заживление эрозий и язв [11]. Известна роль NO как нейротрансмиттера, в неадренергических/нехолинергических нейронах (NANC-нейроны), которые, наряду с холин- и норадренергическими проводниками автономной нервной системы, являются третьим типом нервной системы [12, 13]. Стимуляция NANC-нейронов приводит к увеличению биосинтеза и выделения NO, который через цГМФ приводит к релаксации артериальных сосудов, желудка, гладких мышц нижней части пищевода и двенадцатиперстной кишки, циркулярной мышцы тонкой кишки. Синтаза оксида азота (NOS) также содержится в нейронах сплетения Ауэрбаха, при их стимуляции происходит высвобождение оксида азота и расслабление кишечника [14]. Оксид азота участвует и в реализации иммунного ответа. Он выполняет роль конечного повреждающего фактора, отвечает за регуляторные и эффекторные функции. Эндогенный NO защищает NK-клетки от апоптоза, поддерживает их цитолитическую способность, а также способствует повышенной продукции ими интерферона [15–17]. Активация макрофагов бактериальными токсинами приводит к увеличению ими синтеза NO. Повышение активности iNOS в иммунокомпетентных клетках обеспечивает нейтрализацию микробных патогенов.
В ряде исследований было показано, что большое количество NO, синтезированного iNOS, является медиатором повреждения слизистой оболочки желудка. Было продемонстрировано, что доноры NO вызывают повреждение слизистой оболочки желудка [18, 19]. Но в других работах доказано, что высвобождение NO при активации iNOS способствует защите слизистой оболочки желудка от раздражающих веществ, стресса, повреждения при воспалении [20–23]. Также в недавних исследованиях было установлено, что низкие дозы бактериального эндотоксина способствуют защите слизистой оболочки желудка за счет активации iNOS [24]. В последние годы во многих исследованиях было показано, что ключевые этапы патогенеза НПВП-гастропатии проявляются выраженными микроциркуляторными изменениями, в т.ч. эндотелиальным повреждением и скоплением нейтрофилов [25–28], в то время как NO является мощным ингибитором функционирования нейтрофилов [29, 30].
Разнообразие метаболических эффектов в ЖКТ, ассоциированных с оксидом азота, привело к созданию новых NO-ассоциированных НПВП (NO-НПВП), которые при своем метаболизме высвобождают оксид азота или стимулируют его синтез в ЖКТ. Одним из таких препаратов, представленных на российском рынке, является амтолметин гуацил.
Амтолметин гуацил (2-метоксифенил-1-метил-5-p-метилбензол-пиррол-2-ацетамидоацетат) (АМГ) является новым НПВП с противовоспалительными, анальгетическими и антипиретическими свойствами, подобными традиционным лекарственным препаратам, но с оригинальным гастропротективным эффектом. АМГ получен по комбинаторной химической технологии: 1-метил-5-(4-метилбензол)-1H-пиррол-2-ацетат (McN-2559) соединен амидной связью с глицином, который в свою очередь соединен эфирной связью с фрагментом метоксифенила [Аллингер, 1977; Бёркерт и Аллингер, 1982]. Были использованы компьютерные методы конформационного анализа для оценки пространственной конформации амтолметин гуацила [Аллингер, 1977; Бёркерт и Аллингер, 1982]. Основное состояние молекулы представляет собой плоскую структуру с внешними ароматическими кольцами, находящимися в параллельных плоскостях [Аллингер, 1977; Бёркерт и Аллингер, 1982]. При пероральном приеме препарат накапливается в течение 2 ч в слизистой ЖКТ, преимущественно в желудке, в стенке тонкого кишечника концентрация препарата по сравнению с слизистой желудка уменьшается примерно в 10 раз, и еще более низкие концентрации препарата определяются в стенке толстой кишки. АМГ является пролекарством, он стабилен в просвете желудка и кишечника и в интерстициальной жидкости, но, попадая в системный кровоток, подвергается гидролизу эстеразами плазмы и трансформируется до активного метаболита толметина (производного уксусной кислоты), который и оказывает непосредственное неселективное действие на ЦОГ. Особенностью АМГ является его взаимодействие в слизистой ЖКТ (до попадания в системный кровоток) с капсаициновыми (ваниллоидными) рецепторами, что приводит к высвобождению пептида, кодируемого геном кальциотонина (ПКГК), который в свою очередь активирует NOS-cинтазу и увеличивает синтез оксида азота, также ПКГК стимулирует активность ЦОГ и синтез простагландинов. Сам капсаицин обладает простагландин-независимым гастропротективным эффектом на слизистую желудка. Капсаициновые рецепторы, расположенные по всей слизистой ЖКТ, участвуют в регуляции его моторики и кровообращения в слизистой желудка, секреции соляной кислоты. Экспериментальные исследования показали, что особенностями АМГ являются низкая ульцерогенная активность [31, 32] и гастропротективные свойства [33]. В отличие от NO-НПВП с высвобождением NO в системный кровоток при приеме AMГ происходит активация только индуцибельной NOS в слизистой, и оксид азота высвобождается только в ЖКТ и его уровень не возрастает в системном кровотоке [34].
У АМГ был описан и антиоксидантный эффект: прием препарата способствовал улучшению показателей перекисного окисления липидов и стабилизации антиоксидантных защитных систем в слизистой оболочке желудка и толстой кишки. В отличие от толметина прием АМГ ассоциировался с улучшениями в антиоксидантных защитных системах. При длительном применении АМГ более эффективно ограничивал отрицательное влияние ТНБС-индуцированных повреждений антиоксидантных защитных систем, чем при применении в виде однократных доз. Благоприятное влияние АМГ в отношении патологии, индуцированной свободными радикалами кислорода, указывает на возможность того, что гастропротективный эффект препарата может быть связан с его антиоксидантной активностью [35].
В экспериментальных исследованиях было показано, что за счет взаимодействия с капсаициновыми (ваниллоидными) рецепторами АМГ может ингибировать секрецию соляной кислоты и увеличивать продукцию бикарбоната в желудке [36]. Предварительные экспериментальные исследования показали, что создан оригинальный препарат, обладающий наравне с анальгетическим и противоспалительным действием уникальными способностями по защите слизистой ЖКТ от повреждений, обусловленных ингибированием ЦОГ. Экспериментальные исследования нашли убедительное подтверждение при клиническом использовании препарата.
При оценке анальгетической эффективности АМГ у женщин с ОА была убедительно доказана его эффективность как при боли в покое, так и при активных движениях, увеличивался объем движений в суставах, эффект АМГ был сравним с эффектом диклофенака [37]. Результаты других клинических контролируемых рандомизированных исследований подтвердили, что противовоспалительное и обезболивающее действия данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВП: диклофенака, напроксена, пироксикама, толметина при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и др. заболеваний [38–42]. Отмечалась хорошая переносимость АМГ, изменения на слизистой оболочке желудка при приеме препарата в течение 30 дней появились только у одного больного, состояние слизистой по индексу Грэхема достоверно не изменилось (3,9±4,1 vs 3,8±4,1). При приеме диклофенака (в группе сравнения) отмечалась отрицательная динамика состояния слизистой желудка у 9 больных, и индекс Грэхема вырос с 1,8±1,4 до 3,0±3,8 (р≤0,01) [43]. По данным метаанализа 18 исследований клинической эффективности АМГ, отмечалась его хорошая эффективность и переносимость. Согласно результатам четырех сравнительных исследований с амтолметин гуацилом в сравнении с диклофенаком, у 2 (2,5%) из 80 пациентов в группе приема амтолметин гуацила и у 20 (28,6%) из 70 в группе приема диклофенака зарегистрированы связанные с лечением нежелательные явления. Отношение шансов (ОШ) нежелательных явлений у пациентов, прошедших лечение в ходе сравнительного исследования с амтолметин гуацилом в сравнении с диклофенаком, соответствовало 0,1 (95% ДИ от 0,0 до 0,3). Трое пациентов, которые принимали диклофенак, рано отказались от лечения, что не сделал ни один из принимавших амтолметин гуацил. В пяти сравнительных исследованиях с амтолметин гуацилом и толметином, где участвовали 310 пациентов, 155 составляли группу амтолметин гуацила и 155 – группу толметина. При этом сообщалось всего о 9 (5,8%) случаях нежелательных явлений в группе пациентов, получавших терапию амтолметин гуацилом, и о 41 (26,4%) случае в группе больных, принимавших толметин. ОШ нежелательных явлений при сравнении амтолметин гуацила с толметином соответствовало 0,2 (95% ДИ от 0,1 до 0,4). 4 (2,6%) пациента в группе приема амтолметин гуацила и 16 (10,3%) – в группе толметина рано отказались от лечения. В целом по результатам всех 18 исследований, ОШ нежелательных реакций при использовании амтолметин гуацила в сравнении с другими лекарственными препаратами соответствовало 0,2 (95% ДИ от 0,1 до 0,3). Частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка при эндоскопическом исследовании оказались ниже после применения амтолметин гуацила по сравнению с другими НПВП: ОШ для тяжелых повреждений соответствовало 0,3% (95% ДИ от 0,1 до 0,7), а для легких и тяжелых повреждений – 0,1 (95% ДИ от 0,1 до 0,4). [44]. Хорошая эффективность и переносимость АМГ приводит к снижению затрат на лечение. В сравнении с толметином чистая выгода от применения АМГ составляла от 2190 до 410 евро, в сравнении с индометацином – от 3132 до 1046 евро, с диклофенаком – от 1705 до 380 евро, при сравнении с пироксикамом экономия составляла от 150 до 1077 евро (по ценам на 2000 г.) [45].
Амтолметин гуацил – новый эффективный НПВП, который наряду с высокой анальгетической и противовоспалительной активностью обладает гастропротективным эффектом. Его применение позволяет получить высокий клинический эффект при минимальном числе нежелательных реакций, обусловленных приемом НПВП. Амтолметин гуацил может стать альтернативой применения селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Литература
1. Straube S., Martin R., Tramer R. et al. McQuay Mortality with upper gastrointestinal bleeding and perforation:effects of time and NSAID use, BMC // Gastroenterol. 2009. Vol. 9. P. 41.
2. Allison M.C., Howatson A.G., Torrance C.J. et al. Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. P. 749–754.
3. Morris A.J., Madhok R., Sturrock R.D. et al. Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal antiinflammatory drugs // Lancet. 1991. Vol. 337. P. 520.
4. Kessler W.F., Shires G.T., Fahey T.J. Surgical complications of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel ulceration // J. Am. Coll. Surg. 1997. Vol. 185(3). P. 250–254.
5. Graham D.Y., Opekun A.R., Willingham F.F. et al. Visible small-intestinal mucosal injury in chronic NSAID users // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 3. P. 55–59.
6. Hawkey C.J., Ell C., Simon Beal. Less small-bowel injury with lumiracoxib compared with naproxen plus omeprazole // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2008. Vol. 536.
7. Hawkey C.J. NSAIDs, coxibs, and the intestine // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. Vol. 47 (Suppl. 1).S. 72–75.; Maiden L., Thjodleifsson B., Seigal A. et al. Long-term effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selective agents on the small bowel: a cross-sectional capsule enteroscopy study // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 5. P.1040–1045.
8. Matsumoto T., Kudo T., Esaki M. et al. Prevalence of non-steroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy determined by double-balloon endoscopy: a Japanese multicenter study // Scand. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 43. P. 490–496.
9. Бычков И.Н. Клинико-эндоскопическая характеристика и генерация NO у больных с синдромом раздраженного кишечника: Автореф. дисс. канд мед.наук. Ростов-на-Дону, 2001.
10. Charbit M., Blazy I., Gogusev J. et al. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat // Pediatr. Nephrol. 1997. Vol. 11, 5. P. 617–622.
11. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии // Клин. мед. 1997. № 75, 4. С. 18–21.
12. Modlin I.M., Lamers C.B., Jaffe B.M. Evidence for cholinergic dependence of pancreatic polypeptide (PP) release by bombesin – a possible application // Surgery. 1980. Vol. 88. P. 75–84.
13. Rand M.J., Li C.G. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission // Ann. Rev. Physiol. 1995. Vol. 57. P. 659–682.
14. Konturek S., Konturek P. Role of nitric oxide in the digestive systems // Digestion. 1995. Vol. 56. P. 1–13.
15. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Карпюк В.Б. Оксид азота при астме и различных формах иммунопатологии // Астма. 2001. Т. 2, № 2. С. 5–14.
16. Christ E.A., Meals E., English B.K. Streptococcal pyrogenic exotoxins A (SpeA) and С (SpeC) stimulate the production of inducible nitric oxide synthase (iNOS) protein in RAW 264.7 macrophages // Shock. 1997. Vol. 8, 6. P. 450–543.
17. Ковальчук Л.В., Хараева З.Ф. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций // Иммунология. 2003. Т. 24, № 3. С. 186–188.
18. Lopez-Belmonte J., Whittle B.J.R., Moncada S. The actions of nitric oxide donors in the prevention or induction of injury to the rat gastric mucosa // Br. J. Pharmacol. 1993. Vol. 108. P. 73–78.
19. Lamarque D., Whittle B.J.R. Role of oxygen-derived metabolites in the rat gastric mucosal injury induced by nitric oxide donors // Br. J. Pharmacol. 1995/ Vol. 277. P. 187–194.
20. Konturek P.Ch., Brzozowski T. et al. Involvement of nitric oxide and prostaglandins in gastroprotection induced by bacterial lipopolysaccharide // Stand. J. Gastroenterol. 1998. Vol. 33. P. 691–700.
21. Tepperman B.L., Soper B.D. Nitric oxide synthase induction and cytoprotection of rat gastric mucosa from injury by ethanol // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1994. Vol. 72. P. 1308–1312.
22. Mercer D.W., Castaneda A.A., Denning J.W. et al. Effects of endotoxin on gastric injury from luminal irritants in rats: potential roles of nitric oxide // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 275. G. 449–459.
23. Binion D.G., Fu S., Ramanujam K.S. et al. iNOS expression in human intestinal microvascular endothelial cells inhibits leukocyte adhesion // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 275. G. 592–603.
24. Tsuji K., Uehara A., Santos S.B., Namiki M. Endotoxin protects the gastric mucosa against ulcerogenic stimuli // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. Vol. 197. P. 1326–1333.
25. Lee M., Feldman M. Aspirin-induced acute gastric mucosal injury is a neutrophil-dependent process in rats // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 26. G. 920–926.
26. Fiorucci S., Antonelli E., Morelli A. Mechanism of non-steroidal anti-inflammatory drug-gastropathy // Digest. Liver. Dis. 2001. Vol. 33 (Suppl. 2). S. 35–43.
27. Wallace J.L., Keenan C.M., Granger D.N. Gastric ulceration induced by non-steroidal antiinflammatory drugs is a neutrophil-dependent process // Am. J. Physiol. 1990. Vol. 259. G. 462–467.
28. O Whittle B.J.R. Neuronal and endothelium-derived mediators in the modulation of the gastric microcirculation: integrity in the balance // Br. J. Pharmacol. 1993. Vol. 110. P. 3–17.
29. Kubes P., Suzuki M., Granger D.N. Nitric oxide: an endogenous modulator of leukocyte adhesion // Proc. Nat.1 Acad. Sci USA. 1991. Vol. 88. P. 4651–4655.
30. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology // Pharm. Rev. 1991. Vol. 43. P. 109–142.
31. Bertaccini, G. and Coruzzi, G. Amtolmetin guacyl: a new antiinflammatory drug devoid of gastrolesive properties. Naunyn-Schmiedeberg’s // Arch. Pharmacol. 1998. Vol. 358 (Suppl. 1). R. 366.
32. Wallace J.L. Non-steroidal antiinflammatory drug gastropathy and cytoprotection: pathogenesis and mechanisms reexamined // Scand. J. Gastroenterol. 1992. Vol. 27 (Suppl. 192). P. 3–8.
33. Pisano C. et al. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat. Involvement of nitric oxide // Dig. Dis. Sci. 1999. Vol. 44. P. 713–724.
34. Coruzzi G., Coppelli G. , Spaggiari S. et al. Gastroprotective effects of amtolmetin guacyl:a new non-steroidal anti-inflammatory drugthat activates inducible gastric nitric oxide synthase // Digest. Liver. Dis. 2002. Vol. 34. P. 403–410.
35. Kirkova M., Kesiova M., Konstantinova S. et al. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems in different models of gastrointestinal injury // Autonomic & Autacoid Pharmacol. Vol. 27. P. 63–70.
36. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. The mechanism of action of amtolmetin guacyl, a new gastroprotective nonsteroidal anti-inflammatory drug // Eur. J. Pharmacol. 2000. Vol. 387. P. 233–244.
37. Tavella A., Ursini G. Amtolmetineguacil e diclofenac // Clin. Ther. 1997. Vol. 148. P. 543–548.
38. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with piroxicam in rheumatoid arthritic patients // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. Vol. 16. P. 31–37.
39. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Evaluation of the time course of the algic-inflammatory symptoms in patients with osteoarthritic afflictions during and after treatment with artromed or diclofenac // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. Vol. 16. P. 7–12.
40. Petazzi I., Corberi G., Bonollo L. et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with naproxen in patients with osteoarthritis in different localizations // Drugs Exp. Clin. Res. 1990. Vol. 16. P. 25–30.
41. Lingetti M., Ciarimboli M., Porfido F.A. et al. Valutazione dell’attivita terapeutica e della tollerabilita di amtolmetina guacil in pazienti affetti da artrosi a diversa localizzazione // Clin. Ter. 1993. Vol. 142 (Suppl.). P. 29–40.
42. Meloni P., Demuro G., Cara L. et al. Valutazione del’lefficacia e tollerabilita di amtolmetina guacil verso piroxicam in pazienti affetti da epicondilite acuta // Clin. Ter. 1995. Vol. 146. P. 453–456.
43. Tavella A., Ursini G. Amtolmetineguacil e diclofenac // Clin.Ter. 1997. Vol. 148. P. 543–548.
44. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G. et al. Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents // Clin. Drug Invest. 1999. Vol. 17 (2). P. 89–96.
45. Belisari A., Lorenzo G. Mantovani Cost-Benefit Analysis of Amtolmetin-Guacil // Clin. Drug Invest. 2001. Vol. 21 (1). P. 47–58.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak