Ноотропные препараты в лечении цереброваскулярных заболеваний

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 19.02.2007 стр. 225
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Арсеньева К.Е. Ноотропные препараты в лечении цереброваскулярных заболеваний // РМЖ. 2007. №4. С. 225

В настоящее время цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из самых актуальных проблем во всем мире в связи с высокой смертностью, инвалидизацией, утратой трудоспособности и высоким риском развития повторного эпизода нарушения мозгового кровообращения (НМК). ЦВЗ разделяют на острые (инсульт и преходящее НМК) и хронические (дисциркуляторная энцефалопатия). В последние годы наблюдается тенденция к увеличению числа ЦВЗ, что обусловлено «омолаживанием» инсульта, то есть все более частым развитием его у лиц работоспособного возраста (до 64 лет), и увеличением в популяции удельного веса людей пожилого возраста, среди которых высока распространенность хронического расстройства мозгового кровообращения (ХНМК). В России регистрируется примерно 400–450 тысяч инсультов в год, в структуре которых преобладают ишемические – 75–85%.

К факторам риска развития ишемического инсульта относят возраст (более 50 лет), курение, сахарный диабет, артериальную гипертензию, мерцательную аритмию, сердечную недостаточность, дислипидемию, а также атеросклероз экстра– и/или интракраниальных сосудов. Многие факторы риска требуют внимания врачей и обязательного учета при назначении терапии.
За последнее время достаточно полно изучены клиническая картина, диагностика, а также патофизиологический каскад при остром мозговом ишемическом инсульте и его временные границы. В течение первых 3 ч происходит резкое снижение мозгового кровотока и развивается энергетический дефицит в ткани мозга. Через 3–6 ч наблюдается глутаматная «эксайтотоксичность», внутриклеточное накопление кальция и лактат–ацидоз, угасающие к концу 1–х суток. Отдаленные последствия ишемии начинают проявляться на 2–3–м часу, а максимально выражены через 12–36 ч (повышение синтеза NO, оксидантный стресс, локальное воспаление, микроциркуляторные нарушения, повреждение ГЭБ) и на 2–3 сутки (апоптоз). Причем эти последствия сохраняются длительно, способствуя в постинсультном периоде прогрессированию процессов атерогенеза и диффузного повреждения ткани головного мозга (энцефалопатии). Каждый этап каскада является мишенью для терапевтических воздействий [1,2,3].
Более сложно ситуация обстоит с хронической ишемией мозга, особенно с точными механизмами ее развития, требующими дополнительного изучения.
Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) или хроническая ишемия мозга – прогрессирующее многочаговое или диффузное поражение головного мозга, обусловленное устойчивой длительной недостаточностью его кровообращения или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), приводящее к возникновению неврологических расстройств, нейропсихологических и/или психических нарушений. К ее причинам относят атеросклероз, артериальную гипертензию и гипотонию, болезни сердца (хроническая сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца и др.), сахарный диабет, аномалию сосудов, васкулиты, венозную патологию, амилоидоз церебральных сосудов, заболевания крови, расстройства системы гемостаза (тенденция к гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции, повышение вязкости крови), патологию шейного отдела позвоночника, приводящую к компрессии позвоночной артерии. В клинической картине ДЭ преобладают когнитивные и эмоциональные расстройства, наблюдаются такие неврологические синдромы, как вестибуло–мозжечковый, пирамидный, амиостатический, псевдобульбарный, атактический, психоорганический, а также их сочетание. Диагностика осуществляется на основании выявления причинно–следственной связи между признаками церебральной дисциркуляции, поражения головного мозга (клиническими, анамнестическими и инструментальными) и прогрессирования сосудистой мозговой недостаточности.
Считается, что острые и хронические формы ишемического нарушения мозгового кровообращения взаимосвязаны и могут переходить друг в друга. Так, инсульт, развиваясь как правило, на фоне хронической ишемии головного мозга, запускает каскад реакций, часть из которых способствует возникновению новых патологических состояний, приводящих к нарастанию признаков хронической ишемии мозга.
Очевидно, что пациенты, перенесшие инсульт, являются группой риска по развитию деменции. Под деменцией подразумевают слабоумие, приобретенное вследствие тяжелых изменений волокон белого вещества и разобщения связей между различными структурами мозга, характеризующееся прогрессирующими расстройствами когнитивных функций. Диагноз правомочен при сохранении симптомов в течение не менее полугода. Постинсультная деменция возникает в среднем в 22,3% случаев. Риск ее формирования зависит как от атерогенных факторов (артериальная гипертензия, курение, инфаркт миокарда в анамнезе, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, кардиальная патология, ожирение и др.), так и от некоторых демографических (возраст, определенные расовые/этнические характеристики, мужской пол, низкий уровень образования), генетических (семейные сосудистые энцефалопатии, наличие аполипопротеина Е и др.) и связанных с особенностями инсульта факторов (количество очагов, их объем и локализация, особенно в стратегических зонах и др.) (по P. Gorelick). Также признается роль диффузных изменений белого вещества полушарий головного мозга (лейкоареоза) в возникновении постинсультной деменции.
Однако инсульт рассматривается как непосредственная причина деменции лишь у половины больных с постинсультной деменцией. У остальных пациентов предполагается первично–дегенеративная (чаще альцгеймеровская) природа деменции либо сочетание сосудистых и альцгеймеровских изменений.
Инсульт относится к неотложным состояниям, требующим незамедлительной и патогенетически обоснованной медицинской помощи. Раннее начало лечебных мероприятий и госпитализация определяют успех лечения. Наиболее значимы первые 3–6 ч часов, получившие название «терапевтического окна», которые отличаются наибольшей эффективностью терапии в связи с возможностью спасения пенумбры. Кроме того, по результатам исследований, важна специализированность отделений для больных с ОНМК, в которых наблюдается достоверное снижение смертности и инвалидности данной группы пациентов и улучшение качества их жизни в отдаленном периоде после перенесенного инсульта.
При лечении необходимы мероприятия, направленные на поддержание всех жизненно важных функций организма в остром периоде инсульта, влияющие на все патогенетические звенья ишемического каскада, действия по ликвидации последствий инсульта и его вторичной профилактике.
Основными направлениями базисной терапии в остром периоде инсульта являются коррекция нарушений дыхания и сердечно–сосудистой деятельности, нормализация кислотно–основного и осмолярного гомеостаза, водно–электролитного баланса, профилактика и лечение повышения внутричерепного давления и отека мозга, вегетативно–трофических расстройств и осложнений острого мозгового инсульта [1,2,3].
В патогенетической терапии ишемического инсульта выделяют 2 направления: реперфузия мозга и нейропротективная терапия (первичная и вторичная).
Рекомендуется применение реперфузии в первые минуты развития инсульта, так как со временем эффективность ее снижается и возрастает риск дополнительного реперфузионного повреждения ткани мозга. Целесообразность терапевтической реперфузии сохраняется в течение 3–6 часов. При тромботическом или эмболическом поражении артерий среднего и крупного калибра направлением выбора является тромболизис. Доказана эффективность рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt–PA), а также рекомбинантной проурокиназы в сочетании с низкими дозами внутривенно вводимого гепарина.
В некоторых случаях показано проведение антикоагулянтной терапии, предпочтительно прямыми антикоагулянтами (гепарином), а при наличии мерцательной аритмии – непрямыми (варфарин). В первые дни ишемического инсульта традиционно применяются препараты для гемодилюции и антиагрегантной терапии, улучшающие микроциркуляцию в ткани мозга.
Первичная нейропротекция, направленная на прерывание быстрых реакций глутамат–кальциевого каскада и свободнорадикальных механизмов, должна начинаться с первых минут ишемии и продолжаться на протяжении первых 3 дней инсульта, особенно активно в первые 12 ч. В настоящее время при исследованиях получены неплохие результаты по применению препаратов, блокирующих NMDA–зависимые каналы потенциалзависимым способом (ремацемид, йоны магния) и активирующих естественные тормозные процессы. Вторичную нейропротекцию, влияющую на отдаленные последствия ишемии, рекомендуется начинать через 3–6 ч после развития инсульта и продолжать не менее недели. С целью оптимизации окислительно–восстановительных процессов используются антиоксиданты (эмоксипин, унитиол, мексидол, витамины, эссенциале и др.). Необходимо применение препаратов с нейротрофическими и нейромодуляторными свойствами, а при тяжелых формах ишемических инсультов и антигипоксантов. Показано применение ноотропных препаратов, активирующих энергетический метаболизм и окислительно–восстановительные, а также регенеративно–репаративные процессы в мозге.
Одним из наиболее частых и тяжелых последствий инсульта являются двигательные нарушения, требующие обязательного применения лечебной гимнастики и назначения препаратов по борьбе со спастичностью в паретичных конечностях (толперизон, баклофен и др.), по показаниям обезболивающей терапии. При речевых нарушениях используют, помимо логопедических занятий, нейротропные препараты, оказывающие положительный эффект и на когнитивные функции. В ряде случаев необходимы психотерапия или назначение антидепрессантов для купирования депрессивного синдрома.
Больные, перенесшие инсульт, имеют в два раза более высокий риск смерти, чем в общей популяции того же возраста. Это происходит за счет как соматических заболеваний, развившихся после инсульта, так и от повторного ОНМК, риск которого составляет 10–16% в течение первого года, что в 15 раз выше, чем в общей популяции того же пола и возраста [7]. Спустя год вероятность повторного инсульта снижается до 5% в год на протяжении четырех последующих лет. Необходимость вторичной профилактики (ВП) очевидна. Ее следует начинать как можно быстрее, продолжать не менее 4–х лет. Основывается ВП на выяснении этиологии и патогенеза первичного инсульта и направлена на корригируемые факторы риска его развития. Факторы риска повторного инсульта предположительно такие же, как и первичного. Важны здоровый образ жизни, отказ от курения, наркотиков и злоупотребления алкоголем, адекватная физическая активность и поддержание идеальной массы тела, рациональная диета с уменьшением потребления продуктов с большим количеством холестерина и увеличением в рационе количества свежих овощей и фруктов. При невозможности коррекции повышенного уровня липидов в крови диетой рекомендуется прием гиполипидемических препаратов (статины, препараты никотиновой кислоты и др.). И несомненна роль артериальной гипертонии, как наиболее важного корригируемого фактора риска инсульта. В последние годы внимание приковано к новым классам антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция, и особенно иАПФ), убедительно демонстрирующих в исследованиях свою эффективность в отношении предупреждения развития сердечно–сосудистых осложнений, включая цереброваскулярные (HOPE). Вопрос о целесообразности применения антигипертензивных препаратов для предупреждения повторного инсульта оставался нерешенным. Кроме того, был высказан ряд опасений о безопасности их применения у лиц с повышенным уровнем АД, а их назначение при нормальном исходном уровне давления вообще не рассматривалось. Впервые в 4–летнем исследовании UKTIA Aspirin было показано, что на каждые 5 мм рт.ст. снижения «обычного» дистолического АД и на каждые 12 мм рт.ст. снижения «обычного» систолического АД риск развития инсульта уменьшается на 34%. Это явилось предпосылкой для организации крупномасштабного исследования PROGRESS (Предупреждение повторного мозгового инсульта с помощью периндоприла) с целью эффектов снижения АД на риск развития повторного инсульта у больных с анамнезом неинвалидизирующего цереброваскулезного заболевания. Снижение АД на фоне изучаемой терапии сопровождалось уменьшением риска развития фатального и нефатального повторного мозгового инсульта на 28%. Снижающая АД терапия на основе периндоприла на 26% (р<0,001) уменьшила и такой показатель (вторичная точка), как суммарное число инсультов, инфарктов миокарда и сердечно–сосудистых смертей [8].
При ХНМК необходимость адекватной гипотензивной терапии (которая оказывает не только лечебное воздействие, но и играет роль профилактики ОНМК) также доказана в исследованиях. Требуется коррекция и других факторов риска таких, как сахарный диабет, гиперлипопротеидемия, кардиальная патология, а также компенсация сопутствующих соматических заболеваний, особенно часто встречающихся у пожилых больных. Важен правильный уход за пациентом и психологическая поддержка. Терапевтические мероприятия следует начинать на начальных этапах заболевания, и они определяются прежде всего характером основного патологического процесса, на фоне которого развивается ДЭ. С целью улучшения мозгового кровотока и метаболизма сейчас применяются многие группы препаратов (антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные и антисклеротические препараты и т.д.). В некоторых случаях показано проведение реконструктивных операций на сосудах головы. При ДЭ традиционно широко используются ноотропы.
Ноотропы (греч. noos – мышление, разум; tropos – направление) используются с 1963 г., когда в Бельгии С. Giurgea и V. Skondia был синтезирован пирацетам. Последующие исследования показали, что этот препарат облегчает процессы обучения, улучшает память, то есть повышал умственную работоспособность, но в то же время не обладал побочными действиями психостимуляторов. Термин «ноотропы» введен в 1972 году К. Giurgea для обозначения класса препаратов, положительно воздействующих на высшие интегративные функции мозга.
Ноотропы положительно влияют на нарушенные высшие корковые функции, мышление, внимание, речь, память и обучаемость. Они обладают адаптогенным, антидепрессивным, антиастеническим и седативным действиями, оказывают эффект на вегетативные расстройства (головная боль, головокружение, церебрастенический синдром).
Эффект ноотропов реализуется через ряд механизмов (наиболее изученной группой являются пирролидоновые производные): нормализация клеточного метаболизма путем прямого воздействия на энергетические процессы в нейроне за счет интенсификации цикла АТФ; стимуляция окислительно–восстановительных процессов, ускорение проникновения глюкозы через гематоэнцефалический барьер и увеличение ее усвояемости клетками различных отделов мозга; позитивное действие на регионарный церебральный кровоток из–за снижения агрегации тромбоцитов; улучшение обмена нуклеиновых кислот в нервных клетках; увеличение синтеза фосфолипидов и белков в нервных клетках и эритроцитах, что приводит к стабилизации и нормализация жидкостных свойств клеточных мембран; ингибирование лизосомальных ферментов и удаление свободных радикалов (защита клеточных мембран); усиление церебральной холинергической, моноаминергической или глутаматергической проводимости и др. Таким образом, ряд ноотропов обладает достаточно широким спектром фармакологической активности, и их влияние на мнестические функции дополняется другими значимыми эффектами (повышение устойчивости мозга к повреждающим факторам, в том числе и к гипоксии, улучшение микроциркуляции, антиагрегантное, антигипоксическое и другие действия).
Одним из таких средств является Ноопепт – новый оригинальный препарат пептидной структуры, превосходящий по активности, широте и спектру терапевтического действия имеющиеся на сегодняшний день ноотропы. По структуре это этиловый эфир М–фенилацетил–L–пролилглицина. Именно уникальная химическая формула обеспечила сохранение активности и специфическую биодоступность для мозга при введении Ноопепта внутрь (что составляет принципиальное отличие этого дипептида от пептидов более сложной структуры и послужило основанием для разработки пероральной лекарственной формы). Ноопепт в 2000 раз активнее пирацетама, он эффективен при нарушениях памяти, вызванных ишемией, травмой, алкоголем и другими факторами, а также обладает анксиолитическим действием [24]. Доказаны безопасность, нетоксичность препарата, отсутствие побочных эффектов. К назначению Ноопепта практически нет противопоказаний, он характеризуется высоким избирательным действием, улучшая такие функции, как мышление, внимание и кратковременную память. В ходе исследований сначала обратил на себя внимание четкий антиамнестический эффект препарата и относительная простота синтеза, и лишь затем был выявлен широкий спектр когнитивных и нейропротективных эффектов, высокая биодоступность для тканей мозга, вовлечение специфических механизмов действия. Экспериментальные работы показали, что Ноопепт в отличие от пирацетама, облегчающего только ранние фазы обработки информации, влияет также на процессы консолидации, хранения и извлечения информации [25].
Получены данные о потенциальной эффективности Ноопепта при нарушениях нейродегенеративного генеза благодаря мнемотропному и иммуностимулирующему эффектам.[26] Выявлены дозозависимые противовоспалительные свойства препарата, которые, вероятно, обусловлены его антиоксидантным действием, а также его способностью стимулировать клеточный и гуморальный иммунный ответ [27].
Таким образом, сегодня в арсенале врачей имеются новые эффективные препараты, с помощью которых возможны адекватные профилактика и лечение ЦВЗ.

Литература
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001; 327.
2. Gusev EI, Skvortsova VI. Brain Ischemia. New York–Boston–Dordecht–London: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2003; 382.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Чекнева Н.С. и др. Лечение острого мозгового инсульта. (Диагностические и терапевтические алгоритмы). М., 1997.
4. Fisher MA. Cerebrovasc Dis 1991; 1 (1): 112–9.
5. Gusev EI, Skvortsova VI, Dambinova SA et al. Cerebrovasc Dis 2000; 10 (1): 49–60.
6. Hossmann KA. Brain Pathol 1994; 4: 23–36.
7. Варлоу Ч.П., Деннис М.С., Ж. ван Гейн Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. Пер. с англ. С–Пб, 1998 – 629 с.
8. Ю.А. Карпов, «Новые подходы к профилактике осложнений цереброваскулярных заболеваний». //РМЖ, том 10, №1, 2002 г.
9. Savchenko AIu; Zakharova NS; Stepanov IN. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2005; 105(12):22–6 
10. Sahin K., Stoeffler A., Furtuna P. et al. Dementia severity and the magnitude of cognitive benefit by memantine treatment. A subgroup analysis of two placebo–controlled clinical trials in vascular dementia. //Neurobiol. Aging. –2000. –Vol.21. –P.S27.
11. В.В. Захаров, Н.Н. Яхно. – Нарушения памяти. – Москва. – Гэотар–Мед. 2003. – 158 с.
12. С.В. Котов, Е.В. Исакова, А.А. Рябцева и соавт. – Комплексная терапия хронической ишемии мозга. – Москва. – РКИ Соверо–пресс. – 2001. – 96 с.
13. Danysz W., Parsons C.G., Quack G.. NMDA channel blockers: memantine and amino–alkylcyclohexanes – in vitro characterisation./Amino Acids. – 2000 – V. 19. – P. 167–172.
14. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград: Ниж.–Волж. кн.изд–во, 1990; 368 с.
15. Dormehl I.C., Jordaan B., Oliver D.W., Croft S SPECT monitoring of improved cerebral blood flow during long–term treatment of elderly patients with nootropic drugs. Clin Nucl Med 1999 Jan; 24(1): 29–34.
16. Huber W. The role of piracetam in the treatment of acute and chronic aphasia. Pharmacopsychiatry 1999 Mar; 32 (Suppl 1):38–43.
17. Дамулин И. В. Хроническая сосудистая мозговая недостаточность у пожилых. // VII Всероссийский съезд неврологов (тезисы докладов). – Н. Новгород, 1995, № 213.
18. Левин О. С., Дамулин И. В. Диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) и проблема сосудистой деменции. // Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н. Н. Яхно, И. В. Дамулина. – М., ММА, 1995. – C. 189–231.
19. Яхно Н. Н. Неврология деменции. // VII Всероссийский съезд неврологов (тезисы докладов). – Н. Новгород, 1995, №331.
20. Hachinski VC, Lassen NA, Marshall J. Multi–infarct dementia. A case of mental deterioration in the elderly. Lancet 1974;2:207–10.
21. Martin R, Alberdi М, Matias–Guiu J. Treatment of vascular dementia. // Culebras A, Matias Guiu J, Roman G. New concepts in vascular dementia. Barcelona: Prous Science Publishers, 1993;123–30.
22. Коваленко Л. П., Смольникова Н. М., Алексеева С. В., Немова Е. П., Сорокина А. В.,Мирамедова М. Г. , Курапова С. П., Сидорина Е. И., Кулакова А. В., Даугель–Дауге Н. О. Доклиническое изучение токсичности Ноопепта. //Экспериментальная и клиническая фармакология, №1–2002.
23. Молодавкин Г. М., Борликова Г. Г., Воронина Т. А., Гудашева Т. А., Островская Р. У.,Тушмалова Н. А. , Середенин С. Б. Влияние новогодипептидного ноотропа и его метаболита цикло–L–пролилглицина на транскаллозальный потенциал мозга крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. № 2 (2002).
24. Островская Р. У., Гудашева Т. А., Трофимов С. С., Сколдчнов А. П. II Фармакология ноотропов. — М.,–1989. — С. 26–35.
25. Островская Р.У. Ноотропы и нейролептики: есть ли общность в мишенях и нейрорегуляторных механизмах реализации?// Доклад на конгрессе «Человек и лекарство», 2003 г.
26. Бобкова Н. В., Грудень М. А., Самохин А. Н., Медвинская Н. И., Елистратова Е. И., Morozova–Roch L., Гудашева Т. А., Островская Р. У., Середенин С. Б. Ноопепт улучшает пространственную память и стимулирует образование антител к префибриллярной структуре b–амилоида (25–35) у мышей. // Экспериментальная и клиническая фармакология №5 – 2005.
27. Коваленко Л. П., Мирамедова М. Г., Алексеева С. В., Гудашева Т. А., Островская Р. У., Середенин С. Б. Противовоспалительные свойства ноопепта (дипептидного ноотропа ГВС–111). // Экспериментальная и клиническая фармакология №2 – 2002.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak