Окскарбазепин в лечении фокальной эпилепсии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 29.11.2006 стр. 1673
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Носкова Т.Ю. Окскарбазепин в лечении фокальной эпилепсии // РМЖ. 2006. №23. С. 1673

Эпилепсия является одним из тяжелых заболеваний центральной нервной системы, нередко приводящим к социальной стигматизации и инвалидизации. Большинство больных обречены на пожизненный прием противоэпилептических препаратов (ПЭП). Недостаточная эффективность, развитие побочных эффектов, аггравация приступов, срыв медикаментозной ремиссии, в ряде случаев медикаментозная резистентность, к сожалению, не являются клиническими раритетами.

В последнее десятилетие в клиническую практику вошел ряд ПЭП нового поколения. С одной стороны, это позволило улучшить качество оказания медицинской помощи больным эпилепсией, с другой стороны, остро поставило перед врачами проблему выбора репарата в разных ситуациях: при вновь диагностированной эпилепсии, при необходимости перехода на вторую монотерапию, при подборе рациональной комбинированной терапии.
Согласно предложениям Рабочей группы по проекту новой классификации от 2001 г. выделены следующие формы симптоматической и вероятно симптоматической (криптогенной) фокальной эпилепсии:
Лимбические эпилепсии:
– мезиальная височная эпилепсия с гиппокампальным склерозом;
– мезиальная височная эпилепсия, вызванная специфической этиологией;
– другие типы определенной локализации и этиологии.
Неокортикальные эпилепсии:
– синдром Расмуссена;
– синдром гемиконвульсии–гемиплегии;
– другие типы определенной локализации и этиологии;
– мигрирующие парциальные приступы раннего младенчества.
Фокальная эпилепсия представляет собой наиболее часто встречающуюся форму заболевания у взрослых (до 60–70%), из них примерно в половине случаев – височная эпилепсия. Для фокальной эпилепсии характерны простые фокальные, сложные фокальные и вторично–генерализованные приступы, геластические, гемиклонические припадки. Диагностика фокальной эпилепсии основана на определении фокального начала припадков на основании описания приступов, данных рутинной ЭЭГ, данных видео–ЭЭГ–мониторирования, тестирования больного во время припадка и анализа приступной ЭЭГ [18].
Длительное назначение ПЭП является основой лечения эпилепсии. При вновь диагностированной фокальной эпилепсии у взрослых приоритет отдается монотерапии. Но только в 50–70% случаев возможно достижение ремиссии на одном препарате. Причем первая монотерапия успешна только в 50%. Кроме того, несмотря на введение в практику новых ПЭП, остается острой проблема медикаментозной резистентности [18].
В связи этим большое значение имеет индивидуальный подбор ПЭП, обеспечивающий снижение частоты припадков, минимализацию побочных действий ПЭП, профилактику ятрогенной резистентности, улучшение качества жизни больных.
С 60–х годов прошлого века карбамазепин (КМЗ) является основным препаратом в лечении фокальной эпилепсии взрослых и образцом для сравнения в исследованиях новых ПЭП. Окскарбазепин представляет собой 10–кетоаналог карбамазепина. Окскарбазепин был впервые лицензирован в Дании как противоэпилептическое средство в 1990 г. и зарегистрирован в России в 2004 г.
Противоэпилептический эффект окскарбазепина оказывает его главный метаболит – гидрокси–10,11–дигидро–5Н–дибензазепин–5–карбоксамид (MHD – моногидроксидериват). Основным механизмом действия MHD является блокада натриевых каналов, среди других можно указать влияние на кальциевые и калиевые каналы. В отличие от КМЗ окскарбазепин (ОКЗ) метаболизируется через цитохром Р450–зависимые редуктазы и поэтому лишен индуцирующих эффектов на печеночный оксидазный метаболизм [20]. Также во время биотрансформации ОКЗ не происходит образования эпоксидного метаболита, ответственного за большинство побочных эффектов КМЗ [27]. ОКЗ не вызывает аутоиндукцию [10,13,20] и характеризуется высокой биодоступностью (>95%) [13]. Моногидроксидериват (MHD) имеет линейную фармакокинетику и более низкий по сравнению с КМЗ уровень связывания с белками плазмы [23]. То, что именно МНD, а не ОКЗ не является самостоятельным действующим агентом, является основой относительно низкой токсичности при передозировке. Так, десятикратное увеличение содержания ОКЗ приводило лишь к двукратному увеличению концентрации MHD [30].
При назначении окскарбазепина как в монотерапии, так в комбинированной терапии начальная доза составляет 600 мг в сутки на два приема, с еженедельной титрацией не более на 600 мг до достижения эффекта. Но в условиях стационара при необходимости возможно достижение терапевтической дозы за 24 часа [23].
Данные ряда контролируемых клинических исследований показывают, что окскарбазепин не уступает по эффективности карбамазепину, дифенину, вальпроатам при лучшей переносимости. Также подтверждена эффективность замены других ПЭП на монотерапию окскарбазепином. В настоящее время препарат является средством первой очереди выбора при монотерапии, дополнительной терапии, лечении фармакорезистентной фокальной эпилепсии у взрослых и детей [4,23,26,31]. Кроме того, окскарбазепин – первый из препаратов нового поколения, одобренный FDA для монотерапии фокальных приступов, и первый за 25 лет препарат, одобренный в 2003 г. для использования в качестве монотерапии у детей с 4 лет [18].
В 2005 году журнал Epilepsy & Behavior опубликовал результаты опроса экспертов относительно лечения симптоматической локализационно–обусловленной эпилепсии взрослых [12]. Некоторые рекомендации, составленные на основе этого опроса, представлены ниже в таблицах 1, 2, 3, наглядно демонстрирующих современный взгляд на выбор ПЭП.
Так, по мнению экспертов, из новых препаратов только окскарбазепин является наиболее подходящим для лечения фокальной эпилепсии при простых и вторично–генерализованных припадках. Также окскарбазепин рекомендован в качестве второй монотерапии при переходе с габапентина, ламотриджина, леветирацетама, фенитоина, топирамата, вальпроата. Рациональными признаны комбинации окскарбазепина с леветирацетамом, ламотриджином, топираматом, вальпроатом.
Перевод на монотерапию окскарбазепином при недостаточной эффективности и плохой переносимости других ПЭП сопровождался статистически значимым улучшением качества жизни [22].
Перевод с КМЗ на монотерапию окскарбазепином хорошо переносится пациентами, приводит к снижению частоты или избавлению от приступов и уменьшению побочных эффектов. Следует помнить, что 200 мг КМЗ соответствуют 300 мг ОКЗ. Переход с КМЗ на окскарбазепин сопровождается и нормализацией нейрофизиологических показателей [6]. Уменьшение побочных эффектов происходит в 3/4 случаев [23]. Немаловажно, что переход с КМЗ на окскарбазепин может быть как постепенным, так и практически одномоментным [2,3]. Но одномоментный переход наиболее успешен при дозах КМЗ до 800 мг/сут. в остальных случаях рекомендуется более медленная титрация [26]. Перевод с КМЗ на окскарбазепин неоправдан при появлении сыпи ввиду наличия перекрестной сенситивности, которая наблюдается в 25% случаев [18,26].
Во многих случаях взаимодействие ОКЗ с другими препаратами не является клинически значимым, хотя ОКЗ может повышать концентрацию фенитоина и снижать концентрации ламотриджина, топирамата [13]. Минимальный потенциал активации системы цитохрома Р450 обусловливает, с одной стороны, большую эффективность ОКЗ в дуотерапии (например с вальпроатом) по сравнению с КМЗ [25], с другой стороны, может быть причиной появления побочных эффектов из–за повышения концентрации с крови других препаратов [13,28]. В таких случаях необходим мониторинг содержания в крови и коррекция доз ПЭП.
Побочные эффекты часто носят преходящий характер и отмечаются в начале лечения [4,5]. Наиболее важные из них: головная боль, головокружение, слабость, тошнота, сонливость, атаксия, диплопия, гипонатриемия.
Среди побочных эффектов следует отметить гипонатриемию, которая на фоне лечения окскарбазепином встречается чаще, чем на фоне КМЗ. Так, снижение натрия до уровня 128 ммоль/л и ниже наблюдалось у 12,4% леченных окскарбазепином и у 2,8% принимавших КМЗ. У пациентов старших возрастных групп и при приеме окскарбазепина в суточных дозах >30 мг/кг вероятность развития гипонатриемии выше [8,17]. Гипонатриемия в большинстве случаев асимптомна, клинически проявляется прежде всего нарушением функции ЦНС. Первыми признаками являются недомогание, тошнота, сонливость, в дальнейшем может развиться психоз, эпилептические приступы, кома. Тем не менее необходимость в мониторинге уровня натрия возникает только при наличии заболевания почек, одновременном приеме препаратов, вызывающих гипонатриемию (диуретики, оральные контрацептивы, НПВС), или при появлении клинических признаков [24].
Среди серьезных побочных эффектов очень редко отмечается синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам, гематологические нарушения [18].
Активация группы изоферментов CYP3A ОКЗ вызывает усиление метаболизма оральных контрацептивов и снижение концентрации этинилэстрадиола, левоноргестрела, поэтому необходим прием контрацептивов с повышенным содержанием эстрогена (50mg) [27].
По данным литературы, окскарбазепин не вызывает повышение риска мальформаций при монотерапии во время беременности (248 женщин) по сравнению с популяционными данными, хотя для уточнения профиля безопасности необходимо проведение дальнейших исследований [16]. В то же время имеются данные о повышении во время беременности клиренса MHD, что может привести к снижению концентрации в крови и срыву медикаментозной ремиссии, что обусловливает потребность в мониторинге уровня MHD [14].
Влияние окскарбазепина на репродуктивную эндокринную функцию у мужчин носит дозозависимый характер: в дозах до 900 мг/сут. не меняется концентрация мужских половых гормонов в крови, в более высоких дозах отмечается повышение уровня тестостерона, гонадотропинов, связывающего глобулина. Но в отличие от КМЗ окскарбазепин не вызывает снижения биоактивности андрогенов [21].
Окскарбазепин, как и КМЗ, противопоказан при абсансах, миоклонических припадках, может вызывать их появление в случае ошибочного назначения при идиопатической генерализованной эпилепсии, а также вызывать феномен вторичной билатеральной синхронизации при фокальных эпилепсиях. В то же время эффект ОКЗ на генерализованные тонико–клонические приступы менее драматичен, чем у КМЗ [9,11].
Таким образом, окскарбазепин является препаратом нового поколения для лечения фокальной эпилепсии, отличается хорошей эффективностью, переносимостью и благоприятным фармакокинетическим профилем.

Литература
1. Терапевтический справочник Вашингтонского университета, под ред. М.Вудли, А.Уелан. Практика. Москва, 1995.
2. Albani F, Baruzzi A; «PRIMO» Study Group Oxcarbazepine long–term treatment retention in patients switched over from carbamazepine. Neurol Sci. 2006 Jul;27(3):173–5.
3. Albani F, Grassi B, Ferrara R, Turrini R, Baruzzi A; PRIMO Study Group. Immediate (overnight) switching from carbamazepine to oxcarbazepine monotherapy is equivalent to a progressive switch. Seizure. 2004 Jun;13(4):254–63.
4. Bang LM, Goa KL.Spotlight on oxcarbazepine in epilepsy.CNS Drugs. 2004;18(1):57–61.
5. Beydoun A, Sachdeo RC, Kutluay E, McCague K, D’Souza J. Sustained efficacy and long–term safety of oxcarbazepine: one–year open–label extension of a study in refractory partial epilepsy. Epilepsia. 2003 Sep;44(9):1160–5.
6. Clemens B, Menes A, Nagy Z. Objective assessment of neurotoxicity while shifting from carbamazepine to oxcarbazepine. Acta Neurol Scand. 2004 May;109(5):324–9.
7. Dam M, Ekberg R, Loyning Y, Waltimo O, Jakobsen K. A double–blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res. 1989 Jan–Feb;3(1):70–6
8. Dong X, Leppik IE, White J, Rarick J. Hyponatremia from oxcarbazepine and carbamazepine. Neurology. 2005 Dec 27;65(12):1976–8.
9. Gelisse P, Genton P, Kuate C, Pesenti A, Baldy–Moulinier M, Crespel A. Worsening of seizures by oxcarbazepine in juvenile idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia. 2004 Oct;45(10):1282–6.
10. Glauser TA. Oxcarbazepine in the treatment of epilepsy. Pharmacotherapy. 2001 Aug;21(8):904–19.
11. Kaddurah AK, Holmes GL. Possible precipitation of myoclonic seizures with oxcarbazepine. Epilepsy Behav. 2006 Feb;8(1):289–93.
12. Karcerski S., Morrell M.J., Carpenter D. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005. Epilepsy & Behavior 7 (2005)S1–S64
13. May TW, Korn–Merker E, Rambeck B. Clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine. Clin Pharmacokinet. 2003;42(12):1023–42.
14. Mazzucchelli I., Onat F.Y., Ozkara C., Ataki D.,Speccho L.M.,La Neve A., Gatti G., Perucca E. Changes in the disposition of carbamazepine and its metabolites during pregnancy and the puerperium. Epilepsia, 2006, v.47, n.3, p. 504–509.
15. McKee PJ, Blacklaw J, Forrest G, Gillham RA, Walker SM, Connelly D, Brodie MJ. A double–blind, placebo–controlled interaction study between oxcarbazepine and carbamazepine, sodium valproate and phenytoin in epileptic patients. Br J Clin Pharmacol. 1994 Jan;37(1):27–32.
16. Montouris G. Safety of the newer antiepileptic drug oxcarbazepine during pregnancy. Curr Med Res Opin. 2005 May;21(5):693–701.
17. Nielsen OA, Johannessen AC, Bardrum B. Oxcarbazepine–induced hyponatremia, a cross–sectional study. Epilepsy Res. 1988 Jul–Aug;2(4):269–71.
18. Panayiotopoulos C.P. THE EPILEPSIES: Seizures, Syndromes and Management. 2005. Bladon. Medical Publishing.541p.
19. Pauletto G, Bergonzi P; Triveneto Epilepsy Study Group. Oxcarbazepine reduces seizure frequency in a high proportion of patients with both newly diagnosed and refractory partial seizures in clinical practice.Seizure. 2006 Apr;15(3):150–5.
20. Rabasseda X. Oxcarbapezine: anticonvulsant profile and safety.Drugs Today (Barc). 2001 May;37(5):333–355.
21. Rattya J, Turkka J, Pakarinen AJ, Knip M, Kotila MA, Lukkarinen O, Myllyla VV, Isojarvi JI. Reproductive effects of valproate, carbamazepine, and oxcarbazepine in men with epilepsy. Neurology. 2001 Jan 9;56(1):31–6.
22. Sachdeo RC, Gates JR, Bazil CW, Barkley GL, Tatum W, D’Souza J, McCague K. Improved quality of life in patients with partial seizures after conversion to oxcarbazepine monotherapy. Epilepsy Behav. 2006 Aug
23. Schachter SC. Oxcarbazepine: current status and clinical applications. Expert Opin Investig Drugs. 1999 Jul;8(7):1103–12.
24. Schmidt D, Arroyo S, Baulac M, Dam M, Dulac O, Friis ML, Kalviainen R, Kramer G, van Parys J, Pedersen B, Sachdeo R. Recommendations on the clinical use of oxcarbazepine in the treatment of epilepsy: a consensus view. Acta Neurol Scand. 2001 Sep;104(3):167–70.
25. Schmidt D, Elger CE. What is the evidence that oxcarbazepine and carbamazepine are distinctly different antiepileptic drugs? Epilepsy Behav. 2004 Oct;5(5):627–35.
26. Smith PE; UK Oxcarbazepine Advisory Board. Clinical recommendations for oxcarbazepine. Seizure. 2002 Jan;11(1):73.
27. Shorvon S.D. Handbook of epilepsy treatment Blackwell Science Ltd, 2000,248p..
28. Theis JG, Sidhu J, Palmer J, Job S, Bullman J, Ascher J. Lack of pharmacokinetic interaction between oxcarbazepine and lamotrigine. Neuropsychopharmacology. 2005 Dec;30(12):2269–74.
29. Tomson T. Drug selection for the newly diagnosed patient: when is a new generation antiepileptic drug indicated? J Neurol. 2004 Sep;251(9):1043–9.
30. van Opstal JM, Janknegt R, Cilissen J, L’Ortije WH, Nel JE, De Heer F. Severe overdosage with the antiepileptic drug oxcarbazepine. Br J Clin Pharmacol. 2004 Sep;58(3):329–31.
31. Vazquez B. Monotherapy in epilepsy: role of the newer antiepileptic drugs. Arch Neurol. 2004 Sep;61(9):1361–5.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak