Опыт применения Танакана в терапии умеренных когнитивных расстройств

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 29.11.2006 стр. 1681
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Одинак М.М., Емелин А.Ю. Опыт применения Танакана в терапии умеренных когнитивных расстройств // РМЖ. 2006. №23. С. 1681

Проблема когнитивных нарушений в настоящее время привлекает внимание врачей различных специальностей – неврологов, психиатров, геронтологов, нейропсихологов. Частая встречаемость нарушений памяти и других когнитивных функций в практической деятельности врача обусловлена постепенным старением населения и, как следствие – увеличением распространенности связанных с возрастом патологических состояний. Длительное время основное внимание было акцентировано на выраженных когнитивных расстройствах, достигающих стадии деменции, когда серьезно нарушается качество жизни пациентов и окружающих их лиц. К сожалению, попытки терапевтического вмешательства на этой стадии заболевания пока не дают того эффекта, который бы в должной мере устраивал как врачей, так и пациентов. В то же время раннее начало терапии на стадии «преддементных» нарушений позволяет замедлить прогрессирование заболевания и отсрочить появление выраженного когнитивного дефицита [1,5].

Для характеристики когнитивных расстройств, занимающих промежуточное положение между нормой и деменцией, была предложена концепция умеренных когнитивных нарушений [1,4,7,8]. В оригинальной англоязычной литературе используется термин «mild cognitive impairment», что подразумевает легкие или мягкие когнитивные расстройства, однако такой перевод как бы принижает значение проблемы и более предпочтительным для использования является определение «умеренные когнитивные нарушения» (УКН) [4,5].
Распространенность УКН, по данным различных популяционных исследований, варьирует в широком диапазоне (от 3,2 до 53,8%) [9,10], что, по–видимому, обусловлено использованием различных критериев включения и соответственно неоднородностью групп пациентов. По данным большого кардиоваскулярного эпидемиологического исследования (Cardiovascular Health Study), частота встречаемости УКН составила 19%, причем отмечалось значительное возрастание частоты с увеличением возраста [11]. Похожие цифры (в среднем 16,8%) получены также при проведении эпидемиологического исследования в Канаде [12]. Актуальность выделения категории УКН определяется также тем, что согласно многочисленным эпидемиологическим исследованиям прогрессирование когнитивного дефекта до степени деменции наблюдается в течение года примерно у 15% пациентов этой группы, через 3 года уже 50% пациентов соответствуют диагностическим критериям деменции, а через 6 лет – 80% [4,7,8,13].
Длительное время для определения УКН использовались критерии, в которых обязательным пунктом являлось наличие мнестических нарушений, а сами расстройства рассматривались, как «прообраз» болезни Альцгеймера (БА) [7,12,14]. Однако со временем стало ясно, что такой подход заметно суживает проблему, так как «чистые» нарушения памяти характерны лишь для части пациентов и даже при ведущем значении мнестических нарушений регистрируются изменения и в других когнитивных сферах [4,6,15,16].
В настоящее время для диагностики умеренных когнитивных расстройств используются критерии, предложенные R. Petersen в 1999 году и модифицированные в 2005 году: 1) жалобы на повышенную забывчивость или снижение умственной работоспособности, подтверждаемые информантом; 2) сведения от пациента или информанта о снижении когнитивных функций в сравнении с имевшимися ранее возможностями пациента; 3) объективные свидетельства мнестических или других когнитивных нарушений по сравнению с возрастной нормой; 4) когнитивные расстройства не должны приводить к утрате профессиональных способностей или навыков социального взаимодействия, хотя может быть легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и профессиональной деятельности; 5) диагноз деменции не может быть поставлен [17].
Активное изучение проблемы умеренных когнитивных расстройств и полученные результаты позволяют сегодня говорить о гетерогенности этих нарушений. Гетерогенность определяется как различными этиопатогенетическими механизмами формирования УКН, так и нейропатологическими проявлениями, особенностями клинической картины и различными исходами [18–20]. Представление об УКН, как прообразе болезни Альцгеймера, было дополнено исследованиями, которые показали, что когнитивная недостаточность может являться продромальной формой и других типов деменции, в частности, сосудистой деменции (СД), особенно связанной с патологией малых сосудов [22]. В свете представления о гетерогенности УКН в настоящее время выделяют следующие основные варианты умеренных когнитивных расстройств [20]: 1) амнестический вариант; 2) вариант с множественным когнитивным дефицитом; 3) вариант с дефицитом в одной когнитивной сфере, исключая память.
При амнестическом варианте в клинической картине единственными или явно доминирующими являются нарушения памяти. Для второго варианта характерно наличие одновременного и равномерного ухудшения нескольких когнитивных функций (внимания, исполнительной функции, зрительно–пространственной ориентировки). Третий вариант характеризуется более выраженным нарушением какой–либо когнитивной сферы при относительной сохранности памяти и других когнитивных функций. Ряд авторов указывают, что преобладающим в структуре УКН является вариант с множественным поражением когнитивных функций [11]. Каждый вариант обладает определенной закономерностью дальнейшего развития. Если амнестическая форма часто является начальным этапом БА, то УКН с множественным когнитивным дефицитом могут трансформироваться как в БА, так и в сосудистую деменцию [21]. Преобладание в клинической картине тех или иных когнитивных нарушений может быть связано с развитием деменции с тельцами Леви, подкорковой деменции, лобно–височной деменции.
Ранняя диагностика и установление варианта УКН являются важной задачей, влияющей на эффективность проводимых терапевтических мероприятий. В настоящее время возможности терапевтической коррекции умеренных когнитивных нарушений привлекают большое внимание, так как на данном этапе вмешательство может быть значительно более эффективным, чем на этапах продвинутой деменции. Среди предлагаемых направлений – влияние на факторы риска (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, патология сердца), улучшение мозгового кровообращения и реологии крови, назначение ноотропных препаратов, средств, обладающих метаболическим, антиоксидантным и нейропротективным действием (церебролизин, глиатилин, акатинола мемантин) [4]. Менее изучены возможности применения при УКН антихолинестеразных препаратов (галантамин, ривастигмин), хорошо себя зарекомендовавших в лечении легкой и умеренной деменции. Среди различных лекарственных средств особое место занимает Танакан (экстракт гингко билоба EGB 761) в связи с широким терапевтическим диапазоном и отсутствием серьезных противопоказаний и побочных эффектов. Последнее представляется достаточно важным при длительном лечении лиц пожилого возраста [3,23].
Механизм действия Танакана основан на положительном влиянии на реологические свойства крови, антиоксидантном и нейропротективном эффекте. Нейропротективные свойства EGb 761 обусловлены антиоксидантной активностью флавоноидного гликозида, то есть его способностью блокировать свободные радикалы и ингибировать протеинкиназу. Другой его компонент – гинколид В – является антагонистом фактора активации тромбоцитов, продукция которого усиливается в условиях церебральной ишемии, что способствует нарушению реологических свойств крови и высвобождению свободных радикалов. Данные механизмы и обусловливают возможность применения Танакана для коррекции гипоксического, ишемического и нейродегенеративного повреждения клеток головного мозга [2]. В ряде клинических исследований показана эффективность Танакана при деменции альцгеймеровского типа, сосудистой и смешанной деменции [3,24–27]. Очень перспективным является использование Танакана в качестве превентивной терапии при умеренных когнитивных расстройствах, а также при легких возрастных изменениях памяти. Влияние на различные звенья патогенеза когнитивных нарушений позволяет рассчитывать на положительный эффект при всех вариантах УКН. Обобщая имеющиеся данные, следует отметить, что в обзоре Cochrane на основе анализа проведенных исследований в целом сделан вывод о положительном влиянии EGb 761 на когнитивные функции и на повседневную активность. При этом показано отсутствие статистических различий по частоте нежелательных явлений с группой плацебо. В то же время отмечается, что отсутствие единого мнения о возможности использования Танакана, как средства превентивного лечения когнитивных нарушений, ясных рекомендаций о выборе дозы препарата и длительности терапии требует проведения дополнительных исследований [28].
В рамках многоцентрового открытого проспективного исследования эффективности и переносимости EGb 761 (Танакан) при лечении легкого (умеренного) когнитивного расстройства (спонсор исследования фармацевтическая компания «Бофур Ипсен», координирующий исследователь акад. РАМН, проф. Н.Н. Яхно) в Клинике нервных болезней Военно–медицинской академии было проведено обследование 20 пациентов (8 мужчин и 12 женщин). Средний возраст пациентов составил 64,3±7,6 лет. Подавляющее число пациентов имели высшее образование – 16 человек (80%), остальные – среднее или среднее специальное.
Критериями включения пациентов в исследование были: 1) возраст пациентов от 50 до 80 лет; 2) наличие нарушений памяти в течение не менее 3 месяцев; 3) соответствие критериям легкого или умеренного когнитивного расстройства (жалобы на снижение памяти, 1–3 пункт по шкале общих функциональных нарушений, общий балл по шкале деменции Матисса >124, балл по клинической шкале деменции (CDR) <1, общий балл по шкале краткого исследования психического статуса (MMSE) >24); 4) отсутствие диагноза деменции; 5) наличие информированного согласия.
Критериями исключения являлись: 1) наличие синдрома деменции (CDR>1, MMSE <24); 2) соответствие 4–7 пунктам шкалы общих функциональных нарушений; 3) наличие сопутствующей актуальной неврологической патологии, способной вызвать когнитивные нарушения; 4) наличие тяжелой депрессии; 5) наличие других причин, приведших к нарушению памяти (травма головного мозга, инсульт) в течение 2–х лет до включения в данное исследование; 6) наличие неконтролируемой артериальной гипертензии, тяжелой коронарной патологии (декомпенсированная форма сердечной недостаточности,  аритмии, пороки сердца); 7) неконтролируемый сахарный диабет, почечная и печеночная недостаточность; 8) другие нейропсихиатрические заболевания; 9) сопутствующая терапия транквилизаторами или любыми другими психотропными препаратами; 10) алкогольная и наркозависимость; 11) беременность или кормление грудью; 12) известная гиперчувствительность к экстракту Гингко Билоба.
Для оценки когнитивных функций использовались следующие нейропсихологические методики: 1) Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE); 2) шкала деменции Матисса; 3) тест вербальных ассоциаций; 4) тест повторения цифр; 5) батарея тестов для оценки лобной функции; 6) тест рисования часов; 7) бостонский тест называния; 8) тест 10 слов; 9) тест узнавания рисунков; 10) тест 5 слов Дюбуа.
Препарат назначался в суточной дозе 240 мг на три приема в течение 24 недель. Оценка эффективности и безопасности препарата осуществлялась на визитах спустя 4, 12 и 24 недели от начала лечения. Повторное нейропсихологическое обследование пациентов проводилось на 12 и 24–й неделях от начала терапии. Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ.
Среди всех пациентов с УКН у 6 (30%) нами был определен амнестический вариант, у 10 (50%) вариант с множественной когнитивной недостаточностью, у 4 (20%) человек доминировали зрительно–пространственные нарушения при относительно незначительном страдании мнестической функции. Средний возраст в первой группе пациентов составил 66,8±10,6 лет, во второй группе – 63,7±5,8 лет, в третьей – 62±7,3 лет. Различия в возрасте не были статистически значимы.
Всем пациентам в течение года до включения в исследование выполнялась компьютерная или магнитно–резонансная томография. У 30% пациентов получено томографическое изображение, соответствующее возрастной норме, у 35% выявлены умеренные признаки атрофических изменений в виде расширения субарахноидальных пространств, желудочков, у 35% обнаружено сочетание атрофических изменений и признаков сосудистого поражения вещества мозга. У пациентов с амнестическим вариантом УКН в 50% случаев выявлялись атрофические изменения, в 33,3% – норма, в 16,7% – сочетание атрофических и сосудистых изменений. У пациентов с вариантом множественной когнитивной недостаточности сочетание атрофических и сосудистых изменений обнаружено в 50% случаев, в 30% случаев выявлены атрофические изменения, в 20% норма. У пациентов с третьим вариантом УКН преобладания каких–либо томографических паттернов выявлено не было.
Среди основных факторов риска артериальная гипертензия встречалась у 11 пациентов (55%), ишемическая болезнь сердца у 9 (45%), сахарный диабет у 3 человек (15%). Сочетание двух и более факторов наблюдалось у 8 пациентов (40%). Наследственный фактор ни у кого из пациентов не прослеживался. Артериальная гипертензия значительно чаще встречалась у пациентов с вариантом множественной когнитивной недостаточности – в 77,7% случаев, в то время как в группах пациентов с первым и третьим вариантом УКН – в 33,3% и 50% соответственно. Данное наблюдение может отражать возможность более частого развития сосудистой деменции у пациентов с вариантом УКН, проявляющимся множественным когнитивным дефицитом.
После проведенного лечения субъективное улучшение общего самочувствия, памяти отметили 15 человек (75%), отсутствие существенной динамики – 4 (20%), ухудшение памяти – 1 пациент (5%). Анализ результатов нейропсихологического тестирования показал, что значимая положительная динамика по ряду тестов наблюдалась уже к 12–й неделе приема препарата, а к 24–й неделе по большинству шкал обнаруживалось существенное уменьшение выраженности когнитивных нарушений (табл. 1).
Следует отметить, что улучшение показателей отмечалось сразу по нескольким шкалам, в различной степени отражающих те или иные нарушения когнитивной сферы. Таким образом, можно предполагать, что Танакан способен оказывать положительное влияние на разнообразный спектр когнитивных нарушений. Особенно значительными оказались изменения по субшкалам «Внимание», «Инициация» и «Память» шкалы деменции Матисса, а также по шкале MMSE. Уже к 12–й неделе от начала терапии наибольшие изменения показателей отмечены по субшкале «Внимание», что может отражать быстрый положительный эффект препарата на динамическую составляющую когнитивных процессов, которая является одной из наиболее уязвимых в процессе старения. Данные процессы в целом отражают состояние первого функционального блока организации когнитивных функций – блока, обеспечивающего определенный уровень готовности к психической деятельности. При дальнейшем наблюдении положительное влияние Танакана становилось еще более значимым, что подтверждалось результатами других тестов. К 24–й неделе лечения были получены статистически значимые улучшения и по другим основным когнитивным функциям: памяти, исполнительной функции, речи, гнозиса, зрительно–пространственной функции. Эти области когнитивной деятельности являются менее «подвижными» и зависят от состояния в основном второго функционального блока – блока приема, обработки и хранения информации. Данный блок часто поражается при нейродегенеративных заболеваниях, и, следовательно, увеличение показателей соответствующих нейропсихологических тестов подтверждает способность препарата оказывать влияние на процессы старения нервных клеток.
С целью уточнения полученных данных нами был дополнительно проведен анализ эффективности использования Танакана при различных вариантах умеренных когнитивных нарушений. Результаты основных нейропсихологических тестов представлены в таблицах 2, 3 и 4.
При амнестическом варианте при первоначальной оценке отмечалось достаточно выраженное снижение общего суммарного балла по шкале деменции Матисса и шкале MMSE, которые являются наиболее показательными при нейродегенеративных процессах. Особенно заметное снижение показателей выявлено по субшкале «Память», а также в тесте 10 слов. Проводимая терапия уже к 12–й неделе позволила значительно улучшить данные показатели, причем к 24–й неделе эти положительные изменения стали еще более выраженными, что позволяет сделать вывод о том, что первоначальный эффект в дальнейшем не сопровождается истощением нейропсихологических процессов, а наоборот, характеризуется регрессом когнитивных нарушений. По–видимому, в большей степени этот эффект развивается за счет активации психической деятельности, улучшения внимания и запоминания. Однако длительно сохраняющееся положительное действие препарата позволяет предположить возможность его влияния и на процессы консолидации следа памяти и воспроизведения ранее заученного материала. Если это действительно так, то мы вправе ожидать, что длительные курсы терапии Танаканом могут замедлять прогрессирование когнитивных нарушений на преддементных стадиях нейродегенеративных процессов и даже приводить к некоторому регрессу симптоматики.
Вариант с множественным когнитивным дефицитом характеризовался меньшей выраженностью мнестических нарушений и в целом менее низким общим суммарным баллом по шкалам Матисса и MMSE. В то же время в большей степени отмечалось снижение показателей по субшкалам «Внимание», «Инициация» и «Концептуализация» шкалы Матисса, а также по батарее лобных тестов и тесту рисования часов. Выявленный паттерн нейропсихологических нарушений свидетельствует о преимущественном поражении третьего функционального блока и часто наблюдается при сосудистом генезе когнитивных нарушений. Обращает на себя внимание, что эффект от проводимой терапии наступал не столь быстро, как при амнестическом варианте, однако к 24–й неделе лечения было получено статистически достоверное увеличение результатов по большинству показателей, что, вероятно, отражает улучшение связей лобной коры с подкорковыми образованиями и гиппокампальной областью.
При третьем варианте умеренных когнитивных нарушений память страдала в наименьшей степени в сравнении с пациентами других групп. Наиболее значимые нарушения наблюдались по показателям, отражающим зрительно–пространственную функцию, праксис. Значимых изменений показателей после завершения лечения достигнуто не было, хотя некоторое улучшение отмечалось по большинству тестов. К 12–й неделе достоверно улучшились показатели по субшкалам «Внимание» и «Праксис» шкалы Матисса, однако эти изменения оказались нестойкими.
Сравнительный анализ эффективности Танакана при лечении пациентов с различными вариантами УКН выявил определенные различия в возможности достижения положительного результата как в целом, так и по отдельным сферам когнитивной деятельности (рис. 1).
Наиболее эффективным оказалось использование Танакана при амнестическом варианте и варианте с множественным когнитивным дефицитом. Несмотря на то, что выраженность и время наступления эффекта для разных составляющих когнитивной деятельности отличались, в целом влияние препарата оказалось многосторонним. По–видимому, полученные данные отражают те механизмы действия Танакана, посредством которых достигается положительный результат: регуляция мозгового кровотока, метаболическое действие, нейропротективное действие, влияние на нейротрансмиттерные системы. Столь разностороннее воздействие позволяет рассматривать Танакан, как универсальное средство в лечении различных вариантов УКН и, соответственно, в профилактике как нейродегенеративного, так и сосудистого типов деменции.
Нежелательные явления в виде периодических головокружений, головных болей, эпизодов повышения артериального давления, болей в области сердца за весь 24–недельный период наблюдения встречались у 20% пациентов, носили нестойкий невыраженный характер и ни в одном случае не потребовали отмены лечения. Связь нежелательных явлений с приемом препарата была маловероятной, так как в основном они встречались у пациентов с сопутствующей соматической патологией и их частота и выраженность не изменились или даже стали меньше от момента начала терапии Танаканом.
Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод о том, что Танакан является высокоэффективным и безопасным средством в лечении различных вариантов УКН и может быть рекомендован для широкого использования в амбулаторной практике. Целесообразным представляется проведение более масштабных исследований для разработки наиболее оптимальных схем терапии с учетом характера и степени выраженности когнитивных нарушений.

Литература
1. Гаврилова С.И. Концепция мягкого когнитивного снижения.//Болезнь Альцгеймера и старение: Материалы III Российской конференции, посвященной 100–летию со дня рождения проф.Э.Я.Штернеберга.: М., 2003. – С.9–20.
2. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. – М.: Пульс, 2003 – 320 с.
3. Захаров В.В. Применение танакана в нейрогериатрической практике. //Неврологический журнал. – 1997, №5. – С.42–49.
4. Захаров В.В. Умеренные когнитивные расстройства. Диагностика и лечение.//Русский медицинский журнал. – 2006, Т.14, №9 (261). – С.685–688.
5. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. – М., 2005. – 71 с.
6. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально–аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т.10, № 12–13. – С. 531–551.
7. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C. et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. //Arch Neurol. – 1999. – V.56. – P.303–308.
8. Petersen R.C., Stevens J.C., Ganguli M. et al. Practice parameter: early detection of dementia: mild cognitive impairment (an evidence–based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. //Neurology. –2001. – V.56. – P.1133–1142.
9. Ritchie K., Artero S., Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a population–based validation study. //Neurology. – 2001, V.56. – P.37–42.
10. Schroeder J., Kratz B., Pantel J. et al. Prevalence of mild cognitive impairment in an elderly community sample. //J Neural Transm Suppl.– 1998, V. 54. – P.51–59.
11. Lopez O., Jagust W., DeKosky S., et al. Prevalence and Classification of Mild Cognitive Impairment in the Cardiovascular Health Study Cognition Study. // Arch Neurol. – 2003. –V.60, N.10. – P.1385–1389.
12. Graham J.E., Rockwood K., Beattie E.L. Prevalence and severity of cognitive impairment with and without dementia in an elderly popoulation. //Lancet. – 1997. – V.349. – P.1793–1796.
13. Tschanz J., Welsh–Bohmer K., Lyketsos C., et al. Conversion to dementia from mild cognitive disorder. The Cache County Study // Neurology. – 2006. – V.67. – P.229–234.
14. Morris J.C., Storandt M., Miller J.P., et al. Mild cognitive impairment represents early–stage Alzheimer disease. //Arch Neurol. – 2001. – V.58. – P.397–405.
15. Kramer J.H., Nelson A., Johnson J.K., et al. Multiple Cognitive Deficits in Amnestic Mild Cognitive Impairment.// Dement Geriatr Cogn Disord. – 2006. – V.22, N.4. – P.306–311.
16. Loewenstein D.A., Acevedo A., Agron J., et al. Cognitive profiles in Alzheimer’s disease and in mild cognitive impairment of different etiologies //Dement Geriatr Cogn Disord. –2006. – V21, N.5–6. – P.309–315.
17. Petersen R., Touchon J. Consensus on mild cognitive impairment. // Research and practice in AD. EADS–ADCS joint meeting. – 2005. –Vol.10. – P.24–32.
18. Nordlund A., Rolstad S., Hellstr?m P. et al. The Goteborg MCI study: mild cognitive impairment is a heterogeneous condition.// J.of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. – 2005. – V.76. – P.1485–1490.
19. Portet F., Ousset P., Visser P., et al. Mild cognitive impairment (MCI) in medical practice: a critical review of the concept and new diagnostic procedure. Report of the MCI Working Group of the European Consortium on Alzheimer’s Disease // J.of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. – 2006. – V.77. – P.714–718.
20. Petersen R., Doody R., Kurz A. et al. Current Concepts in Mild Cognitive Impairment. //Arch Neurol.– 2001.– V.58, N.12. – P.1985–1992.
21. Rasquin S.M., Lodder J., Visser P.J.et al. Predictive accuracy of MCI subtypes for Alzheimer’s disease and vascular dementia in subjects with mild cognitive impairment: a 2–year follow–up study.// Dement Geriatr Cogn Disord. – 2005. – V.19, N. 2–3. – P.113–9. 22. Meyer J., Xu C., Thornby J. et al. Is Mild Cognitive Impairment Prodromal for Vascular Dementia Like Alzheimer’s Disease? // Stroke.– 2002. – V.33. – P.1981.
23. Doody R. S., Stevens J.C., Beck C. et al. Practice parameter: Management of dementia (an evidence–based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. // Neurology.–2001.–N.56.–P.1154–1166.
24. Kanowski S., Herrmann W., Stephan K. et al. Proof of efficacy of the ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi–infarct dementia // Pharmacopsychiatry.– 1996.– N.29.–P.47–56.
25. Kanowski S., Hoerr R. Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia: intent–to–treat analyses of a 24–week, multi–center, double–blind, placebo–controlled, randomized trial. //Pharmacopsychiatry.–2003.V.36,N.6.–P.297–303.
26. Wesnes I.L., Simmons D., Rook M., et al. A double–blind placebo–controlled trial of Tanaken in the treatment of idiopathic cognitive impairment in the elderly. //Hum Psychopharmacol.–1987.–V.2.–P.159.
27. LeBars P.L., Katz M.M., Berman N., et al. A placebo–controlled, double–blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. //JAMA.– 1997– V.278. – P.1327–1332.
28. Birks J., Grimley E.V., Van Dongen M. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia.// Cochrane Database Syst Rev. – 2002. – V.4.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak