Особенности применения различных НПВП в клинической практике

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 03.09.2009 стр. 1298
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Бадалян О.Л., Бурд С.Г., Савенков А.А., Тертышник О.Ю. Особенности применения различных НПВП в клинической практике // РМЖ. 2009. №20. С. 1298

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой патогенетическое средство лечения острой и хронической боли, связанной с тканевым повреждением и воспалением [1]. Облегчение страданий больного, купирование боли всегда относилось к важнейшим медицинским проблемам. В настоящее время боль считается серьезным фактором, влияющим на жизненный прогноз.

Класс НПВП включает различные по химической структуре препараты: производные салициловой, индоловой, пропионовой и других кислот, которые имеют ряд общих свойств. Условно НПВП разделяют на «короткоживущие» (Т1/2 < 6 ч) и длительноживущие, с периодом полураспада более 6 ч. Однако четкой связи между клинической эффективностью и периодом полураспада при длительном приеме не прослеживается, т.к. «короткоживущие» препараты могут накапливаться в зоне воспаления, например в полости сустава [3].
Основными показаниями к назначению НПВП являются воспалительные процессы различного генеза, боль, лихорадка. Эти лекарственные препараты широко применяются в различных областях медицины, разрешен безрецептурный отпуск многих из них. Особое значение НПВП имеют при лечении ревматических заболеваний опорно–двигательного аппарата. Широ­кое использование НПВП обусловлено главным образом острой и хронической патологией суставов и позвоночника, возникающей вследствие аутоиммунных нарушений, перенесенных травм и дегенеративных процессов [11,12].
Основной механизм фармакологического действия НПВП – блокада циклооксигеназы (ЦОГ), фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты. Выделено две его изоформы: ЦОГ–1 и ЦОГ–2. ЦОГ–1 присутствует в большинстве тканей, относится к «структурным» ферментам и участвует в регуляции гомеостаза. ЦОГ–2, напротив, в норме в большинстве тканей не обнаруживается, однако ее уровень бывает повышен при развитии тканевого повреждения и воспаления. В настоящее время представления о том, что ЦОГ–2 является только «патологическим» ферментом, пересмотрены. Доказана роль ЦОГ–2–завимого синтеза простогландинов (ПГ) при заживлении язв, «адаптивной цитопротекции» клеток ЖКТ, функции почек и др. [3].
Когда выяснилась терапевтическая мишень НПВП, ЦОГ–2, и основная причина развития их нежелательных эффектов (блокада физиологической изоформы ЦОГ–1 и снижение синтеза «цитопротективных» ПГ, были созданы селективные ингибиторы ЦОГ–2 (селективные НПВП), что значительно расширило возможности применения этой группы препаратов в целом.
Классификация НПВП по селективности в отношении ЦОГ представлена в таблице 1.
На российском фармацевтическом рынке представлены все основные лекарственные формы НПВП, что позволяет индивидуально подходить к назначению этих препаратов.
НПВП могут вводиться в организм различными способами – перорально, внутримышечно, внутривенно, в виде ректальных суппозиториев и др.
Достоинства и недостатки основных лекарственных форм НПВП представлены в таблице 2.
НПВП являются препаратами выбора при купировании умеренно выраженной и сильной острой боли различного генеза, а также при купировании лихорадки и гиперпирексии при различных заболеваниях и патологических состояниях [3].
Эффективность НПВП при головной боли, билиарной колике, травме и ОРВИ по данным различных исследований представлена в таблице 3.
На основании данных проведенных исследований были сделаны следующие выводы.
• Применение НПВП в комплексном анестезиологическом пособии позволяет уменьшить выраженность послеоперационной боли, улучшить самочувствие пациентов и сократить потребность в опиоидных анальгетиках.
• Прием НПВП за 1–2 ч до начала хирургического вмешательства (предоперационная анальгезия) помогает достичь существенного снижения послеоперационной боли.
• Применение НПВП в комплексном анестезиологическом пособии способствует уменьшению риска развития осложнений, связанных с использованием опиоидных анальгетиков, выраженности катаболических изменений, риска развития хронической послеоперационной боли.
• Комбинация НПВП с антиконвульсантами (габапентин, прегабалин) и парацетамолом существенно повышает эффективность послеоперационного обезболивания.
НПВП в лечении заболеваний
опорно–двигательной системы
Не менее 1,0–1,5% популяции страдают хроническими воспалительными заболеваниями суставов и позвоночника (ревматоидный артрит – РА, анкилозирующий спондилит – АС, псориатический артрит и др.), более 10% страдает остеоартрозом (ОА) и более 10% испытывает хронические боли, связанные с дорсопатиями [1]. Острую боль в нижней части спины (НЧС) испытывали в течение жизни более 70% жителей Земли [11]. Независимо от этиологии развитие боли при этих патологических состояниях тесно связано с процессами тканевого воспаления (локального или системного) и сопровождается гиперэкспрессией ЦОГ–2 и выбросом провоспалительных ПГ. Поэтому НПВП составляют важнейшую группу лекарств для патогенетической терапии боли при заболеваниях опорно–двигательной системы [11,12].
Данные по эффективности НПВП при лечении заболеваний опорно–двигательного аппарата представлены в таблице 4.
НПВП широко используются для лечения острого асептического воспаления, возникающего в местах прикреплений сухожилий мышц и связок вследствие травм или чрезмерных физических нагрузок (например, плечелопаточного периартрита). По данным РКИ, НПВП достоверно превосходят по своей эффективности плацебо. Монотерапия средними и высокими дозами НПВП при этой патологии позволяет добиться купирования боли и восстановления функции к 7–14–му дню у 70–80% пациентов [3].
Не выявлено существенных различий в эффективности различных представителей НПВП – диклофенака, пироксикама, кетопрофена и др. По своему лечебному действию сНПВП не уступают традиционным препаратам, что было показано в РКИ по нимесулиду, мелоксикаму и целекоксибу.
При острых бурситах, тендинитах и энтезопатиях доказан хороший лечебный эффект локальных форм НПВП.
В соответствии с результатами многочисленных РКИ и соответствующего мета–анализа применение НПВП позволяет достоверно снизить выраженность боли, улучшить общее самочувствие и ускорить восстановление нормальной функции как при острой, так и при хронической боли в НЧС. В среднем монотерапия этими препаратами приводит к уменьшению уровня боли на 20–50%, что превышает эффект плацебо и парацетамола.
По своему лечебному действию монотерапия НПВП не уступает или несколько превосходит другие методы фармакологической и нефармакологической коррекции боли при этой патологии, такие как использование миорелаксантов, массаж и мануальная терапия. Комбина­ция НПВП и миорелаксантов более эффективна, чем монотерапия этими препаратами [1,3].
Имеются данные, что НПВП при длительном применении у больных с острой и хронической болью в НЧС более эффективны, чем «мягкие» опиоидные препараты (трамадол).
Практически все нНПВП, имеющиеся на фармакологическом рынке (включая относительно новые препараты ацеклофенак, декскетопрофен и лорноксикам), апробированы при боли в НЧС и показали хороший обезболивающий эффект.
Нет данных, свидетельствующих о преимуществах какого–либо представителя группы НПВП при дорсопатии и боли в НЧС.
НПВП считаются препаратами выбора при лечении острого подагрического артрита (ОПА). Для достижения максимального действия следует назначать НПВП как можно раньше (в первые сутки развития заболевания) и использовать большие дозы препарата. Применение НПВП в максимальных терапевтических дозах позволяет добиться купирования основных клинических признаков артрита или значительного улучшения состояния (сохранение слабой боли) к 3–5–м суткам у ~80% пациентов с ОПА.
Традиционно для купирования ОПА используют индометацин; тем не менее, по данным РКИ, другие НПВП не уступают по эффективности этому препарату. Необходимо отметить, что сНПВП (в частности, нимесулид и мелоксикам) так же эффективны для купирования ОПА, как и традиционные НПВП. Более того, согласно данным российского открытого РКИ, у больных с обострениями хронического подагрического артрита анальгетическое и противовоспалительное действие нимесулида выше, чем диклофенака.
По результатам проведенных исследований были сделаны следующие выводы:
• НПВП являются эффективным средством для симптоматического лечения боли и воспаления при острых и хронических заболеваниях опорно–двигательной системы.
• НПВП – препараты выбора для купирования боли, связанной с острым поражением околосуставных мягких тканей ревматической природы, боли в НЧС и при ОПА.
• НПВП в среднетерапевтических дозах более эффективны, чем высокие дозы парацетамола.
• НПВП при длительном применении не уступают по своему лечебному действию «мягким» опиоидным препаратам.
• При заболеваниях опорно–двигательной системы сНПВП не уступают по своей эффективности нНПВП.
Оборотной стороной эффективности фармакотерапии является риск развития нежелательных побочных эффектов. Особо остро эта проблема стоит в отношении пожилых пациентов, которые зачастую имеют коморбидные заболевания, требующие отдельной терапии. Побочные эффекты НПВП напрямую связаны с механизмом действия. К ним относятся поражения ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения.
Сводные данные по побочным эффектам НПВП представлены в таблице 5, по риску развития тяжелых осложнений – в таблице 6, частоте летальных исходов при приеме НПВП – в таблице 7.
При назначении того или иного НПВП должны учитываться сравнительная эффективность и безопасность при длительном использовании по данным хорошо организованных РКИ, сравнительная безопасность препарата по данным эпидемиологических исследований (ЖКТ и кардиоваскулярные осложнения, иные серьезные нежелательные эффекты), российский опыт применения, наличие российских исследований, потребительские качества, мнения ведущих экспертов.
На рисунке 1 представлена зависимость риска ЖКТ/сердечно–сосудистых осложнений от ЦОГ–селек­тив­ности НПВП.
Рассмотрим достоинства и недостатки применения «трациционных» и селективных НПВП на примере диклофенака и нимесулида.
Диклофенак – «золотой стандарт» эффективности НПВП, чем объясняют его роль общепризнанного эталона при изучении терапевтического потенциала и безопасности новых и старых представителей этой терапевтической группы [1,3].
Апробация диклофенака проведена во всех областях клинического использования НПВП. Его эффективность доказана в ходе хорошо организованных РКИ при ургентном обезболивании – при травмах, мигрени, дисменорее и др., в анестезиологической практике (здесь хорошо зарекомендовала себя инъекционная форма препарата) при острой и хронической боли в НЧС, патологии мягких тканей ревматической природы и хронических ревматических заболеваний (РЗ). Необходимо отметить, что в ходе многочисленных РКИ показано: ни один из существующих НПВП не превосходит по лечебному действию диклофенак.
По данным эпидемиологов, в отношении риска серьезных ЖКТ–осложнений диклофенак входит в число наиболее безопасных нНПВП (наряду с ибупрофеном и ацеклофенаком). Более того, по сравнению с диклофенаком для имеющихся в нашей стране сНПВП лишь в отношении целекоксиба доказано достоверное снижение частоты развития язв и ЖКТ–кровотечения.
Весьма показательны результаты масштабного РКИ MEDAL (n=34 000, продолжительность 18 мес.), в ходе которого изучалась безопасность эторикоксиба – представителя группы сНПВП, а контрольным препаратом был диклофенак. Оказалось, что частота серьезных ЖКТ–осложнений на фоне приема этих двух препаратов не различалась ни по группам в целом, ни у пациентов с относительно низким риском осложнений, составив лишь 2,4 эпизода на 1000 больных в год.
Однако суммарная частота ЖКТ–осложнений, прежде всего диспепсии на фоне приема диклофенака, достоверно выше, чем при использовании эторикоксиба, целекоксиба, нимесулида и мелоксикама.
Применение диклофенака ассоциируется с повышением риска дестабилизации АГ и сердечной недостаточности, а также развития кардиоваскулярных катастроф. Например, согласно данным крупнейшего метаанализа P. McGettigan и D. Henry, относительный риск (OP) развития ИМ при использовании этого препарата составляет 1,4 (1,16–1,7).
Диклофенак способен вызывать серьезные гепатотоксические осложнения, хотя клинически выраженная патология печени возникает очень редко. Тем не менее за период с 1988 по 1991 г. FDA зарегистрировала 180 эпизодов гепатотоксических осложнений, связанных с приемом диклофенака, из которых 7 закончились летально. По данным РКИ CLASS, прием диклофенака вызывал существенное повышение трансаминаз – в 5–10 раз чаще, чем при применении целекоксиба и ибупрофена, – причем у каждого сотого больного это стало причиной прерывания терапии. По данным крупного эпидемиологического исследования [G. Traversa и соавт.], серьезные гепатототоксические осложнения, связанные с приемом диклофенака, возникают несколько чаще, чем при приеме нимесулида.
В нашей стране диклофенак остается наиболее популярным НПВП, что обусловлено прежде всего финансовой доступностью генериков этого препарата. При этом ведущие эксперты высказывают сомнение в возможности относить данные по эффективности и безопасности оригинального диклофенака к его генерикам, многие из которых не подвергались серьезной клинической оценке.
Таким образом, с учетом соотношения эффективности, переносимости и низкой стоимости генериков диклофенак может считаться препаратом выбора при лечении острой и хронической боли у больных, не имеющих серьезных факторов риска развития НПВП–гастро­патии, не страдающих заболеваниями сердечно–со­судистой и гепато–билиарной систем. При умеренном риске – у лиц пожилого возраста без серьезной коморбидной патологии или больных с язвенным анамнезом (без серьезных осложнений) – диклофенак может быть использован в комбинации с гастропротекторами ингиторы протонной помпы, но только при отсутствии кардиоваскулярной патологии или ее эффективной медикаментозной компенсации. При высоком риске развития лекарственных осложнений применение диклофенака, как и любых других нНПВП (даже в комбинации с гастропротекторами и средствами для профилактики сосудистых тромбозов), нерационально, и в этом случае следует отдавать предпочтение сНПВП.
Нимесулид по своим фармакологическим свойствам относится к группе сНПВП. Этот препарат, использующийся в клинической практике более 20 лет, является одним из наиболее популярных НПВП в Рос­сии – в 2007 г. было продано более 13 млн упаковок нимесулида. Следует отметить, что в нашей стране оригинальный препарат в настоящее время не используется и представлен 9 генериками, самым известным из которых является Найз.
Обезболивающее и противовоспалительное действие нимесулида хорошо доказано при кратковременном использовании: при патологии мягких тканей ревматического характера, остром подагрическом артрите, болях в НЧС, ОА, при лечении дисменореи, купировании лихорадки и др. В ряде работ продемонстрировано преимущество нимесулида перед другими НПВП по быстродействию и выраженности анальгетического эффекта. Необходимо отметить, что его эффективность при длительном применении у больных с хроническими РЗ, такими как РА и АС, изучена существенно меньше.
При этом есть несколько продолжительных РКИ, в которых оценивались сравнительная эффективность и безопасность нимесулида при ОА. Это работы P. Liicker и соавт. (n=199, продолжительность 3 мес., сравнение с этодолаком 600 мг/сут.), Е. Huskisson и соавт. [846] (n=279, продолжительность 6 мес., сравнение с диклофенаком 150 мг/сут.) и W. Kriegel и соавт. [847] (n=370, продолжительность 12 мес., сравнение с напроксеном 750 мг/сут.). Во всех РКИ нимесулид не уступал по своей эффективности другим НПВП или был несколько более эффективен и демонстрировал хорошую переносимость. Так, число осложнений было равным таковому на фоне приема этодолака и достоверно меньше по сравнению с диклофенаком и напроксеном.
Хотя нимесулид может считаться перспективным средством для лечения острой боли, связанной с хирургическими вмешательствами и серьезными травмами, тем не менее опыт его применения в анестезиологической практике весьма ограничен.
Как было отмечено выше, главным доказательством безопасности нимесулида в отношении патологии ЖКТ являются когортные наблюдательные исследования, в основном относительно небольшие. Согласно их ре­зуль­татам, суммарная частота ЖКТ–осложнений (в ос­новном диспепсии) на фоне приема нимесулида ниже, чем при использовании нНПВП, таких как диклофенак. По данным нескольких популяционных исследований, риск развития ЖКТ–кро­во­течения на фоне приема нимесулида ниже по сравнению с рядом других НПВП. В то же время нет информации о крупных и длительных РКИ, посвященных оценке частоты серьезных нежелательных эффектов при использовании нимесулида (типа CLASS и MEDAL). Также не проводились крупные исследования, в которых определялась сравнительная частота развития «эндоскопических» язв на фоне приема нимесулида.
Недостаточно изученным остается вопрос о кардиоваскулярных осложнениях при использовании нимесулида. Вероятно, единственным популяционным исследованием, в котором рассматривался этот вопрос, является работа A. Helin–Salmivaara и соавт. (33 309 больных с ИМ и 138 949 лиц в контрольной группе). На фоне приема нимесулида ОР развития ИМ не превышал суммарного показателя для всех НПВП – 1,69.









Литература
1. Насонов Е.Л Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000; 142 с.
2. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: Алмаз, 2006, 88 с.
3. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Кукушкин М.Л., Яхно Н.Н. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. М.: ИМА–пресс
4. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска
5. Petri M., Hufman S., Waser G. et al. Celecoxib effectively treats patients with acute shoulder tendinitis/Bursitis. J Rheumatology
6. O Donnell J., Ekman E., Spalding W., et al Analgesic effectiveness, tolerability and safety of celecoxib versus tramadol in patients with chronic low back pain. ACR, 2007
7. Bombardier C.,Laine L., Reicin A. et al Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis N Engl J Med
8. Dougados M., Gueguen A., Nakache J. et al. Ankylosing spondilits: what is the optimum duration of a clinical study? A one year versus a 6 weeks non–steroidal anti–inflammatory drug trial. Rheumatology (Oxford) 1999; 38 (3): 23544
9. Pincus T.,Koch G., Sokka T. et al. A randomized, double–blind, crossover clinical trial of diclofenac plus misoprostol versus acetaminophen in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Arthritis Rheum 2001; 1587–98.
10. Helin–Salmivaara A., Virtanen A., Vts
11. Ward M. Clinical measures in rheumatoid arthritis: which are useful in assessing patients? J Rheumatology 1994; 21:17–27.
12. Kean W., Buchanan W. The use of NSAIDs in rheumatic disorders 2005: a global perspective.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak