Определение, морфология и патогенез
Диабетическая нейропатия (ДН) – комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон в результате метаболических, сосудистых и других нарушений, сопутствующих сахарному диабету (СД). Следует отчетливо понимать, что повреждение аксонов зачастую ведет к нейродегенерации – прекращению деятельности или гибели нервных клеток, расположенных в нервных узлах, спинном и головном мозге.Нейропатия − одно из наиболее частых хронических осложнений СД, которое потенциально может затронуть любой отдел периферической нервной системы, причем она проявляется и изолированно, и в комплексе с другими хроническими осложнениями СД. Наиболее типичное сочетание нейропатической потери чувствительности стопы с ее инфекционным поражением или облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей приводит к тому, что СД оказывается самой частой причиной нетравматической ампутации ног в России. Частота ДН повышается с увеличением длительности СД и степенью гипергликемии как при СД 1-го типа, так и при СД 2-го типа.
Гистологически нейропатия характеризуется потерей больших и мелких миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон, что сопровождается различной степенью паранодальной и сегментарной демиелинизации, пролиферации соединительной ткани и утолщением и редупликацией базальной мембраны капилляров нервов и их облитерацией. Механизмы, вызывающие при СД нейропатию, реализуются через гипергликемию и другие метаболические нарушения, сопровождающие инсулиновую недостаточность, которые приводят к активации полиольного пути метаболизма глюкозы, гликированию белков и снижают внутриклеточный потенциал элиминации продуктов перекисного окисления. В дополнение к гипергликемии и активации полиольного пути в развитии нейропатии придают значение оксидативному стрессу, ишемии/гипоксии, нарушениям со стороны ростовых факторов нервов и иммунологическим нарушениям.
К факторам риска нейропатии относят возраст, продолжительность СД, недостаточный контроль гликемии, уровень холестерина и триглицеридов, артериальную гипертензию, микрососудистые нарушения и курение.
Классификация и принципы диагностики диабетической полинейропатии
ДН классифицируется как набор синдромов (табл. 1), каждый из которых имеет характерные проявления и течение. Поскольку клинические проявления этих синдромов пересекаются и часто одновременно наблюдаются у одного больного, то это нередко не позволяет однозначно классифицировать проявление ДН у конкретного больного.
Клиника ДН имеет сходство с клиникой нейропатии другой этиологии (алкогольной, токсической, воспалительной), поэтому ее диагноз устанавливают методом исключения (табл. 2).
Выделяют 5 критериев диагностики ДПНП:
1) наличие СД;
2) длительная гипергликемия – обычно в течение нескольких лет;
3) признаки дистальной симметричной, преимущественно сенсорной ПНП, наиболее выраженной в нижних конечностях;
4) исключены другие, кроме СД, причины ПНП;
5) признаки сосудистых осложнений СД (ретинопатия, нефропатия и др.).
Ни один из критериев не является абсолютным, однако наличие 2-х из 5 критериев повышает вероятность диагноза ДПНП.
Современные подходы к диагностике ДН включают оценку 5 параметров:
1) субъективные проявления: онемение, боли, парестезии, слабость, зябкость и др.;
2) объективные признаки повреждения периферических нервов (чувствительных, двигательных, вегетативных) − выявляются в ходе неврологического обследования;
3) данные количественного сенсорного тестирования;
4) вегетативные тесты;
5) данные электрофизиологического исследования (электронейромиография (ЭНМГ), регистрация соматосенсорных вызванных потенциалов (ССВП)).
ЭНМГ стоит среди методов диагностики ДН на первом месте по доступности и информативности. Снижение скорости проведения импульса по нерву нередко регистрируется в период установления диагноза СД, затем, по мере прогрессирования заболевания, наблюдается прогредиентное ее снижение. В диагностике АПНП большой информативностью обладает игольчатая электромиография: в пораженных мышцах выявляются потенциалы фибрилляций, обнаруживается небольшое изменение амплитуд и длительности потенциалов действия.
Выделяют следующие нейрофизиологические стадии изменения нейромоторного аппарата при дистальной полинейропатии (ДПНП).
1. Появление потенциалов фасцикуляций в состоянии покоя и при изменении тонуса. Снижение амплитуды биоактивности при произвольном сокращении в некоторых мышцах дистальных отделов нижних конечностей.
2. Дистальное снижение амплитуды биоактивности мышц. Изменения распространяются на несколько групп мышц дистальных отделов нижних, затем верхних конечностей.
3. Появление при произвольном сокращении урежения частоты потенциалов в нескольких группах мышц.
4. Значительное снижение амплитуды и урежение частоты колебаний, исчезновение потенциалов действия.
Клинические проявления Дистальная симметричная полинейропатия
Симметричная, преимущественно сенсорная (или сенсомоторная) дистальная ДПНП – наиболее часто встречающаяся (более 30%) форма неврологических осложнений СД. Выделяют 3 стадии (табл. 3) и 2 клинических варианта ДПНП:– острая болевая сенсорная;
– хроническая сенсомоторная.
Острая болевая сенсорная дистальная
симметричная ДПНП
Эта форма проявляется остро возникающим сенсорным дефектом в форме дистальных парестезий, гиперестезий, нейропатических болей, а также чувства жжения, прострелов, режущих болей в конечностях с отчетливым вегетативным характером. Болевые проявления, как правило, усиливаются в покое, в ночное время и уменьшаются днем при активной деятельности. Незначительные раздражители (легкое прикосновение одежды, постельного белья к коже) могут существенно усиливать боль, в то время как более грубое воздействие и пальпация не вызывают неприятных ощущений. Возможны изменения кожной температуры, цвета кожных покровов, локальный гипергидроз. Сухожильные рефлексы и глубокие виды чувствительности остаются интактными. Развитие такой формы ДПНП связано с повреждением тонких немиелинизированных С–волокон.
Хроническая дистальная симметричная сенсомоторная ДПНП
В типичных случаях развивается медленно. Нарушение чувствительности при ней может сочетаться с умеренной
онемение, парестезии, зябкость, локализованные в пальцах стоп, распространяющиеся на всю стопу, нижнюю треть голеней, позже – на кисти рук. Наблюдается симметричное нарушение болевой, температурной, тактильной и глубокой чувствительности в зоне «носков» и «перчаток»; в тяжелых случаях поражаются периферические нервы туловища, что проявляется гипестезией кожи груди и живота. Снижаются, а затем угасают ахилловы рефлексы, могут выявляться признаки ишемической невропатии концевых ветвей большеберцового или малоберцового нервов: атрофия мышц, формирование «отвисающей» или «когтистой» стопы.
Сенсомоторные расстройства при хронической ДПНП нередко сочетаются с трофическими нарушениями, обусловленными развитием автономной нейропатии: сухостью и истончением, растрескиванием кожи, вазомоторными расстройствами, изменением температуры и цвета кожных покровов, наиболее рано проявляющимися в области стоп и наиболее ярко – при формировании диабетической стопы.
У большинства больных проявления хронической ДПНП выражены слабо, ограничены чувством преходящего онемения и парестезиями стоп. Расстройства чувствительности развиваются исподволь, в связи с чем больные не обращают внимания на безболезненные потертости, опрелости, травмы, которые могут стать основой развития трофических язв и диабетической стопы.
В тяжелых случаях парестезии имеют характер жжения, плохо локализуемых, постоянных, интенсивных болей, усиливающихся по ночам. Болевые ощущения иногда носят гиперпатический оттенок и зачастую резистентны к лечению. Происхождение болевого синдрома подобного характера определяется поражением симпатической нервной системы. Нередко наблюдается сочетание симпаталгий с неврозоподобными, психопатоподобными и депрессивными нарушениями.
Автономная (висцеральная) нейропатия
Диабетическая автономная (висцеральная, или вегетативная) нейропатия (ДАН) обусловлена поражением центрального и/или периферического отделов вегетативной нервной системы, во многом определяет течение заболевания и структуру смертности при СД. Частота ее развития достигает 40%, а при длительности СД более 10 лет превышает 65%.Вегетативные нарушения, возникающие при ДАН, разделяются на органоспецифические и системные. В пределах этих групп можно выделить разнообразные клинические формы ДАН, которые могут проявляться как изолированно, так и в различных комбинациях (табл. 4).
Асимметричная проксимальная нейропатия
Асимметричная проксимальная нейропатия (АПНП) – одно из проявлений ДН, встречающееся не чаще чем у 0,1–0,3% больных СД, обычно в возрасте 50–60 лет. Первоначально заболевание обозначалось как диабетическая амиотрофия, в последующих классификациях – как проксимальная амиотрофия и проксимальная нейропатия. Предрасполагающими факторами являются остеохондроз, деформирующий спондилез, пролабирование межпозвонковых дисков, травмы.АПНП проявляется внезапно возникающими амиотрофиями чаще тазового, реже – плечевого пояса. В типичных случаях вначале возникает острая или подострая боль пояснично-крестцовой локализации, иррадиирующая в ногу, затем присоединяются слабость и атрофия мышц тазового пояса и бедра. Поражение подвздошно-поясничной мышцы и четырехглавой мышцы бедра приводит к слабости сгибания бедра, нестабильности в коленном суставе, редко вовлекаются ягодичные мышцы, аддукторы бедра и перонеальная группа. Рефлекторные расстройства проявляются угнетением или выпадением коленного рефлекса при сохранности или незначительном снижении ахиллова. Сенсорные нарушения проявляются жжением, ощущением «мурашек», болями в области кожи бедра, голени и стопы, не связанными с движениями и чаще появляющимися ночью. Как правило, патологический процесс остается асимметричным. Лечение АПНП длительное – до 1,5–2-х лет, степень восстановления нарушенных функций находится в прямой зависимости от компенсации СД.
Мононейропатия
Диабетическая мононейропатия – поражение отдельных периферических нервов, причиной которого чаще всего является развитие очага ишемии (реже – микрогеморрагии) в стволе нерва или его ущемление в физиологически узких пространствах («капканная», туннельная мононейропатия).Периферическая ДН может проявляться поражением отдельных нервных волокон или нескольких их групп, краниальных нервов, зон брахиальных или люмбосакральных сплетений (плексопатия) или нервных корешков (радикулопатия), возникает неожиданно, остро и обычно проходит самостоятельно. Такие нарушения обычно называют мононейропатией, или мультиплексной мононейропатией (синоним: фокальная или мультифокальная). Клинические различия в проявлениях дистальной симметричной нейропатии и мононейропатии представлены в таблице 5.
Выделяют следующие особенности мононейропатии:
– фокальная (асимметричная односторонняя или билатеральная мышечная слабость);
– болевая (боль − один из наиболее инвалидизирующих симптомов);
– острая или подострая (все симптомы развиваются в течение нескольких дней или 2-х мес.);
– со спонтанным (независимым от лечения) выздоровлением.
Нейропатическая боль в структуре различных форм ДН
Нейропатическая боль у больных СД заслуживает отдельного обсуждения в связи с высокой частотой ее появления и трудностями терапии. Она встречается в структуре различных форм ДН: диффузных и фокальных. Кроме того, для СД характерна особая форма нейропатии – острая болевая нейропатия, ведущим симптомом которой является острая жгучая боль (аллодиния) при минимальном сенсомоторном дефиците. В целом, по данным большинства авторов, болевой синдром при ДН встречается в 18–20% всех случаев. В качестве основных механизмов формирования боли при ДН обсуждается поражение тонких сенсорных немиелинизированных и слабомиелинизированных нервных волокон, ответственных за болевую чувствительность.Тактика лечения нейропатической боли
Фармакотерапия болевых форм ДН осуществляется в 2–х основных направлениях: восстановление функции поврежденных нервов (патогенетическая терапия) и адекватное лечение болевого синдрома (симптоматическая терапия).
Современные подходы к терапии нейропатической боли предусматривают комплексное применение лекарственных препаратов различных групп, оказывающих влияние на различные звенья ее патогенеза (табл. 6).
Антидепрессанты. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) были первыми препаратами, для которых проведены плацебо-контролируемые исследования, доказавшие эффективность в лечении нейропатической боли при ДПН. В связи с этим они относятся к препаратам первого выбора в устранении нейропатической боли. ТЦА могут приниматься с другими препаратами для лечения ДН – прегабалином и габапентином. Рекомендуется титровать дозу, что может занять несколько недель или месяцев, пока не будет достигнута цель лечения. Однако использование препаратов этой группы в настоящее время ограничено большим количеством побочных эффектов. Особенно нежелательно применение этой группы препаратов у больных пожилого возраста с ишемической болезнью сердца, аритмией, нарушениями внутрижелудочковой проводимости, глаукомой, артериальной гипертензией, задержкой мочи, вегетативной недостаточностью – проблемами, весьма часто сопутствующими СД. Не рекомендуется использовать их во время беременности и кормления грудью. Наибольшей эффективностью среди препаратов группы ТЦА обладает амитриптилин – таблетки 10 мг и 25 мг. Амбулаторным больным назначается начальная доза 75 мг/сут, разделенная на 2 приема или 50–100 мг на ночь, титрация – по 25–50 мг на ночь, поддерживающая доза – 50–100 мг на ночь, максимальная доза – 150 мг/сут. Стационарным больным рекомендована начальная доза 100 мг/сут, титрация – до 200 мг/сут, поддерживающая доза – 50–100 мг на ночь, максимальная доза – 300 мг/сут. Внутримышечно назначается начальная доза 20–30 мг 4 р./сут. Пожилым показана доза 10 мг 2 р./сут или 20 мг на ночь. Применяют также антидепрессант имипрамин – таблетки 10 мг, 25 мг и 50 мг. Стационарным больным рекомендована начальная доза 100 мг/сут в 2 приема, титрация – до 200 мг/сут; доза может быть повышена до 250–300 мг/сут через 2 нед., если есть необходимость. Амбулаторным больным назначается начальная доза 75 мг/сут, титрация – повышение до 150 мг/сут, поддерживающая доза – 50–150 мг/сут, максимальная доза – 200 мг/сут.
С учетом неблагоприятного спектра побочных действий ТЦА у больных СД в последние годы для лечения нейропатической боли препаратом первой очереди выбора считается дулоксетин.
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) дулоксетин является единственным препаратом, который рекомендован для лечения не только депрессивных нарушений, но и ДН. Обезболивающее действие дулоксетина при ДН было доказано в многочисленных контролируемых исследованиях. У больных с болевой формой ДН может незначительно повышаться гликемия натощак. На фоне длительной терапии (до 52 нед.) было отмечено некоторое увеличение уровня гликированного гемоглобина, которое на 0,3% превосходило увеличение соответствующего показателя у больных, получавших иное лечение; наблюдалось также небольшое повышение уровня гликемии натощак и общего холестерина в крови.
Антиэпилептические (противосудорожные) препараты (АЭП) используются для лечения нейропатической боли с 1960-х гг., хотя и с умеренной клинической эффективностью, преимущественно при периферических поражениях, характерных для ДН, в отличие от центральных болей. АЭП более эффективны при острой и пароксизмальной боли. Появление в 1990-х гг. нового противосудорожного препарата габапентин (Конвалис) открыло новые перспективы в лечении нейропатической боли. Габапентин проявил себя как эффективный и безопасный препарат в лечении разнообразных нейропатических болевых синдромов, в т. ч. диабетической нейропатической боли. При нейропатической боли препарат назначают в начальной дозе 300 мг 1 р./сут, во 2-й день – по 300 мг 2 р./сут, на 3-й день – по 300 мг 3 р./сут. При интенсивной боли можно назначать с 1-го дня по 300 мг 3 р./сут. В зависимости от эффективности дозу можно постепенно увеличить, но не более чем до 3,6 г/сут. При ДН доза 2,4 г/сут обычно достаточна. Для больных с нарушениями функции почек суточная доза препарата составляет при клиренсе креатинина 50–79 мл/мин 600–1800 мг/сут, при 30–49 мл/мин – 300–900 мг/сут, при 15–29 мл/мин – 300–600 мг/сут, при <15 мл/мин – 300 мг через день или ежедневно. Для больных, находящихся на гемодиализе, начальная доза составляет 300 мг. Дополнительная доза составляет 300 мг после каждого 4-часового сеанса гемодиализа. В день, когда гемодиализ не проводится, препарат не назначают.
После габапентина был предложен другой эффективный в лечении ДН АЭП прегабалин в капсулах по 25 мг, 75 мг, 150 мг и 300 мг. Обычные дозы – от 150 мг/сут до 600 мг/сут в 2 приема. Прием пищи не влияет на кинетику. При лечении диабетической нейропатической боли стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3–7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сут) через 1 нед. Если следует прекратить прием, рекомендуется постепенно снижать дозу в течение 1 нед. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому он практически не взаимодействует с другими лекарствами. С 2015 г. препарат подлежит предметно-количественному учету.
В дополнительной терапии нейропатической боли могут быть использованы опиоидные анальгетики. Вопрос об их применении следует рассматривать лишь после безуспешного лечения другими средствами терапии, что связано с высокой частотой потенциально опасных побочных эффектов при их применении, в т. ч. с формированием физической и психической зависимости. Препаратами выбора из средств этой группы могут быть трамадол в дозе до 400 мг/сут, комбинация 37,5 мг трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола 2–6 табл./сут.
В комбинации с указанными препаратами может использоваться альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (Октолипен), обладающая сильным антиоксидантным действием и способствующая клиническому регрессу основных проявлений нейропатии.
Несмотря на то что во многих исследованиях была убедительно доказана эффективность вышеприведенных препаратов по сравнению с плацебо, в реальной клинической практике устранить диабетическую нейропатическую боль непросто, и требуется достаточно много терпения от больного и врача, чтобы оптимизировать лечение боли. В целом болевая форма нейропатии лечится пока недостаточно эффективно.
Витамины и другие пищевые добавки не оказывают существенного действия, если боль не связана с недостатком витаминов или алкоголизмом. Эффективность простых анальгетиков, таких как парацетамол или нестероидные противовоспалительные препараты, не получила подтверждения при метаанализе, но вместе с тем в клинической практике они время от времени назначаются. Анальгетики второй линии (трамадол) в такой же степени эффективны, как и ТЦА, но длительное лечение сопровождается обычными для опиатов последствиями – отмечаются зависимость и снижение эффективности.
Антидепрессанты используются в связи с их анальгезирующим действием. СИОЗСиН имеет меньше побочных эффектов и проще дозируется, но менее эффективен, чем ТЦА. Субдепрессивные дозы амитриптилина эффективно снимают нейропатическую боль: начинают с 10 мг на ночь и повышают до максимальной дозы 100 мг/сут. Они плохо переносятся в больших дозах, при применении которых развивается антихолинергический синдром (потеря сознания, галлюцинации). Они также могут вызвать нарушение деятельности сердца (блокада сердца, вентрикулярные экстрасистолы, удлинение зубца QT), поэтому требуется периодическое ЭКГ-исследование.
Обычные противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин) эффективны, но требуется тщательная титрация их дозы, и обычно они очень плохо переносятся. Центрально действующие антагонисты гамма-аминобутировой кислоты габапентин и прегабалин по эффективности занимают промежуточное место между ТЦА и СИОЗСиН.
R.H. Dworkin et al. предлагают пошаговую инструкцию для лечения нейропатической боли.
1. Изучите боль и подтвердите ее нейропатический характер. Выявите ее причины. Оцените коморбидность, которая может помешать терапии нейропатической боли. Объясните пациенту происхождение боли, пути и перспективы лечения.
2. Проводите терапию заболевания, вызывающего нейропатическую боль.
Начните симптоматическую обезболивающую терапию:
– ТЦА (амитриптилин) или СИОЗСиН (дулоксетин);
– блокаторы кальциевых α2-δ каналов (габапентин, прегабалин);
– при локальной периферической нейропатической боли – лидокаин местно;
– при нейропатической боли высокой интенсивности – опиаты, трамадол, лидокаин системно.
Оцените возможность нелекарственного лечения.
3. Оцените боль.
Если нейропатическая боль уменьшилась на 70%, следует продолжить терапию.
Если нейропатическая боль уменьшилась менее чем на 70%, необходимо добавить второй препарат первой линии.
Если нейропатическая боль не уменьшилась или ее интенсивность снизилась только на 30%, смените препарат первой линии.
При неэффективности препаратов первой линии следует применять препараты второй или третьей линии.
Часто приходится комбинировать препараты. Существует стандартный алгоритм выбора терапии нейропатической боли (табл. 7).
