Фармакотерапия эпилепсии имеет большую историю. До открытия бромидов как средства лечения эпилепсии не существовало эффективных способов терапии данного заболевания. Соли брома были описаны как АЭП в 1857 г., но это открытие было во многом случайным. Когда E. Sieveking представил сведения о 52 случаях эпилепсии на заседании Королевского медико-хирургического общества в Лондоне (Великобритания), один из врачей, C. Locock, отметил, что использует бромид калия для лечения «истерической» эпилепсии, возникающей обычно в менструальный период. Он также отметил, что бромид калия вызывает импотенцию у мужчин, озвучив идею, что данное вещество снижает половое влечение у женщин, тем самым уменьшая эпилептическую активность [28].
Спустя несколько 10-летий немецкий химик A. von Baeyer синтезировал «малонилмочевину» путем взаимодействия мочевины с малоновой кислотой – веществом, содержащимся в яблоках. Впоследствии это соединение получило название «барбитуровая кислота». Данное открытие привело к возникновению различных производных: так, в 1903 г. Fischer и von Mering синтезировали лечебный барбитурат, обладавший снотворным эффектом. Дальнейшие исследования барбитуратов привели к созданию фенобарбитала. Клиническое исследование, проведенное Hauptmann в 1912 г., продемонстрировало как седативное, так и противосудорожное действие фенобарбитала [28].
Дальнейшие изменения молекулы фенобарбитала привели к открытию бензодиазепинов [32]. Следующим препаратом после фенобарбитала, вошедшим в широкую клиническую практику, стал фенитоин. После этого стали использоваться и другие препараты: так, примидон вошел в практику с 1952 г. [33]. Он был синтезирован путем незначительного изменения молекулы фенобарбитала. Эффективность примидона была доказана на модели максимального электрошока, разработанной M. Putnam.
Этосуксимид стал применяться для лечения эпилепсии в 1960 г., а карбамазепин – в 1974 г. Вальпроевая кислота случайно стала АЭП в 1960 г. Ранее она около 100 лет использовалась как растворитель, но в ходе испытаний на животных было установлено, что она эффективнее, чем экспериментальный препарат, представлявший первоначальный интерес.
В 1969 г. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS) инициировал программу развития АЭП под руководством J. Kiffen Penry. В 1975 г. с учетом недостатка лекарственных средств, используемых для борьбы с эпилепсией, отдел эпилепсии NINDS в сотрудничестве с университетом штата Юта (США) создал проект противосудорожного скрининга [34, 35]. В это время фармацевтические компании не занимались разработкой новых АЭП, и NINDS полагал таким образом стимулировать корпоративный интерес путем выявления перспективных соединений с помощью программы скрининга лекарственных препаратов.
Паглюферал как препарат на основе «смеси Серейского», ведущего отечественного психиатра и биохимика, был внедрен в медицинскую практику 3 апреля 1980 г. Саму смесь М.Я. Серейский придумал и начал применять в середине 1940-х гг. в ходе и после Великой Отечественной войны в связи с огромным количеством раненых военнослужащих, имевших черепно-мозговые травмы. В Паглюферале фенобарбитал применяется не как монопрепарат, а в сочетании с другими активными действующими веществами. Действие фенобарбитала поддерживается седативным компонентом бромизовалом. Входящий в состав препарата папаверин улучшает мозговой кровоток, устраняя спазм сосудов, кофеин-бензоат натрия обеспечивает снижение избыточного седативного эффекта, кальция глюконат оказывает общеукрепляющее и десенсибилизирующее действие.
К настоящему времени проект противосудорожного скрининга выявил более 24 тыс. соединений.
Прошел большой промежуток времени между внедрением вальпроата и карбамазепина и одобрением FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) ряда новых АЭП. В 1970-х гг. во Франции началось изучение вигабатрина, принадлежавшего ко второму поколению АЭП. Он был разработан специально для того, чтобы повысить уровень γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге, блокируя фермент ГАМК-трансаминазу. Данная разработка основывалась на базовой гипотезе о том, что, повысив уровень главного ингибиторного нейромедиатора в веществе головного мозга, можно добиться контроля над приступами. Тиагабин – ингибитор рецепторов обратного захвата ГАМК – также был разработан для повышения концентрации ГАМК и является эффективным препаратом при парциальных приступах.
В последние 10-летия наблюдается стремительное появление новых АЭП, таких как габапентин, фелбамат, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, прегабалин, топирамат и зонисамид; эти препараты вышли на рынок в период с 1994 г. до конца 2010-х гг. [10]. Ни один из них не был разработан исключительно на основе заданной гипотезы относительно механизма действия, хотя впоследствии мы узнали многое о противосудорожных эффектах данных препаратов.
Удивительно, что богатый арсенал более новых АЭП, многие из которых ассоциированы с новыми механизмами действия и лучшей фармакокинетикой, не продемонстрировал более высокой эффективности, чем классические препараты, в сравнительных клинических исследованиях у лиц с вновь установленной эпилепсией. Чаще эти исследования показывали эквивалентную эффективность классических и новых АЭП [20–22, 24–26,40, 43]. Зато новые препараты чаще имели преимущества, связанные с безопасностью, переносимостью и фармакокинетикой. У пациентов с рефрактерной эпилепсией новые АЭП позволяют снизить частоту приступов до 50% при добавлении к уже существующей терапии, однако редко избавляют от приступов полностью [31].
Тактика медикаментозной терапии
Целью лечения больных эпилепсией является максимальная эффективность при минимуме побочных эффектов. Однако у многих пациентов наблюдаются побочные эффекты АЭП, а у некоторых возникают приступы, которые не поддаются медикаментозной терапии [15].
В лечении предпочтение отдается монотерапии, потому что она уменьшает вероятность побочных эффектов и позволяет избежать лекарственных взаимодействий [12].
Люди, страдающие эпилептическими приступами, испытывают психологические проблемы после установления диагноза; им могут быть необходимы социальная и/или профессиональная реабилитация. По данным литературы, распространенность тревожных расстройств у лиц с эпилепсией составляет 25%, что вдвое выше, чем в общей популяции, однако их реальная распространенность нуждается в дальнейшем уточнении [6]. Высокий уровень тревоги ассоциируется с молодым возрастом и небольшой длительностью эпилепсии [5]. Многие врачи недооценивают последствия, которые может оказать на пациентов диагноз «эпилепсия». Например, пациенты с эпилепсией могут жить в страхе перед очередным приступом, они не могут управлять автомобилем или работать на высоте. Только ремиссия приступов дает человеку с диагнозом «эпилепсия» возможность жить полноценной жизнью, ничем не отличающейся от жизни здоровых людей [13].
Некоторые трудноизлечимые случаи требуют от невролога или эпилептолога использования дополнительных средств диагностики, в т. ч. видео-электроэнцефалографического мониторинга, чтобы выявить причину этих приступов. Например, в нашем исследовании эпилепсия дебютировала с ночных приступов у 48% обследованных, в 30,5% случаев приступы появлялись исключительно во сне [7]. При возможности оперативного (например, при энцефалите Кожевникова – Расмуссена) лечения лиц с эпилепсией рекомендована консультация нейрохирурга [8, 9].
Для пациентов, перенесших более одного неспровоцированного эпилептического приступа, рекомендована противосудорожная терапия. Тем не менее стандартом медицинской помощи для одного неспровоцированного приступа является избегание типичных провокаторов приступов (например, алкоголя, недосыпания); противосудорожные препараты в данном случае назначать не рекомендуется, если пациент не имеет факторов риска рецидива. По данным различных авторов, этиологическими факторами эпилепсии у больных пожилого возраста являются чаще всего сосудистые заболевания головного мозга (48,3%), черепно-мозговая травма (12,1%), оперированные опухоли головного мозга (4,7%) и алкоголизм (3,4%) [1]. Частота развития эпилептических приступов у больных рассеянным склерозом составляет примерно 1%, что в 2,5 раза превышает популяционные показатели для взрослого населения [2]. Нарушения водно-электролитного гомеостаза рассматриваются в 2-х аспектах: как возможный фактор провокации острых симптоматических судорог у больных с декомпенсацией водно-электролитного гемостаза и как фактор дестабилизации заболевания у пациентов с эпилепсией [14]. Эпилепсия еды представляет собой одну из разновидностей рефлекторной эпилепсии [16].
Риск рецидива в течение 2 лет после первого неспровоцированного приступа составляет 15–70%. Основными факторами, увеличивающими риск рецидива, являются аномалии мозга, выявляемые при магнитно-резонансной томографии (МРТ), электроэнцефалографии (ЭЭГ), и парциальный характер приступа.
На МРТ могут выявляться локальные аномалии в корковой или лимбической области, что указывает на возможный эпилептогенный субстрат. Диффузные аномалии, такие как гидроцефалия, могут увеличивать риск повреждения коры головного мозга.
Аномалии на ЭЭГ могут включать в себя любое из следующих отклонений:
- эпилептиформные разряды;
- фокальное замедление;
- диффузное фоновое замедление;
- периодическое диффузное полиморфное замедление.
Эпилептиформные аномалии и фокальное замедление на ЭЭГ связаны с высоким риском рецидива судорожного приступа. Тем не менее даже нормальная ЭЭГ не исключает риск рецидива. Риск рецидива у человека с одним генерализованным тонико-клоническим приступом, нормальными данными ЭЭГ и МРТ головного мозга, без доказательств парциального начала приступа составляет около 15%; в подобных клинических случаях лечение обычно не назначается. Если у пациента присутствуют все факторы риска, то вероятность рецидива составляет примерно 80%, и данному пациенту назначают лечение.
Основным нерешенным вопросом остается лечение пациентов с наличием одного из факторов риска, при котором вероятность рецидива составляет 30–50%. В таких случаях решение принимается при обсуждении с пациентом риска рецидива приступов, риска развития токсических эффектов от противосудорожных препаратов и преимуществ избегания повторного приступа. Врач должен также подробно рассказать о мерах предосторожности, в т. ч. запрете на вождение автомобиля.
Лечение противосудорожными препаратами не изменяет естественного течения заболевания, оно только уменьшает риск возникновения приступов. Аггравация приступов может встречаться при использовании различных АЭП. Повышение частоты приступов при замене на аналог наиболее характерно для топирамата. Учащение приступов при увеличении дозы препарата или от 2–х и более АЭП ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [4, 11].
Из 397 пациентов с единственным неспровоцированным тонико-клоническим приступом, получавших либо обычные противосудорожные препараты (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроаты), либо не получавших никакого лечения, около 18% пролеченных больных имели рецидив приступа в течение 1 года по сравнению с 39% нелеченных пациентов. Таким образом, пациенты должны быть предупреждены, что противосудорожные препараты могут снизить риск возникновения повторного приступа, но не устранить этот риск совсем [29].
Основой лечения приступов является противосудорожная терапия. Выбор препарата зависит от точного диагноза, т. к. ответ на конкретный противосудорожный препарат бывает различным при разных эпилептических синдромах. Применение в/в форм АЭП возможно в различных ситуациях, когда пациент не может применять АЭП перорально [3]. Разница в ответе, вероятно, отражает разные патофизиологические механизмы различных типов приступов и специфических эпилептических синдромов.
Механизм действия бензодиазепинов и барбитуратов
Бензодиазепины и барбитураты повышают ГАМК-ергическое ингибирование, взаимодействуя непосредственно с ГАМК-рецепторами [36]. ГАМК-рецепторы формируются объединением в пентамер нескольких подтипов субъединиц (α1–α6, β1–β3, γ1– γ3, δ, ε, π, θ и ρ1–ρ3), наиболее распространенная комбинация которых – 2 α-, 2 β- и 1 γ-субъединица [19]. 5 субъединиц расположены в направлении против часовой стрелки (с точки зрения синаптической щели) γβαβα [19]. После сборки ГАМК-рецепторы образуют хлорные (Cl) ионные каналы, и ток ионов, осуществляемый с помощью этих каналов, можно модулировать с помощью ряда АЭП, в т. ч. барбитуратов и бензодиазепинов. ГАМК-рецепторы, как было показано, участвуют как в фазовом ингибировании синаптической передачи, так и в тоническом, перисинаптическом ингибировании [27, 37]. ГАМК регулирует открытие и закрытие ионного канала [36, 46, 48]. Связывание ГАМК увеличивает вероятность открытия канала, открытый канал может закрыться и быстро открыться вновь, создавая череду открытий.
Барбитураты (в частности фенобарбитал – ведущее действующее вещество препарата Паглюферал) повышают ток ионов через ГАМК-рецептор путем связывания с аллостерическим регуляторным сайтом на рецепторе, но специфические остатки, представляющие собой аллостерический сайт связывания, неизвестны [38]. Исследования мутагенеза продемонстрировали, что глициновый остаток в первом трансмембранном домене и остаток триптофана в третьем трансмембранном домене β-субъединицы могут быть вовлечены в механизм действия барбитурата [18, 23]. Все изоформы ГАМК-рецепторов, содержащие по меньшей мере α- и β-субъединицы, как было показано, чувствительны к барбитуратам; известны только мелкие изменения чувствительности для различных изоформ. Тем не менее ГАМК-рецепторы, содержащие δ-субъединицу вместо более распространенной γ2-субъединицы, предположительно локализующейся перисинаптически и опосредующей тонизирующее ингибирование, более чувствительны к барбитуратам, чем те, которые содержат γ2-субъединицы, локализованные синаптически [1]. Одноканальные записи усиленных барбитуратами единичных ГАМК-рецепторов демонстрируют, что барбитураты увеличивают продолжительность открытия канала, но не изменяют проводимость рецептора или частоту открытия [36, 45].
Чувствительность ГАМК-рецепторов к бензодиазепинам требует присутствия γ-субъединицы, коэкспрессируемой с α1-, α2-, α3- или α5-подтипами ГАМК-рецептора [39]. Экспрессия α4- или α6-подтипов с β1- и γ2-подтипамии приводит к образованию рецепторов, которые нечувствительны к бензодиазепинам [49]. Таким образом, бензодиазепиновая чувствительность ГАМК-рецептора зависит как от γ-субъединицы, так и от α-подтипов. На границе α/γ-субъединицы локализуется 1 высокочувствительный сайт связывания с бензодиазепинами, в то время на границе α/β-субъединиц располагаются по крайней мере 2 сайта связывания для ГАМК. Эти 2 места связывания аллостерически связаны [38]. Бензодиазепины увеличивают ток ГАМК-рецептора, и одноканальные записи показали, что они увеличивают частоту открытия ГАМК-рецептора без значимого изменения времени открытия или проводимости [41, 47].
Исследование, проведенное на кафедре МОНИКИ
В наше наблюдательное исследование были включены 116 пациентов (56 мужчин и 60 женщин), принимающих содержащий фенобарбитал препарат Паглюферал. Средний возраст обследованных составил 45,1±1,27 года, средний возраст на момент дебюта заболевания – 19,7±1,38 года, средняя продолжительность заболевания – 25,5±1 год. У 32 человек из них на ЭЭГ не была выявлена эпиактивность, у 31 зафиксированы неспецифические эпилептиформные изменения в виде замедления электрической активности, у 27 – единичная или множественная островолновая активность, у 17 – регионарная или диффузная пик-волновая активность или синдром вторичной билатеральной синхронизации. Данные нейровизуализации показали следующее: у 32 больных признаков структурного поражения головного мозга нет, у 20 – изменения головного мозга не были связаны с эпилепсией (сосудистая энцефалопатия, гидроцефалия), у 30 – изменения, предположительно являющиеся причиной эпилептических приступов (последствия травмы и оперативных вмешательств в эпилептогенной области), у 7 – изменения, характерные для клинической картины эпилепсии (объемные образования, гиппокампальный склероз). У 16 пациентов была диагностирована идиопатическая форма эпилепсии, у 42 – симптоматическая фокальная эпилепсия, у 58 – криптогенная эпилепсия. Только у 18 пациентов применялась монотерапия Паглюфералом, у 83 использовалась комбинированная противоэпилептическая терапия, компонентом которой был Паглюферал. На момент включения в исследование у 6 пациентов приступы были реже 1 р./год, у 15 – несколько приступов в год, у 68 – несколько приступов в 1 мес., у 9 пациентов приступы происходили несколько раз в день. На момент завершения исследования свободными от приступов были 22,7% обследованных, снижение частоты приступов на 50% и более было достигнуто у 27,2%, отсутствие эффекта было констатировано у 50,1% больных. Очевидно, что относительно низкие проценты достижения ремиссии или существенного улучшения объясняются длительностью течения заболевания, высокой частотой приступов и неудачными предшествующими попытками терапии у большинства обследованных.
Каковы основные мишени для применения Паглюферала в лечении эпилепсии? Во-первых, прием препарата показан пациентам, длительное время получавшим другие барбитураты, в случае невозможности их дальнейшего приема (например, если ранее использовавшийся барбитурат отсутствует в продаже). Клиническая практика показывает, что отказ от барбитуратов у пациентов, длительное время получавших препараты данной группы, неминуемо ведет к рецидиву приступов даже после ремиссии на фоне приема барбитуратов, длившейся несколько 10-летий.
Во-вторых, Паглюферал может быть препаратом выбора у пациентов с неэффективностью/непереносимостью карбамазепина, вальпроата, топирамата и других противоэпилептических агентов.
В-третьих, низкие дозы Паглюферала могут быть оптимальным выбором для контроля приступов у пациентов с относительно редкими и/или легкими приступами при нежелании принимать более дорогостоящие АЭП или с побочными эффектами при их применении.
В-четвертых, Паглюферал может быть оптимальным выбором для включения в политерапию у пациентов с частыми и тяжелыми эпилептическими приступами при неэффективности/непереносимости/недоступности АЭП «нового поколения».
Заключение
Существует множество нерешенных вопросов, касающихся АЭП. Какой препарат лучше? Возможно ли скорое появление препарата, качественно превосходящего остальные? Как такой препарат искать? Наше понимание основных механизмов эпилепсии и эпилептогенеза постоянно совершенствуется. Тем не менее до сих пор неясно, как эти достижения приведут к повышению качества разработки новых лекарственных средств и улучшению контроля над приступами. Является ли отбор по эффективности на животных моделях оптимальным путем для поиска новых АЭП? Приведет ли поиск новых механизмов методологии к появлению более эффективного и безопасного лечения? Решение проблемы резистентности к лекарственным препаратам будет в индивидуальном подборе терапии или через препарат общего применения? Возможно, ответ не в самом препарате, а в особом механизме его доставки. Существует большой интерес к доставке АЭП через гематоэнцефалический барьер и к непосредственной доставке препарата в необходимые отделы ЦНС [30, 42]. Кроме того, прицельная терапия позволяет учитывать индивидуальные различия в ответах на терапию, возможно, фармакогеномика станет важным компонентом терапии [44]. Пока эти возможности не реализованы, однако оптимальное лечение требует полного понимания возможностей доступной лекарственной терапии, потому что так они могут быть использованы наилучшим для пациента образом.
