Перспективы применения Донормила в лечении инсомнии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №24 от 07.11.2007 стр. 1788
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Ковров Г.В., Мачулина А.И., Любшина О.В. Перспективы применения Донормила в лечении инсомнии // РМЖ. 2007. №24. С. 1788

Под термином «инсомния» принято понимать нарушения количества, качества или продолжительности сна, обязательным компонентом инсомнии являются нарушения в период бодрствования, когда могут появ­ляться такие симптомы, как дневная сонливость, нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, повышенная тревожность и раздражительность, то есть сформироваться различные виды нарушений дневного функционирования.

Инсомния является наиболее распространенным симптомом среди всех жалоб, предъявляемых пациентами врачам различных специальностей. Так, почти каждый человек (по данным различных авторов, 80–95%) хотя бы раз в жизни имел эпизод нарушений сна. Ежегодно недостаток сна испытывают от ? до ? населения. Среди пациентов, у которых выявляются нарушения сна, около 60% составляют жалобы на трудности при засыпании, около 20% – жалобы, связанные с утренним пробуждением (чувство невыспанности, дневную сонливость, головные боли, разбитость, повышенную тревожность), около 20% составляют пациенты, имеющие жалобы как на трудности при засыпании, так и на плохое утреннее самочувствие.
Влияние нарушений сна на общее состояние организма человека, доказано, что проблемы со сном вызывают снижение работоспособности, вызывают повышенную утомляемость, ведут к снижению стрессоустойчивости, нарушают процессы выздоровления соматических заболеваний, а нередко приводят к их хронификации.
Учитывая столь высокую распространенность нарушений сна в популяции, значимость сна для нормального функционирования организма, актуальным является поиск оптимального снотворного препарата. Согласно требованиям, выдвинутым Prinquey в 1993 году, оптимальный снотворный препарат должен быть эффективным в минимальной дозировке (вызывать быстрое засыпание), не вызывать зависимости, не требовать для поддержания эффекта повышения дозы, уменьшать количество ночных пробуждений. С другой стороны, препарат должен минимально влиять на организм человека в целом, минимально влиять на сложную организационную структуру сна, а также не влиять на привычный образ жизни пациента.
В настоящее время в арсенале врачей, в первую очередь сомнологов и неврологов, для медикаментозного лечения нарушений сна имеется три поколения снотворных препаратов.
1 поколение – барбитураты, антигистаминные средства, хлоралгидрат, пропандиол, паральдегид.
2 поколение – производные бензодиазепинов – нитразепам, диазепам и т.д.
3 поколение – производные циклопирролона (зопиклон) и производные имидазопиридина (золпидем).
Следует отметить, что показания для применения гипнотиков чрезвычайно широки. Сюда относятся эпизодические инсомнии (продолжительностью до одной недели), возникающие как реакция на ка­кую–либо жизненную ситуацию, вследствие изменения гигиены сна, нарушения привычных хронобиологических ритмов, вследствие приема лекарственных препаратов и т.д. Кратковременные инсомнии (длительностью до 3 недель) – при длительных стрессовых воздействиях, хронических болевых синдромах, ряде соматических заболеваний, нарушениях адаптации. Хронические инсомнии (длительностью более трех недель), являющиеся как следствием психической или соматической патологии, так и возникающие как первичное расстройство. С учетом большого количества факторов, приводящих к нарушением ночного сна, и как следствие, часто встречающихся проблем со сном, наиболее часто назначаемыми являются снотворные препараты.
Вехи истории фармакотерапии
нарушений сна
Первым синтетическим препаратом, созданным для лечения инсомнии, был хлоралгидрат, синтезированный в середине XIX века. Препарат обладал снотворным и успокаивающим действием, вызывал сон, близкий к физиологическому, продолжительностью 6–8 часов. С самого начала использования препарата выявились и его побочные эффекты, такие как выраженное раз­дра­жаю­щее действие на кожу и слизистые, а также быстрое формирование лекарственной зависимости, что вынудило отказаться от использования данного лекарственно средства.
В начале XX века был синтезирован барбитал и фенобарбитал (производные барбитуровой кислоты), надо сказать что препарат был высоко оценен (его создатель получил Нобелевскую премию). Поначалу препарат полностью удовлетворял врачей, но по мере накопления результатов выяснилось, что несмотря на хороший снотворный эффект и нормальную про­дол­жительность сна после приема препарата, сон не приносил ощущения отдыха и бодрости, отмечалось значительное снижение дневной активности (снижение работоспособности и снижение уровня настроения). При более детальном изучении механизмов действия препарата (уже с помощью методов объективного исследования сна) было показано, что барбитураты существенно и грубо влияют на структуру сна, что заставило в большинстве случаев также отказаться от назначения этих препаратов. Тем не менее он широко используется (часто неправильно) и в настоящие дни, назначается врачами или при самолечении в составе валокордина и других препаратов.
Следующим этапом в лечении инсомнии было появление бензодиазепинов (диазепам, феназепам). Эти препараты, наряду со снотворным действием, оказывали и транквилизирующее. Снотворный эффект этих препаратов был более физиологичным, и их начали активно использовать при лечении различных форм нарушений сна. Ограничение в использовании этих препаратов заключается в побочных действиях (могут нарушать дневное бодрствование, а также вызывать лекарственную зависимость). Но и в настоящее время лекарственные средства данной группы активно используются для лечения инсомнии, особенно в сочетании с тревожными расстройствами.
Наиболее современными из гипнотиков являются производные циклопирролона (зопиклон) и имидазопиридина (золпидем). Эти препараты, наряду со снотворным действием, обладают в различной степени седативным, анксиолитическим, противосудорожным и миорелаксирующим действием. К «плюсам» препаратов относятся отсутствие привыкания, физиологичность, короткий период полувыведения и, как следствие, отсутствие нарушений дневного бодрствования.
Наряду с синтезом препаратов, направленных строго на лечение нарушений сна, постоянно происходит исследование препаратов других фармакологических групп, среди эффектов которых имеется снотворный. К таким препаратам относится Донормил (доксиламина сукцинат).
Механизмы гипнотических эффектов
Основной точкой приложения снотворных препаратов является ГАМК–бензодиазепиновый хлорный комплекс (комплекс Коста). К настоящему времени хорошо изучена разнородность бензодиазепинового рецептора, доказано существование таких его подтипов как омега–1, –2, –5 и –6. Известно, что омега–1 подтипы рецепторов распространены преимущественно в кортикальной и субкортикальной областях и, соответственно, при взаимодействии именно с ними возникает гипнотическое действие. Омега, –5 и–6 располагаются преимущественно в спинном мозге и в периферических тканях, с их возбуждением связаны такие эффекты как миорелаксирующий и противосудорожный. Совре­мен­ные препараты (гипнотики третьего поколения) отличаются выраженной селективностью нейрохимического действия к различным составляющим комплекса Коста (т.е. действуют преимущественно на омега–1 рецепторы). Таким образом, основным действием этих препаратов является активация сомногенных систем.
Остальные препараты не являются специфическими снотворными средствами, их гипнотическое действие является «побочным продуктом». К этой группе относятся и производные доксиламина. Особенностью механизма действия этих препаратов является то, что действуют они одновременно на М–холинэргические рецепторы и на Н1–гистаминовые рецепторы в центральной нервной системе. Таким образом, наряду с гистаминовыми снотворным и успокаивающим действиями, возникают и такие М–холиноблокирующие эффекты, как сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, дизурия. Особенностью действия этих препаратов является отсутствие прямого влияния на сомногенные структуры, их воздействие осуществляется на уровне систем бодрствования путем угнетения их активности. Принципиально другой механизм снотворного действия (по сравнению с традиционными гипнотиками) делает его уникальным во врачебной практике и позволяет более широко пользоваться при смене одного препарата на другой, при уменьшении дозировок «привычных гипнотиков», а также при необходимости отмены снотворных препаратов.
В России показания к применению у препарата ограничены и касаются назначения при расстройствах сна различной этиологии. Однако в других странах этот препарат можно использовать и при лечении аллергических реакций, кожного зуда, простудных заболеваниях. В со­временной литературе широко обсуждается возможность применения данного средства лечении простудных заболеваний у беременных [1]. В экспериментальных и клинических исследованиях не выявлено тератогенного, эмбриотоксического действия препарата.
При лечении инсомнии его назначают пациентам в возрасте старше 15 лет по 1/2–1 таб. за 15–30 мин. до сна. Таблетку, покрытую оболочкой, запивают водой.
Лечение инсомнии данным препаратом является эффективным и безопасным, что показано во многих зарубежных и отечественных исследованиях. Тем не менее необходимо помнить о его возможных побочных эффектах. Основной побочный эффект – это дневная сон­ливость, вялость, особенно в утренние часы, что связано с периодом полураспада. Также может отмечаться сухость во рту, нарушения аккомодации, запор, задержка мочеиспускания.
Сонливость – важная социальная проблема. По данным турецких исследователей, в последнее время отмечается рост авиакатостроф, на которые могла повлиять сонливость, возникающая на фоне приема антигистаминных препаратов. Так, в 1990 году антигистаминные сред­ства определялись только в 4% случаев, а в 2004 го­ду уже 11%, уровень которых в крови колеблется от терапевтического до токсического. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка (часто отмечается в Корее) препарата может приводить (единичные описания случаев) к психозу, рабдомиозу, острой почечной недостаточности, панкреатиту, коме. Летальные случаи отравления Донормилом редки, чаще при отравлении в крови обнаруживают помимо До­нор­мила и другие лекарственные препараты.
При передозировке Донормила, при которой усиливаются побочные эффекты, могут появиться ажитация, мидриаз, паралич аккомодации, гиперемия кожи лица и шеи, гипертермия, конвульсии, синусовая тахикардия. Фазе возбуждения и конвульсий может предшествовать состояние депрессии. Подобные проявления всегда требуют ургентной терапии с привлечением реаниматологов. Современные клинические исследования не обнаруживают серьезных побочных эффектов при лечении терапевтическим дозами, но всегда необходимо помнить о возможном появлении данных симптомов, возникающих в силу индивидуальных особенностей организма, и противопоказаниях (закрытоугольная глаукома; затрудненное мочеиспускание, обусловленное доброкачественной гиперплазией предстательной железы; детский и подростковый возраст до 15 лет; повышенная чувствительность к препарату). В литературе также описаны его гепатотоксическое действие, появление судорог, развитие чувствительных расстройств и нейропатии.
Исследование влияния препарата
на сон здоровых лиц
Исследование препарата на здоровых показало, что доксиламина сукцинат приводит к снижению продолжительности ночных пробуждений, уменьшению продол­жительности первой стадии сна и увеличению второй без существенного влияния на продолжительность третьей и четвертой стадий сна и фазы быстрого сна. Значимого субъективного влияния на отчеты здоровых добровольцев выявлено не было, однако по сравнению с плацебо на фоне доксиламина увеличивалась глубина сна и его качество. Препарат не оказал существенного влияния на кратковременную память. Отсутствие отличий по влиянию доксиламина и плацебо на уровень сознания, тревожности и сонливости является важным доказательством его безопасности в этом отношении. Также следует отметить, что в этом исследовании не сообщалось о появлении нежелательных явлений.
Лечение нарушений сна,
ассоциированных с соматическими заболевания
По данным ряда исследователей, достаточно высока распространенность нарушений сна в общесоматической сети. Так, только выраженная инсомния, требующая медикаментозной коррекции, встречается у 14% пациентов [Козырев В.Н., 1996], находящихся на лечении в стационаре по поводу какого–либо соматического заболевания.
Согласно данным Ольбинской Л.И., Халаева Б.А., 1999 г., нарушения сна приводят к увеличению среднесуточного артериального давления (преимущественно за счет повышения ночного давления), удлинению продолжительности бодрствования с более высокими цифрами АД и повышением АД на следующий день. Все это приводит к формированию патологического типа кривой АД (non–dipper), что, в свою очередь, обуславливает повреждение органов–мишеней и увеличивает риск сердечно–сосудистых осложнений.
У больных с сердечно–сосудистой патологией [Y. Tonchon, 1992, Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., 2001] выделяют, как правило, два варианта нарушений сна: нарушения сна преимущественно с ранними пробуждениями и нарушения сна с частыми ночными пробуждениями. По данным других авторов, для пациентов с сосудистыми заболеваниями характерны нарушения сна в основном пресомнического характера. В исследование Адаменко Р.Я., 2005, были включены 62 пациента (20 мужчин и 42 женщины в возрасте 46–78 лет), у которых нарушения сна были ассоциированы с артериальной гипертензией. Все пациенты в той или иной степени предъяв­ляли пре–, интра– или постсомнические жалобы. Для лечения расстройств сна всем пациентам был назначен препарат Донормил в дозировке 7,5–15 мг н/ночь, за 15–30 минут до сна. Наряду со снотворным средством, все пациенты получали базовую гипотензивную терапию (подобранную раннее в соответствии с генезом артериальной гипертензии). Фиксировалось время наступления сна и его продолжительность, проводился анализ отчетов о субъективном качестве сна и дневного бодрствования. У всех пациентов в результате лечения значительно сокращалось время засыпания (до нормальных значений), возникал нормальной продолжительности сон, исчезали пресомнические нарушения, реже отмечались ночные пробуждения, улучшался уровень бодрствования после сна. Побочные действия препарата возникали редко, затрагивали период непосредственно после пробуждения (жалобы на сонливость) и проходили в течение 1–2 часов после пробуждения. Через 10 дней после приема препарата в большинстве случаев восстанавливался физиологический сон. На фоне нормализации сна у пациентов выравнивалась кривая АД в течение суток без увеличения дозировки гипотензивных препаратов. Результаты данного исследования позволяют сделать выводы о необходимости коррекции нарушений сна у пациентов с артериальной гипертензией, хорошем эффекте при назначении док­си­ламина.
Исследование влияния Донормила на больных с сосудистой патологией проводилось также на кафедре нервных болезней Киевской медицинской академии последипломного образования врачей. Под наблюдением находилось 62 больных (20 мужчин и 42 женщины), страдающих гипертонической болезнью и хронической недостаточностью мозгового кровообращения I–III стадии в возрасте от 46 до 78 лет с различными формами инсомнии. В результате лечения у больных установился продолжительный нормальный сон. Пре­сом­ни­че­ские нарушения исчезли у всех больных, стали реже ночные пробуждения у больных интрасомническими нарушениями. При пробуждении все больные ощущали бод­рость и хорошее настроение, как после естественно на­сту­пающего физиологического сна. Побочного действия препарата и каких–либо соматических расстройств в результате приема препарата не наблюдалось ни в одном случае.
Использование доксиламина
в психиатрической практике
Расстройства сна в различной степени выраженности являются облигатными для пациентов психиатрического профиля. Чаще всего поводом для обращения пациентов к врачу являются тревожно–фобические, депрессивные, астено–апатические и ипохондрические расстройства, в рамках которых встречаются и жалобы на нарушения сна. В работе Железновой М.В., Павло­вой Л.К., Смулевича А.Б., 2007 г., исследовались амбулаторные и стационарные пациенты психиатрического стационара, в том числе имеющие проблемы со сном. Был обследован 61 больной (28 мужчин и 33 женщины, средний возраст составил 42,16±14,5 лет). Жалобы на нарушения сна присутствовали у пациентов на протяжении от 3 месяцев до 3 лет, практически все пациенты имели опыт использования снотворных препаратов различных групп и были недовольны результатами. В работе использовались следующие методы исследования: психопатологический (ежедневно регистрировалось состояние пациентов), психометрический метод – использование анкеты балльной оценки субъективных характеристик сна, статистические методы. Всем пациентам, наряду с базовой терапией психического расстройства (исключение составляли транквилизаторы – пациенты, получающие терапию транквилизаторами, в исследование не включались), был назначен доксиламин в дозах 7,5–15 мг за 30 минут до сна. В результате лечения было выявлено, что препарат оказывает положительное влияние на сон в целом. Так, в 73,8% случаев отмечалось достоверное улучшение засыпания, доксиламин уменьшал количество сновидений, в случае же кошмарных сновидений полностью исчезали мучительные сновидения. Препарат вызывал достоверное улучшение качества утреннего пробуждения и не влиял на количество ночных пробуждений. Все пациенты данного исследования отмечали хорошую переносимость препарата. Так, даже те неприятные явления, которые отмечались (утренняя сонливость и вялость, трудности включения в трудовую деятельность), уменьшались до незначительных или полностью проходили при снижении дозы. Также было показано, что Донормил эффективен при лечении расстройств сна, возникавших как элемент депрессивного, тревожно–фобического, астеноапатического и ипохондрического синдромов. Контингент пациентов–респондеров ограничивался рамками циклотимии и личностных расстройств, а также вялотекущей шизофрении. В качестве нонрес­пондеров было выделено 3 категории пациентов: депрессии с негативной аффективностью и отчуждением соматочувственных влечений; называемая ипохондрия сна в рамках малопрогредиентной шизофрении со сверхценной ипохондрией; преобладание интрасомнических нарушений в структуре бессонницы в рамках пограничных психических расстройств.
Субъективные отчеты пациентов были положительные, аналогично предыдущим работам.
Таким образом, было показано, что доксиламин является препаратом выбора в комбинированной терапии нарушений сна, связанных с личностными расстройствами, циклотимическими расстройствами, а также при малопрогредиентной шизофрении.
Доксиламин при нарушениях сна
в пожилом возрасте
Нарушения сна в пожилом и старческом возрасте встречаются у 70% пациентов [Шакирова И.Н., 2006]. Плохой сон неблагоприятно сказывается на состоянии и самочувствии пациентов и, как следствие, снижает качество жизни. Причины нарушений сна в пожилом возрасте очень разнообразны: это и соматические, и эндокринно–обменные заболевания, психические заболевания, невротические и стрессовые расстройства, влияние лекарственных средств, различные синдромы, возникающие во сне, в первую очередь синдром апноэ во сне и периодические движения конечностей, а также различные другие факторы. Пожилые пациенты, как правило, предъявляют полный спектр жалоб на сон: чаще всего встречаются интрасомнические жалобы – до 85% (причем, наиболее частой жалобой является жалоба на поверхностный сон и, как следствие, частые ночные пробуждения), в 60–73% случаев (по данным разных авторов) встречаются пресомнические жалобы, преимущественно касающиеся времени засыпания. В 50% случаев наступлению сна мешают навязчивые, чаще неприятные, мысли. В 45–50% случаев встречаются постсомнические жалобы, и у пожилых пациентов в первую очередь они связаны с ранними пробуждениями.
Не вызывает сомнений необходимость терапии нарушений сна в пожилом возрасте. Однако следует помнить, что лечение инсомнии у пожилых имеет свои особенности, связанные с наличием соматических заболеваний, приемом зачастую большого количества лекарственных средств, изменениями процессов метаболизма. Обычные дозы снотворных препаратов вызывают у пожилых пациентов головокружение, слабость, дневную сонливость, снижение памяти, заторможенность. Таким образом, в лечении расстройств сна в пожилом возрасте используется назначение малых доз препаратов. Надо сказать, что в России специального исследования по лечению доксиламином пожилых пациентов не проводилось. Пожилые пациенты исследовались наряду с пациентами других возрастных групп, при этом учитывалось наличие сопутствующих заболеваний, дополнительный прием лекарственных средств. В результате проведенных исследований было показано, что в группе пожилых пациентов доксиламин способствовал улучшению таких субъективных характеристик, как длительность засыпания, продолжительность сна, качество сна, количество ночных пробуждений и качество утренних пробуждений. Объективные исследования (полисомнография) подтвердили субъективную эффективность препарата. Улучшились такие объективные показатели, как время засыпания, общая продолжительность сна, продолжительность ФБС (увеличилась), улучшился индекс сна. Важным оказалось отсутствие побочных действий у препарата, не было отмечено случаев ухудшения течения сопутствующих соматических и неврологических заболеваний, а также снижения эффективности других препаратов. Прове­денное исследование подтвердило необходимость терапии нарушений сна в пожилом возрасте, хороший терапевтический эффект при назначении доксиламина.
Доксиламин в лечении острой
и хронической инсомнии
Причин для возникновения инсомнии множество, но, независимо от причины, вызвавшей расстройства сна, а также независимо от продолжительности нарушений сна, наличие жалоб на плохой сон требует терапевтического воздействия, часто фармакотерапевтического. На 50 больных инсомнией было проведено исследование эффективности и безопасности доксиламина [Левин Я.И., Стрыгин К.Н., 2005]. Всего было обследовано 50 пациентов с инсомнией, из них 16 мужчин и 34 женщины в возрасте 24–60 лет. Длительность инсомнии варьировала от 14 дней до 25 лет. Все пациенты предъ­являли жалобы на плохой сон в течение 2 месяцев до исследования с частотой от 2 до 7 раз в неделю. В 88% случаев пациенты жаловались на трудности засыпания, в 77% – на поверхностный сон и частые пробуждения, в 76% – отмечались ранние пробуждения, у 8% – отмечалась дневная сонливость. Всем пациентам проводилось клинико–неврологическое исследование, проводилась анкетная диагностика (субъективных характеристик сна, скрининг–анкета синдрома апноэ во сне), а также полисомнографическое исследование. После чего в течение 10 дней пациенты получали препарат доксиламин в дозировке 15 мг за 15–30 минут до сна. По окончании терапии вновь проводилось анкетное и полисомнографическое исследования. Полученные данные были статистически обработаны. Было показано, что в результате лечения доксиламином улучшились субъективные характеристики сна (время засыпания, общая длительность сна, качество сна и утреннего пробуждения), что привело к увеличению суммарной балльной оценки (практически достигла показателей, характерных для здоровых). Данные объективного исследования разделили пациентов на 2 группы: в первой группе в результате лечения увеличилась общая длительность сна, уменьшилось время засыпания, увеличились продолжительности дельта–сна и ФБС; во второй группе эти показатели не изменились или ухудшились. При дальнейшем анализе было показано, что первую группу составляли пациенты с исходно грубо измененной структурой сна, а у пациентов второй группы фоновый объективный сон был изменен в меньшей степени. Данное исследование, наряду с выводами о хорошей эффективности препарата у пациентов как с хроническими, так и с острыми инсомниями, позволяет сделать вывод о необходимости проведения полисомнографического исследования для более точного определения показаний к фармакологическому лечению.
Сравнение эффективности
доксиламина и гипнотиков других фармакологических групп
Как уже ясно из вышеизложенного, доксиламин является эффективным препаратом для лечения нарушений сна различного происхождения. С учетом того, что препарат не является собственно гипнотиком (в смысле воздействия непосредственно на сомногенные механизмы), возник вопрос, насколько сопоставима эффективность доксиламина и современных снотворных препаратов (золпидем). Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо– контролируемое исследование. В исследовании участвовали три группы пациентов (всего 338 человек в возрасте 18–73 лет). Сравнивалась эффективность и переносимость доксиламина (15 мг), золпидема (10 мг) и плацебо в лечении инсомнии. В результате исследования было доказано безусловное преимущество доксиламина над плацебо, а также сопоставимая эффективность доксиламина и золпидема в отношении всех симптомов инсомнии. Также исследование подтвердило хорошую переносимость этих препаратов, редкое возникновение побочных эффектов. В отличие от золпидема, у доксиламина отсутствовал синдром отмены.
Таким образом, доксиламин может являться препаратом выбора для лечения всех форм инсомнии наряду с современными снотворными препаратами 3–го поколения.
Имеющаяся к настоящему времени информация по использованию препарата доксиламин при нарушениях сна, обусловленных различными причинами, а также в разных возрастных подгруппах подчеркивает его клинический гипнотический эффект. Приведены примеры наиболее масштабных и показательных исследований с использованием доксиламина. Итогом проведенной работы является безусловно положительная оценка препарата как средства для лечения расстройств сна, причем особенно хочется отметить именно его безопасность, отсутствие взаимодействия с препаратами терапевтического профиля, хорошую переносимость пациентами, редко встречающиеся побочные эффекты, появление которых, как правило, не требует отмены препарата. В то же время наличие столь доступного и достаточно эффективного препарата не должно приводить к его бесконтрольному и бездумному использованию. Следует помнить о том, что расстройства сна – это в первую очередь синдром, требующий поиска своей причины, а также дифференцированного и комплексного подхода к его терапии.

Литература
1. Вейн А.М. О сне. //Журн. «Современная психиатрия им. П.Б.Ганнушкина». – 1998. – С. 4–6.
2. Вейн А.М. Отчет о проведении исследований Донормила у больных инсомнией. — М., 1997.
3. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы . Под ред. Проф. Левина Я.И. М.: Медпрактика–М, 2005, 115 с.
4. Левин Я.И. Инсомния и принципы ее лечения. //Журн. «Современная психиатрия им. П.Б. Ганнушкина». – 1998. – С. 6–10.
5. Ковров Г.В. Механизмы сна при остром и хроническом стрессе. Дис. д. м. н. – М., 2000. – 240 с.
6. Левин Я.И., Вейн А.М. Проблема инсомнии в общемедицинской практике. Российский медицинский журнал, 1996, N3, с.16–19.
7. Левин Я.И., Стрыгин К.Н. Донормил в терапии инсомнии. //Лечение нервных болезней. Том 6, № 2 (16), 2005.
8. Ford DE, Kamerow DB. Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders: an opportunity for prevention? JAMA. 1989; 262: 1479–1484.
9. Hausser–Hauw et al. Effect on sleep architecture and residual effect of a dose of 15 mg of Doxylamine in healthy volunteers. Sep Hop Paris 1995; 71: no 23–24, 742–750.
10. Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. Principles and practice of sleep medicine/[5–th Editon by], W.B. Saunders Company, 2004, 1067 p.
11. Mendelson WB, Gamett D, Linnoila M. Do insomniacs have impaired daytime functioning? Biol Psichatricy, 1984; 19: 1261–1264.
12. Schadeck B., Chelly M. et al. Sep Hop Paris 1996; 72: no 13–14, 428–439.
13. Bockholdt B, Klug E, Schneider V. Suicide through doxylamine poisoning.Forensic Sci Int. 2001 Jun 1;119(1):138–40. Related Articles, Links.
14. Leybishkis B, Fasseas P, Ryan KF. Doxylamine overdose as a potential cause of rhabdomyolysis. Am J Med Sci. 2001 Jul;322(1):48–9. Related Articles, Links.
15. Lee YD, Lee ST.Vet. Acute pancreatitis and acute renal failure complicating doxylamine succinate intoxication. Hum Toxicol. 2002 Jun;44(3):165–6. Related Articles, Links.
16. Supiyaphun P, Kerekhanjananarong V, Saengpanich S, Cutchavaree A. Treatment of the common cold. 9: J Med Assoc Thai. 2003 Jun;86 Suppl 2:S362–72. Related Articles, Links.
17. Sen A, Akin A, Craft KJ, Canfield DV, Chaturvedi AK. First–generation H1 antihistamines found in pilot fatalities of civil aviation accidents, 1990–2005. Aviat Space Environ Med. 2007 May;78(5):514–22. Related Articles, Links.
18. Р.Я. Адаменко. Лечение инсомнии у больных хронической недостаточностью мозгового кровообращения. //«Журнал практического врача», №5, 2001, Киев.
19. А.Б.Смулевич, М.В.Железнова, Л.К.Павлова Применение препарата «Донормил» при лечении нарушений сна средней и легкой степени выраженности в практике психиатра. //«Психиатрия и психофармакотерапия», том 8, № 1/2006.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak