Пирацетам: от механизма действия к лечению когнитивных расстройств

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №26 от 24.11.2010 стр. 1596
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Абдулина О.В. Пирацетам: от механизма действия к лечению когнитивных расстройств // РМЖ. 2010. №26. С. 1596

Вот уже более 30 лет прошло с тех пор, как в 1971 году Cornelia Giurgea синтезировала вещество, способное «…характерным образом влиять на высшую интегративную активность конечного мозга, действуя непосредственно и избирательно» [1]. Этим веществом был пирацетам. Впоследствии он появится на рынке под названием Ноотропил® и даст начало целому классу препаратов, которые мы сегодня называем «ноотропы» (от греческих слов noos – душа, мысль и tropos – направление).

Как это ни парадоксально, но несмотря на несколько десятилетий использования пирацетама и его производных в клинической практике, наши знания об этих веществах достаточно скромны. Фармакологические свойства препарата исследованы в гораздо меньшей степени, нежели его клинические эффекты. Не исключено, что именно недостаток информации, касающейся фармакологических свойств, не позволяет в полной мере использовать возможности этой группы препаратов.
В данной статье сделана попытка обобщить имеющуюся информацию о фармакологических свойствах пирацетама и его применении для лечения когнитивных нарушений, в том числе нарушений памяти. Обратите внимание, что статья содержит информацию о применении пирацетама по показаниям и в дозировках, отличающихся от указанных в инструкции по применению.
Фармакологические свойства
пирацетама: традиционные
представления и новые гипотезы
Механизм действия пирацетама и подобных ему молекул до конца не изучен. Наиболее распространенной является так называемая «мембранная гипотеза», согласно которой механизм действия пирацетама неспецифичен в отношении клеток или органов и является не столько биохимическим, сколько «механическим». Молекулы препарата связываются с полярными головками фосфолипидов и формируют вокруг них подобие пленки, обладающей смазочными свойствами. В результате повышается подвижность липидов относительно друг друга и, как следствие, эластичность мембраны клетки. При этом препарат воздействует на мембрану лишь в том случае, если ее эластичность нарушена (например, в результате старения), и не влияет на мембраны с нормальной эластичностью [2]. Предпола­гается, что именно восстановление эластичности клеточной мембраны является тем ключевым фактором, который отвечает за большую часть клинических эффектов пирацетама.
Ряд исследователей предполагают, что пирацетам влияет на энергетический метаболизм нейронов. В течение длительного времени увеличение активности аденилат киназы, вызванное пирацетамом, которое наблюдали Nickolson и Wolthuis, оставалось единственным известным биохимическим эффектом. Затем Woelk показал, что пирацетам усиливал захват 32P в фосфатидилинозитол и фосфатидилхолин глиальными клетками и нейронами. Grau с соавт. обнаружили усиление утилизации глюкозы и ускоренное восстановление ЭЭГ в состоянии гипоксии. Piercey с соавт. не наблюдали усиления утилизации глюкозы в ответ на пирацетам, но описали ее возобновление после угнетения, индуцированного скополамином [3]. Кроме того, пирацетам повышает проницаемость клеточных и митохондриальных мембран для промежуточных продуктов цикла Кребса. Возможно, что следствием этих изменений является воздействие на ионные каналы и/или транспорт ионов в нейронах [4].
Предполагается наличие у пирацетама антиоксидантных и нейротонических свойств, а также способности к увеличению плотности холинорецепторов. Интен­сивное изучение связи с холинергическими механизмами было спровоцировано данными Deutch, Bartus и Drachman, которые показали, что холинергические механизмы участвуют в процессах обучения и памяти, а также сообщениями о холинергических нарушениях при болезни Альцгеймера. Открытие способности пирацетама увеличивать высокоаффинный захват холина спровоцировало целый ряд похожих исследований с другими ноотропами, которые продемонстрировали аналогичные результаты. Дальнейшие указания на холинергические эффекты были получены в исследованиях Spignoli и Pepeu, которые показали, что оксирацетам предотвращает снижение концентрации ацетилхолина в коре и гиппокампе после воздействия электрошоком [4]. Данные Pilch и Muller о том, что пирацетам увеличивает плотность М–холинорецепторов во фронтальной коре пожилых крыс, также указывают на возможные холинергические эффекты [5]. Большое количество исследований было посвящено эффектам ноотропов при скополамин–индуцированной амнезии. Обнару­жилось, что введение ноотропов, как до исследования, так и после него, в данной модели демонстрирует антиамнестический эффект. Когда подобная информация о пирацетамах рассматривается в свете участия холинергических механизмов в процессах обучения и памяти, очевидным кажется заключение о том, что данные препараты действуют через холинергические механизмы.
Однако при тщательной проверке имеющихся результатов можно заметить, что вряд ли найдется исследование, в котором несколько ноотропов, относящихся к классу пирацетама, демонстрировали сходные эффекты в параллельных тестах. Pugsley с соавт.,
а также Shih и Pugsley [6] наблюдали воздействие на высокоаффинный захват холина в синаптосомах гиппокампа после введения прамирацетама в дозах 44 и 88 мг/кг внутриперитонеально. Ни более высокие, ни более низкие дозы подобного эффекта не давали. Интересно, что пирацетам в дозах 100 и 300 мг/кг и анирацетам в диапазоне от 10 до 200 мг/кг были неактивны. Удивляет несоответствие при сравнении положительного влияния на память: во–первых, прамирацетам также демонстрирует улучшение памяти в дозах свыше 88 и ниже 44 мг/кг, а во–вторых, пирацетам и прамирацетам сходным образом улучшают память и в «неактивных» дозах. Далее, отсутствие влияния пирацетама на захват холина, описанное Pugsley с соавт., противоречит данным Pedata с соавт. [7], которые показали, что пирацетам и оксирацетам положительно влияют на высокоаффинный захват холина в коре и гиппокампе крыс. Данные Spignoli и Pepeu о том, что оксирацетам предот­вращает снижение содержания кортикального и гиппокампального ацетилхолина, вызванного церебральным электрошоком, возможно, могут быть опровергнуты тем фактом, что пирацетам при аналогичных состояниях неактивен. Более того, неакадемичным было бы утверждать, что вещество должно действовать через холинергические механизмы только лишь потому, что оно уменьшает скополамин–индуцированную амнезию. В целом имеющиеся на сегодняшний день доказательства в пользу холинергического эффекта ноотропов, достаточно слабые.
Существует гипотеза, согласно которой пирацетам воздействует на ионотропные, лиганд– и потенци­ал–зависимые каналы, такие как [Na/Ca]/K насосы мембран нейронов и нервно–мышечных синапсов [4].
Пирацетам активирует α–амино–3–гидрокси–5–ме­тилоксазол–4–пропионат (AMPA)–тип глутаматных рецепторов и не влияет на каинатные или NMDA рецепторы в культурах нервных клеток. Это увеличивает плотность участков связывания для AMPA, а также увеличивает захват кальция, что, возможно, приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция [8]. Marchi с соавт. показали, что оксирацетам усиливает высвобождение глутамата в срезах гиппокампа. На системе экспрессии ооцита было показано, что анирацетам усиливает токи, связанные с АМРА–рецепторами [9]. Xiao с соавт. подтвердили это наблюдение на АМРА–рецепторах гиппокампа. Модуляция АМРА–рецепторов анирацетамом интересна еще и тем, что долговременная потенциация, которая, как предполагается, лежит в основе долговременной памяти, также усиливает рецептор–зависимые токи. Тем не менее пока существуют сомнения в справедливости предположения, что изменения рецепторов, вызванные процессами долговременной потенциации и анирацетамом, одинаковы.
Существует еще одно интересное предположение, касающееся действия пирацетама. Возможно, что фармакологические эффекты этого препарата опосредованы стероидными гормонами. Для такой гипотезы существуют две предпосылки. Первая – это возможность существования внутренних механизмов усиления памяти (обычно в связи с состоянием сильного эмоционального потрясения), которые могут дать необычайно яркие воспоминания, подобные эффекту «лам­пы–вспышки». Вторая – это радиоизотопные исследования, проведенные после введения меченого оксирацетама, которые показали практически полное отсутствие активности в головном мозге [9]. Тот факт, что эмоциональное потрясение, АКТГ и стероиды могут улучшить память, побудил Mondadore с сотр. начать поиски для выявления связи между действием ноотропных препаратов и адреналовой функцией. Оказалось, что оксирацетам, прамирацетам и анирацетам не действовали у мышей после адреналэктомии, хотя общая способность к обучению адреналэктомией не затрагивалась. Дальнейшие эксперименты выявили, что утрата эффекта была не просто вопросом низкой дозы ноотропов. Использование более высоких доз после адреналэктомии было неэффективным [10].
Но какие гормоны являются столь критичными для действия ноотропов: корковые или медуллярные? Для выяснения этого вопроса животные были пролечены аминоглютимидом, который химически блокирует адреналовую кору. Аминоглютимид является ингибитором нескольких шагов гидроксилирования, связанных с цитохромом Р450 и являющихся этапами синтеза стероидов: 18–гидроксилирование кортикостерона (биосинтез альдостерона), отщепление боковой цепи (превращение холестерола в прегенолон) и 11–гидроксилирование (биосинтез глюкокортикоидов). Точно так же, как адреналэктомия, это лечение сделало ноотропы неэффективными. Аминоглютимид в использованной дозе сам по себе не оказывал влияния на способность к запоминанию у мышей. Эти находки стали первым подтверждением того, что адренокортикальные вещества играют роль в опосредовании эффектов ноотропных препаратов класса пирацетама. Следует также отметить, что аминглютимид не полностью подавляет работу медуллярного слоя, некоторое повышение уровня катехоламинов все же наблюдалось.
Во второй серии экспериментов изучалось влияние минералокортикоидного агониста на улучшение памяти, опосредованное ноотропами. Предшествующее лечение эпоксимексреноном, мощным антагонистом минералокортикоидов, давало сходный результат: эффект ноотропных препаратов был полностью блокирован. И вновь блокатор стероидов не оказывал влияния на обучение. Таким образом, минералокортикоидные рецепторы (I типа) каким–то образом вовлечены в реализацию эффекта ноотропов. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что заместительная терапия альдостероном или кортикостероном у животных после адреналэктомии может восстановить чувствительность к ноотропным препаратам. Кроме того, они подтвердили, что минералокортикоидные рецепторы играют важную роль в реализации эффекта ноотропов: заместительная терапия кортикостероном или альдостероном была неэффективной, если рецепторы I типа блокировались эпоксимексреноном. Результаты этих экспериментов свидетельствуют о том, что эффект более высоких доз гормонов оказывается слабее. Логичен вопрос, не может ли повышение концентрации стероидов в плазме крови подавлять эффект ноотропов?
Параллельные контрольные эксперименты с ареколином, физостигмином и такрином дали совершено неожиданные результаты. Оказалось, что повышение концентрации стероидов сходным образом подавляет эффект (улучшение памяти) холиномимиетиков. Таким образом, возможно, что любая форма фармакологического воздействия, направленного на улучшение памяти, может быть блокирована стероидами. В ходе другого исследования было показано, что улучшение памяти под воздействием антагониста глицина стрихнина, ингибитора АПФ каптоприла, антагониста кальция нимодипина и блокатора НМДА рецепторов CGP 37849, может быть полностью подавлено предшествующим лечением кортизолом и альдостероном [3].
Таким образом, имеющиеся к настоящему времени данные подтверждают предположение о том, что стероиды селективно блокируют фармакологическое улучшение памяти.
Лечение когнитивных нарушений
Несмотря на то, что первым описанным эффектом пирацетама в отношении ЦНС, было подавление нистагма у кролика, дальнейшие находки, сделанные на протяжении последних 25 лет, показали, что основной эффект пирацетама состоит в улучшении когнитивных функций. Наиболее ранние исследования фокусировались на фармакологическом модулировании амнезии, вызванной церебральным электрошоком. Giurgea и Mouravieff Lesuisse продемонстрировали, что пирацетам уменьшал влияние электрошока на нарушение ориентации крыс в водном лабиринте. Подобные эффекты пирацетама и препаратов, сходных с ним по химической структуре, были описаны и многими другими авторами. Исследования пирацетама и анирацетама, проведенные Cumin с соавт., исследования пирацетама и оксирацетама, проведенные Mondadori с соавт., исследование этирацетама, проведенное Sara с соавт., показали выраженное защитное действие в отношении электрошока. Buler с соавт. также описали антиамнестические эффекты целой серии аналогов пирацетама, включая прамирацетам. Неоднократно описано и прямое положительное влияние ноотропов на обучение и память [3].
За прошедшие 10 лет было опубликовано более 20 обзорных статей с результатами клинических исследований пирацетама. Положительные эффекты пирацетама были описаны в нескольких клинических исследованиях.
В исследовании с участием 162 пациентов, у которых были выявлены возрастные нарушения памяти, были сформированы три группы пациентов. Пациенты первой группы получали пирацетам в дозе 2,4 г/сут, второй – 4,8 г/сут, пациенты третьей группы получали плацебо. Продолжительность исследования составила три месяца. Все пациенты, включенные в исследование, участвовали в программе тренировки памяти. Наилучшие результаты по результатам тестов на немедленное (p<0,0004), общее (p<0,002) и отставленное (p<0,04) вспоминание были достигнуты в группе пациентов, которые принимали пирацетам в дозе 4,8 г/сут. В группе пациентов, принимавших пирацетам в дозе 2,4 мг/сут., значительное улучшение по сравнению с плацебо наблюдалось в тестах на немедленное вспоминание (p<0,03) [11].
Терапевтическое действие пирацетама при деменции ограничено патологией, лежащей в основе заболевания. Тем не менее в ряде исследований было показано, что пирацетам способен несколько улучшить когнитивный статус таких пациентов [2]. В исследовании на 130 пациентах с диагнозом деменции (от легкой до умеренной) сравнивался эффект пирацетама в дозе 4,8 г/сут и плацебо. В конце периода лечения, продолжавшегося 12 недель, в группе принимавших пирацетам отмечалось выраженное улучшение в сравнении с группой, принимавшей плацебо (p<0,001).
Длительное лечение пирацетамом также может замедлить развитие когнитивных нарушений. Так, по результатам длившегося один год двойного слепого исследования на пациентах с диагнозом вероятной болезни Альцгеймера, в группе пациентов, принимавших пирацетам, ухудшение когнитивных функций наблюдалось лишь по одной из четырнадцати используемых шкал. В то же время в группе пациентов, принимавших плацебо, ухудшение когнитивных функций наблюдалось по 9 шкалам [12].
Безусловно, число пациентов, участвовавших в вышеописанных исследованиях, слишком мало для того, чтобы сделать обоснованные выводы об эффективности пирацетама. Поэтому было проведено два мета–анализа, в которых исследовалась эффективность пирацетама у пожилых пациентов с возрастными нарушениями когнитивных функций. В обоих мета–анализах использовались результаты оценки пациентов по шкале общего клинического впечатления (ШОКВ), полученные в различных исследованиях. ШОКВ является важным измерительным инструментом, который помогает определить клиническую значимость любого описываемого улучшения. Кроме того, эта шкала рекомендована для применения, как часть любого клинического исследования на пациентах с болезнью Альцгеймера. Данная шкала нечувствительна к небольшим изменениям в состоянии пациента, которые могут быть клинически незначимыми. Любое изменение, зарегистрированное при помощи этой шкалы, по определению, является клинически значимым [2].
В меньшем мета–анализе рассматривались данные 6 рандомизированных плацебо–контролируемых исследований с участием 477 пациентов с сосудистой деменцией, неклассифицируемой деменцией, болезнью Альцгеймера или когнитивными нарушениями, не соответствующими критериям деменции. Соотношение пациентов, у которых наблюдалось улучшение, и пациентов, у которых не выявлено изменений, составило 3,47 (доверительный интервал 95%) или 3,55 в зависимости от того, использовалась ли модель с фиксированными или случайными эффектами [13].
Во втором мета–анализе исследовалась эффективность пирацетама по ШОКВ в большем количестве исследований и на большем числе пациентов. В него вошли как опубликованные, так и неопубликованные исследования пирацетама. Количество исследований составило 19, число включенных пациентов – 1500. Все исследования были двойными слепыми, в параллельных группах, плацебо–контролируемые. Они проводились с 1972 по 1993 год. В исследованиях участвовали пациенты 50 лет и старше с диагнозами: возрастные когнитивные нарушения и дегенеративная деменция. Продолжительность исследований составляла от 6 до 52 недель, пирацетам назначался в дозах от 2,4 до 8 г/сут.
Данный мета–анализ показал, что улучшение по ШОКВ отмечалось более чем у 60% пациентов, принимавших пирацетам, и лишь у 30%, принимавших плацебо. Следствием этого является благоприятное для пирацетама соотношение пациентов, у которых наблюдалось улучшение, и пациентов, у которых не выявлено изменений: оно составило 2,45 (доверительный интервал 95%) или 3,35 (доверительный интервал 95%) в зависимости от используемого статистического метода [14].
Данные мета–анализа соответствуют таковым, полученным Flicker и Grimley Evans, однако являются более точными, поскольку использованы меньшие доверительные интервалы.
С тех пор было проведено несколько новых исследований, в которых была показана эффективность пирацетама у пациентов, перенесших шунтирование коронарных артерий, с нарушениями кратковременной памяти, возникшими в результате ишемии. Полученные данные подтверждают нейропротекторное действие пирацетама.
Следует отметить, что хотя лечение пирацетамом пациентов с хроническими цереброваскулярными расстройствами приводило к достаточно скромному улучшению памяти, оно значительно уменьшало депрессию. Частота улучшения, наблюдаемая в различных возрастных группах, при цереброваскулярных заболеваниях различного происхождения была сравнима. Однако при черепно–мозговых травмах у подростков частота улучшения памяти и внимания увеличивалась примерно до 60%, что свидетельствует о большей эффективности пирацетама в этой когорте.
Основываясь на предположении, что в основе аутизма может лежать глутаматергическая недостаточность, попытка использовать пирацетам в качестве дополнительной терапии к рисперидону у детей, страдающих аутизмом, привела к заметному улучшению поведения и была более эффективной, нежели просто терапия рисперидоном. Явного увеличения количества нежелательных явлений не отмечено. Тенденция к улучшению начинала прослеживаться на 2–й неделе и продолжалась до окончания исследования на 10–й неделе. Однако наибольшее различие достигало лишь одного стандартного отклонения. Для определения долговременного эффекта было бы полезным проведение большого исследования. Использование пирацетама по некоторым другим расширенным показаниям, в том числе при умеренных когнитивных расстройствах и подозрении на развитие деменции, при когнитивных расстройствах, вызванных электроимпульсной терапией, у пациентов с шизофренией или депрессией, оказалось неэффективным. Более того, пирацетам оказался неэффективен у детей с болезнью Дауна, а также при абстинентном синдроме у людей с кокаиновой зависимостью. Удивительно, но препарат усиливал кокаиновую зависимость. Причины этого эффекта неизвестны [4].
Заключение
В заключение можно сказать, что несмотря на несколько десятилетий исследований и клинического применения, пирацетам все еще остается препаратом, требующим дальнейшего изучения. Возможно, каждая из приведенных здесь гипотез, объясняющих механизм действия препарата, в какой–то мере верна и действительно может дать представление о том или ином аспекте его фармакодинамики. Тем не менее теории, которая соединила бы в себе все существующие разработки и подвела бы черту под изучением механизма действия, на сегодняшний день не существует. Для ее создания необходимы дальнейшие исследования.
В то же время пирацетам остается одним из самых известных и широко применяемых ноотропов. Его эффективность в лечении когнитивных расстройств подтверждена клиническими исследованиями и более поздним мета–анализом. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о том, что прием пирацетама в дозе 2,4–4,8 г/сут (как это рекомендовано инструкцией по применению), действительно, может если не значительно улучшить состояние пациентов с когнитивными нарушениями, то, как минимум, замедлить дальнейшее прогрессирование уже имеющихся расстройств.

Литература
1. Giurgea C. and Salama M. «Nootropic drugs»; Prog. Neuro–Psychopharmac. Vol. 1, pp. 235–247, 1977.
2. Winblad B. «Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses»; CNS Drug Reviews, Vol 11, No.2, pp. 169–182, 2005.
3. Mondadore C. «The pharmacology of the nootropics; new insights and new questions» Behavioral Brain Research, 59 (1993) 1–9
4. Malykh Andrei G. and M. Reza Sadaie «Piracetam and piracetam–like drugs. From basic science to novel clinical applications to CNS disorders»; Drugs 2010; 70(3): 287–312
5. Pilch H., Muller W.F. «Piracetam elevates muscarinic cholinoreceptor density in the frontal cortex of aged but not of young mice»; Psychopharmacology (1988) 94: 74–48.
6. Shih Y.H., Pugsley T.A. «The effects of various cognition–enhancing drugs on in vitro rat hippocampal synaptosomal sodium dependent high affinity choline uptake»; Life Science, 36 (1985) 2145–2152.
7. Pedata F., Moroni F., Pepeu G.C. «Effect of nootropic agents on brain cholinergic mechanisms»; Clin. Neuropharmacology, 7 Suppl. 1 (1984) 772.
8. Ковалев Г.И., Ахапкина В.И., Абаимов Д.А., Фирстова Ю.Ю. «Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи»; Атмосфера Нервные болезни, 2007, No4, с. 1–4.
9. Mondadori C., Petschke F. «Do piracetam–like compounds act centrally via peripherial mechanisms?»; Brain Research, 435 (1987) 310–314.
10. Mondadori C., Ducret T., Hauesler A. «Elevated corticosteroid levels block memory–improving effects f nootropics and cholinomimetics»; Psychopharmacology, 108 (1992) 11–15.
11. Israel L., Melac M., Milinkevich D., Dubos G. «Drug therapy and memory training programs: A double–blind randomized trial of general practice patients with age–associated memory impairment»; International Psychogeriatrics 1994, 6:155–170.
12. Croisile B, Trillet M, Fondarai J., Laurent B., Mauguiere F., Billardon M. «Long–term and high dose treatment of Alzheimer’s disease»; Neurology 1993; 43:301–305.
13. Flicker L., Grimley Evans J. Piracetam for dementia or cognitive impairment (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update software.
14. Waegemans T., Colin R. Wilsher, Danniau A., Steven H. Ferris, Kurz A., Winblad B. «Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta–analysis»; Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2002; 13:217–224

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak