string(5) "22281"

Среди неврологических расстройств РС – главная причина инвалидизации людей молодого возраста, при этом женщины страдают в 2–3 раза чаще мужчин [2]. Около 2,5 млн людей в мире больны РС, причем большинство из них проживает в северных широтах [3,4].
В соответствии с международной классификацией [5] выделяют несколько типов течения РС, среди которых наиболее распространенным является ремиттирующий (ремиттирующе–рецидивирующий) тип РС, от которого страдает около 85% всех больных РС [2]. В течение 10 лет от начала заболевания примерно одна треть этих больных будет иметь вторично–прогрессирующее течение РС [6], при котором более выражены не воспалительные процессы в ЦНС, а нейродегенеративные. Несколько в стороне стоит первично–прогрессирующий РС, при котором не наблюдается отчетливых обострений заболевания, а отмечается лишь неуклонное нарастание симптоматики, ведущее к инвалидизации и смерти.
Для понимания современных подходов к лечению РС необходимо достаточно полное представление о его патогенезе. Как уже отмечалось, патогенез РС складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций, развивающихся в ЦНС. Считается, что иммунные процессы индуцируются антигенными структурами ЦНС и прежде всего основным белком миелина и гликопротеином миелина – макромолекулами олигодендроцита [7]. Активация Т–лимфоцитов на периферии является первым этапом иммунопатогенеза РС. Надо отметить, что аутореактивные Т–лимфоциты, реагирующие с собственными антигенами ЦНС, присутствуют и у здоровых людей, но в минимальных количествах и в неактивном состоянии. В настоящее время выявлены генетические предпосылки несостоятельности иммуннорегуляции [8].
На следующем этапе патологического процесса аутореактивные Т–лимфоциты проникают в ЦНС посредством увеличения экспрессии молекул адгезии, присоединения к эндотелиальным клеткам и перехода через ГЭБ. Антигенами–мишенями являются белки и липиды миелина. Активированные Т–клетки и вторично вовлеченные в процесс макрофаги и клетки микроглии выделяют различные провоспалительные цитокины, которые обладают способностью индуцировать адгезивные рецепторы на эндотелиальных и иммунных клетках, а также усиливать миграцию соответствующих иммунокомпетентных клеток в очаг возникшего воспаления. Активность воспаления коррелирует с уровнем плотности адгезивных молекул. В процесс также включаются В–лимфоциты и синтезируемые ими антитела [7].
Активность иммунопатологических реакций определяется уровнем антиген–представления в ткани и активностью адгезии клеток к эндотелию сосудов, активацией Т–клеток, которая при ответе на некоторые антигены может иметь поликлональный характер. Баланс супрессорных и активационных цитокинов, их растворимых рецепторов и ингибиторов имеет решающее значение в прогрессировании иммунопатологического процесса в ЦНС [7].
При длительном и выраженном процессе наступает гибель аксонов, приводящая к появлению стойких симптомов. В ходе повреждения олигодендроцитов и миелина высвобождается большое количество аутоантигенов, дающих толчок к дальнейшему развитию аутоиммунного процесса. Регуляторные механизмы, обеспечивающие в норме баланс про– и противовоспалительных цитокинов и своевременную супрессию иммунного ответа, оказываются при РС несостоятельными, что и обусловливает прогрессирование патологического процесса [7].
В последние 20 лет появились методы лечения, которые помогают снизить частоту обострений и темпы прогрессирования РС. Терапия первой линии включает интерферон–бета и глатирамера ацетат [9–12]. К терапии второй линии относятся рекомбинантные гуманизированные антитела натализумаб, которые специфично блокируют адгезионные молекулы лимфоцитов из класса интегринов (a4–интегрин) [13,14]. Все эти препараты воздействуют через иммунную систему и требуют парентерального введения, что может вызывать нежелательные побочные эффекты, а также затруднять лечение больного. Кроме того, спорным является и вопрос относительно возможности воздействия какого–либо из этих препаратов на нейродегенеративный компонент патогенеза РС, а значит, и их эффективности в случае первично–прогрессирующего РС [15]. Давно стало ясно, что необходим препарат, мишенью которого будет являться ЦНС, а не иммунная система.
Несовершенство современной терапии РС во многом связано с развитием многочисленных побочных эффектов, которые ограничивают применение препаратов. При использовании интерферонов частыми являются воспалительные реакции на месте инъекций и гриппоподобные симптомы [16], а также более редкие нарушения функции печени и цитопения [17]. При использовании натализумаба увеличилась частота развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, редкой, но серьезной инфекции, связанной с иммуносупрессией [18,19], повлекшей за собой ряд летальных исходов [20]. Митоксантрон обладает кумулятивным, дозозависимым токсическим воздействием на ткани сердца, также его применение связано с дополнительным риском развития лейкемии. Эти побочные эффекты ограничивают возможную длительность применения указанного препарата [21]. Приведенные данные показывают недостатки препаратов, основным механизмом действия которых является иммуносупрессия.
Несмотря на то, что интерфероны применяются уже 20 лет, они по–прежнему остаются наиболее распространенными препаратами, влияющими на течение РС. Этот факт отражает дефицит средств, способных влиять на патогенез этого заболевания, и обусловливает постоянные попытки найти новый препарат для лечения РС.
Из разрабатываемых в настоящее время препаратов следует отметить ритуксимаб, окрелизумаб и офатумумаб – моноклональные антитела к CD20+ рецепторам, вызывают деплецию пре–В клеток и зрелых В–лимфоцитов, не разрушая плазматические клетки и клетки–предшественники в костном мозге; алемтузумаб – препарат лизирующих моноклональных антител к рецепторам CD52+, экспрессирующимся на поверхности зрелых лимфоцитов и моноцитов; кладрибин – цитотоксический препарат с иммуносупрессивным эффектом, недавно изъятый из применения; диметилфумарат BG–12 – регулятор иммунного ответа и оксидативного стресса; лаквинимод – пероральный иммуномодулятор с неизвестной клеточной целью; терифлуномид – ингибитор дигидрооротат дегидрогеназы, которая катализирует реакции синтеза пиримидинов, оказывая иммуномодулирующий эффект [15]. Все эти препараты воздействуют на лимфоциты и другие иммунные клетки [22], поэтому необходимо тщательно взвешивать соотношение риск/польза в каждом отдельном случае, прежде чем ввести препарат в клиническую практику.
В сентябре 2010 г. был зарегистрирован и одобрен для применения у больных с РС в США, Европе и России новый препарат финголимод/FTY720 как первый пероральный препарат для лечения РС. Финголимод – это вещество, выделенное из грибка Isaria sinclairii, который паразитирует на насекомых. Отвар из насекомых, погибших от этого паразита, не одну тысячу лет применялся в традиционной китайской медицине. Японские исследователи выделили из этого грибка вещество мириоцин, действующее на серин–пальмитоил–трансферазу (SPT) и угнетающее иммунную систему в 10–100 раз сильнее, чем циклоспорин (выделенный из грибка того же рода Cordiceps) [23]. Впоследствии норвежские ученые синтезировали производное мириоцина – FTY720, названное финголимодом. Финголимод, несмотря на то, что он является химическим дериватом мириоцина, потерял активность в отношении SPT, его мишенью являются лизофосфолипидные сфингозин–1–фосфат (S1P) рецепторы, сопряженные с G–белком [24,25]. В отличие от мириоцина финголимод не ингибирует активацию и пролиферацию Т–лимфоцитов, кроме того, он не влияет на продукцию антител В–клетками или цитокинов Т–клетками, а значит, не угнетает иммунную защиту против системной вирусной инфекции [24–26]. Эта особенность привлекла повышенное внимание к этому соединению, так как механизм его действия отличался от механизма действия классических иммуносупрессантов и был не до конца понятен [15].
Дальнейшие исследования показали, что финголимод способен быстро проникать в ЦНС через ГЭБ, где связывается с рецепторами сфингозин–1–фосфата (S1P–рецепторами) нервных клеток (S1P1–рецепторы астроцитов), чем может быть обусловлено его прямое влияние на ЦНС – уменьшение нейродегенерации и ускорение ремиелинизации, как было показано на животных моделях [27–30]. Кроме того, связывая S1P–рецепторы лимфоцитов, финголимод блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме без уменьшения их общего количества. Перераспределение лимфоцитов способствует снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани [25,31].
В сравнительном клиническом исследовании TRANSFORMS приняли участие 1292 пациента с ремиттирующим РС, получавшие в течение 1 года перорально финголимод в дозе 0,5 мг, 1,25 мг 1 раз/сут. или интерферон бета–1а внутримышечно 1 раз/нед. Показано, что финголимод в дозе 0,5 мг на 52%, а в дозе 1,25 мг – на 38% снижал частоту обострений по сравнению с интерфероном [32].
Анализ данных, полученных в рамках клинического исследования 3 фазы FREEDOMS, в котором приняли участие 1272 человека с ремиттирующим РС, показал, что применение финголимода в капсулах 0,5 мг в течение двух лет снижает частоту обострений на 54% по сравнению с плацебо. При приеме препарата у 70% больных отмечалась стабильная ремиссия (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). По данным повторных МРТ, финголимод уменьшал вероятность образования активных очагов, а также замедлял атрофию нервной ткани у больных ремиттирующим РС.
Кроме того, применение препарата снижало на 30% риск прогрессирования инвалидизации. У пациентов, для которых финголимод был первым препаратом, риск развития инвалидизации снижался на 37%. В то же время в подгруппе больных, ранее получавших другие препараты (интерфероны бета, митоксантрон и др.), применение финголимода снижало риск прогрессирования инвалидизации на 30%. На данный эффект препарата не влияли возраст, пол, тяжесть и активность заболевания, изменения на МРТ (количество и объем, активность очагов) до начала терапии [33].
В течение 2–летнего исследования FREEDOMS побочные эффекты проявлялись во всех группах одинаково, включая группу плацебо (10–13%). За 2 года не было отмечено инфекций или роста опухолей, связанных с терапией финголимодом [33].
Подводя итоги, необходимо отметить, что новый препарат финголимод – первый пероральный препарат для лечения ремиттирующего РС, зарегистрированный в США, Европе, России и многих других странах. Регистрация препарата стала возможной благодаря высокой эффективности и отсутствию серьезных побочных эффектов, что было продемонстрировано в рамках клинических исследований [34].

Литература
1. Baranzini S.E., Mudge J., Van Velkinburgh J.C., Khankhanian P., Khrebtukova I., Miller N.A., Zhang L., Farmer A.D., Bell C.J., Kim R.W., May G.D., Woodward J.E., Caillier S.J., Mcelroy J.P., Gomez R., Pando M.J., Clendenen L.E., Ganusova E.E., Schilkey F.D., Ramaraj T. et al. Genome, epigenome and RNA sequences of monozygotic twins discordant for multiple sclerosis // Nature. 2010. Vol. 464(7293). Р. 1351–1356..
2. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis // Lancet. 2002. Vol. 359 (9313). Р. 1221–1231.
3. Noseworthy J.H., Lucchinetti C., Rodriguez M., Weinshenker B.G. Multiple sclerosis // N Engl J Med. 2000. Vol. 343 (13). Р. 938–952.
4. Rosati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update // Neurol Sci. 2001. Vol. 22 (2). Р. 117–139.
5. Lublin F.D., Reingold S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis // Neurology. 1996 Apr. Vol. 46 (4). Р. 907–911.
6. Weinshenker B.G., Bass B., Rice G.P., Noseworthy J., Carriere W., Baskerville J., Ebers G.C. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability // Brain. 1989. Vol. 112 (Pt 1). Р. 133–146.
7. Рассеянный склероз / под ред. И.Д. Столярова. СПб., 2004.
8. Duquette P., Pleines J., Girard M., Charest L., Senecal–Quevillon M., Masse C. The increased susceptibility of women to multiple sclerosis // Can J Neurol Sci. 1992 Nov. Vol. 19 (4). Р. 466–471.
9. PRISMS Study Group. Randomised double–blind placebo–controlled study of interferon beta–1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta–1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group // Lancet. 1998. Vol. 352 (9139). Р. 1498–1504.
10. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A., Herndon R.M., Richert J.R., Salazar A.M., Fischer J.S., Goodkin D.E., Granger C.V., Simon J.H., Alam J.J., Bartoszak D.M., Bourdette D.N., Braiman J., Brownscheidle C.M., Coats M.E., Cohan S.L., Dougherty D.S., Kinkel R.P., Mass M.K. et al. Intramuscular interferon beta–1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) // Ann Neurol. 1996. Vol. 39 (3). Р. 285–294.
11. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A., Ford C.C, Goldstein J., Lisak R.P., Myers L.W., Panitch H.S., Rose J.W., Schiffer R.B. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing–remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double–blind placebo–controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group // Neurology. 1995. Vol. 45 (7). Р. 1268–1276.
12. The Ifnb Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta–1b is effective in relapsing–remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double–blind, placebo–controlled trial // Neurology. 1993. Vol. 43 (4). Р. 655–661.
13. Polman C.H., O’Connor P.W., Havrdova E., Hutchinson M., Kappos L., Miller D.H., Phillips J.T., Lublin F.D., Giovannoni G., Wajgt A., Toal M., Lynn F., Panzara M.A., Sandrock A.W. A randomized, placebo–controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis // N Engl J Med. 2006. Vol. 354 (9). Р. 899–910.
14. Steinman L. Blocking adhesion molecules as therapy for multiple sclerosis: natalizumab // Nat Rev Drug Discov. 2005. Vol. 4 (6). Р. 510–518.
15. Chun J., Brinkmann V. A Mechanistically Novel, First Oral Therapy for Multiple Sclerosis: The Development of Fingolimod (FTY720, Gilenya) Discovery Medicine. 2011, Sep. Vol. 12, N 64.
16. Patti F. Optimizing the benefit of multiple sclerosis therapy: the importance of treatment adherence // Patient Prefer Adherence. 2010. Vol. 4. Р. 1–9.
17. Rice G.P., Incorvaia B., Munari L., Ebers G., Polman C., D’Amico R., Filippini G. Interferon in relapsing–remitting multiple sclerosis // Cochrane Database Syst Rev. 2001. N 4. Р. CD002002.
18. Berger J.R., Major E.O. Progressive multifocal leukoencephalopathy // Semin Neurol. 1999. Vol. 19 (2). Р. 193–200.
19. Focosi D., Marco T., Kast R.E., Maggi F., Ceccherini–Nelli L., Petrini M. Progressive multifocal leukoencephalopathy: what’s new? // Neuroscientist. 2010. Vol. 16 (3) Р. 308–323.
20. Weissert R. Progressive multifocal leukoencephalopathy // J Neuroimmunol. 2011. Vol. 231 (1–2). Р. 73–77.
21. Kingwell E., Koch M., Leung B., Isserow S., Geddes J., Rieckmann P., Tremlett H. Cardiotoxicity and other adverse events associated with mitoxantrone treatment for MS // 2010. Neurology. Vol. 74 (22). Р.1822–1826.
22. Niino M., Sasaki H. Update on the treatment options for multiple sclerosis // Expert Rev Clin Immunol. 2010. Vol. 6 (1). Р. 77–88.
23. Fujita T., Inoue K., Yamamoto S., Ikumoto T., Sasaki S., Toyama R., Chiba K., Hoshino Y., Okumoto T. Fungal metabolites. Part 11. A potent immunosuppressive activity found in Isaria sinclairii metabolite // J Antibiot (Tokyo) 1994. Vol. 47 (2). Р. 208–215.
24. Brinkmann V., Pinschewer D., Chiba K., Feng L. FTY720: a novel transplantation drug that modulates lymphocyte traffic rather than activation // Trends Pharmacol Sci. 2000. Vol. 21 (2). Р. 49–52.
25. Brinkmann V., Chen S., Feng L., Pinschewer D., Nikolova Z., Hof R. FTY720 alters lymphocyte homing and protects allografts without inducing general immunosuppression // Transplant Proc. 2001. Vol. 33 (1–2). Р. 530–531.
26. Pinschewer D.D., Ochsenbein A.F., Odermatt B., Brinkmann V., Hengartner H., Zinkernagel R.M. FTY720 immunosuppression impairs effector T cell peripheral homing without affecting induction, expansion, and memory // J Immunol. 2000. Vol. 164 (11). Р. 5761–5770.
27. Balatoni B., Storch M.K., Swoboda E.M., Schonborn V., Koziel A., Lambrou G.N., Hiestand P.C., Weissert R., Foster C.A. FTY720 sustains and restores neuronal function in the DA rat model of MOG–induced experimental autoimmune encephalomyelitis // Brain Res Bull. 2007. Vol. 74 (5). Р. 307–316.
28. Foster C.A., Mechtcheriakova D., Storch M.K., Balatoni B., Howard L.M., Bornancin F., Wlachos A., Sobanov J., Kinnunen A., Baumruker T. FTY720 rescue therapy in the dark agouti rat model of experimental autoimmune encephalomyelitis: expression of central nervous system genes and reversal of blood–brain–barrier damage // Brain Pathol. 2009. Vol. 19 (2). Р. 254–266.
29. Kim S., Steelman A.J., Zhang Y., Kinney H.C., Li J. Aberrant upregulation of astroglial ceramide potentiates oligodendrocyte injury. Brain Pathol, epub ahead of print. 2011, May 25.
30. Brinkmann V. FTY720 (fingolimod) in Multiple Sclerosis: therapeutic effects in the immune and the central nervous system // Br J Pharmacol. 2009, Nov. Vol. 158 (5). Р. 1173–1182.
31. Chun J., Hartung H.P. Mechanism of Action of Oral Fingolimod (FTY720) in Multiple Sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2010, Mar–Apr. Vol. 33 (2). Р. 91–101.
32. Cohen J.A., Barkhof F., Comi G., Hartung H.P., Khatri B.O., Montalban X., Pelletier J., Capra R., Gallo P., Izquierdo G., Tiel–Wilck K., De Vera A., Jin J., Stites T., Wu S., Aradhye S., Kappos L. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis // N Engl J Med. 2010. Vol. 362 (5). Р. 402–415.
33. Kappos L., Radue E.W., O’Connor P., Polman C., Hohlfeld R., Calabresi P., Selmaj K., Agoropoulou C., Leyk M., Zhang–Auberson L., Burtin P. A placebo–controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis // N Engl J Med. 2010. Vol. 362 (5). Р. 387–401 .
34. Edward J.F. Emerging Oral Agents for Multiple Sclerosis // The American Journal of Managed Care. 2010 Sep. Vol. 16. S219–S226.