Применение цитиколина в остром периоде ишемического инсульта: от доказательной медицины к реальной клинической практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №22 от 15.10.2014 стр. 1609
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Домашенко М.А., Пирадов М.А., Сергеев Д.В., Максимова М.Ю. Применение цитиколина в остром периоде ишемического инсульта: от доказательной медицины к реальной клинической практике // РМЖ. 2014. №22. С. 1609

По данным Всемирной организации здравоохранения [1], инсульт занимает второе место в мире среди причин смертности. Так, показатель смертности от инсульта составил 6,2 млн человек за 2011 г. По данным Федеральной службы государственной статистики РФ, цереброваскулярные заболевания занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) и общей смертности населения (23,4%) [2]. Так, ежегодная смертность от инсульта в РФ оценивается как 374 на 100 тыс. населения [2]. При этом в так называемый острый период инсульта, составляющий в среднем 21 сут с момента его развития, летальность достигает 35%, в течение года погибают еще 15% из выживших пациентов [3, 4].


Система лечения ишемического инсульта (ИИ) складывается из неотложной госпитализации пациентов с подозрением на инсульт в стационары с отделениями для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, проведения базисной и специфической терапии ИИ, определения и проведения мер ранней вторичной профилактики инсульта, а также ранней активизации и реабилитации пациентов [5, 6].
Под проведением базисной терапии понимают мероприятия по уходу за пациентами, а также контроль и своевременную коррекцию нарушений жизненно важных функций (коррекция нарушений оксигенации, поддержание адекватных показателей гемодинамики, волемии, кислотно-щелочного и электролитного состояния и др.), температуры тела, гликемии, профилактику и лечение неврологических (отек головного мозга, окклюзионная гидроцефалия) и висцеральных (инфекционные осложнения, тромбоз вен нижних конечностей, тромбоэмболические осложнения, аспирационные осложнения у пациентов с нарушениями глотания и др.) осложнений [7].
Двумя стратегическими направлениями специфической терапии инсульта являются реперфузия, т. е. улучшение кровоснабжения области ишемического повреждения вещества головного мозга за счет восстановления проходимости сосудов и профилактики тромбообразования, и нейропротекция, т. е. поддержание метаболизма ткани мозга и защита ее от структурных повреждений.

По данным контролируемых исследований, при ишемическом нарушении мозгового кровообращения наиболее эффективным методом лечения является реперфузионная терапия, в частности восстановление проходимости сосудов мозга при помощи внутривенного введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (альтеплазы). Применение этого средства у определенной группы пациентов с ИИ улучшает функциональное восстановление через 90 дней и приводит к статистически достоверному снижению показателя летальности по сравнению с плацебо [5, 6]. Внутривенное введение альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, rt-PA) в дозе 0,9 мг/кг (максимально – 90 мг; 10% болюсно и последующей инфузией в течение 60 мин) в первые 4,5 ч от начала ИИ – системный тромболизис – получило самый высокий уровень доказательности (класс I, уровень А) и рекомендовано к применению как в европейских (ESO) [5], так и североамериканских (AHA-ASA) [6] руководствах по ведению пациентов с острым ИИ.
Вторым методом реперфузии, обладающим столь же высоким уровнем доказательности, является назначение препаратов ацетилсалициловой кислоты (АСК) в течение первых 48 ч развития симптоматики. Оценке эффективности терапии АСК при ее назначении в течение первых 48 ч ИИ посвящено два крупных исследования: IST [8] и CAST [9]. Сопоставление результатов этих двух исследований позволило рекомендовать как можно более раннее назначение препаратов АСК при ИИ [5, 6]. При этом следует иметь в виду, что при прочих равных условиях применение АСК в остром периоде ИИ не является альтернативой тромболитической терапии. Также не рекомендовано применение АСК в течение первых 24 ч после проведения тромболизиса [5, 6].

Следует отметить, что остальные методы реперфузии, такие как селективный (интраартериальный) тромболизис [10], комбинация системного и селективного методов назначения тромболитиков [11], механическая тромбэктомия [12–16], несмотря на достоверно более высокий процент реканализации [15, 16], обладают более низким уровнем доказательности, а следовательно, не могут быть широко использованы в рутинной клинической практике [5, 6]. Также другие классы антитромботических препаратов – прямые антикоагулянты (нефракционированный гепарин, гепарины низкого молекулярного веса) в терапевтических дозировках, тромбоцитарные антиагреганты (клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, комбинация клопидогрела и АСК, комбинация дипиридамола и АСК) – не показаны пациентам в остром периоде ИИ вследствие либо высокого риска развития геморрагических осложнений в первом случае (прямые антикоагулянты), либо в силу недостаточной доказательной базы – во втором (тромбоцитарные антиагреганты) [5, 6].
Более того, реальная частота использования внутривенного тромболизиса как самого эффективного и доказанного метода лечения инсульта в среднем не превышает 5–7%, а в РФ составляет лишь 2,15% [17]. Лечение пациентов в остром периоде ИИ, которым по тем или иным причинам не удалось провести тромболитическую терапию, сводится, согласно международным рекомендациям [5, 6], к назначению препаратов АСК, а также проведению базисной терапии и ранней реабилитации. Данный факт обусловливает актуальность поиска препаратов, потенциально эффективных в остром периоде ИИ. В этой связи разрабатываются подходы к нейропротекции как альтернативной терапии ИИ. Под нейропротекцией подразумевается любая стратегия лечения, которая защищает клетки головного мозга от гибели в результате ишемии, т. е. предотвращает, останавливает или замедляет повреждающие окислительные, биохимические и молекулярные процессы, которые имеют место при развитии необратимого ишемического повреждения [18].
За последние 20 лет на исследование и разработку средств для лечения инсульта было затрачено около 1 млрд долларов, были выявлены различные механизмы повреждения нервной ткани при ишемии и установлены мишени для терапевтического вмешательства: практически каждый элемент патофизиологического каскада является точкой приложения того или иного нейропротективного агента, однако достигнутые результаты несопоставимы с этими огромными вложениями [19].

Тем не менее, эффективные в исследованиях на животных препараты далеко не всегда демонстрируют убедительную клиническую эффективность [20], что выражается в том, что ни один из препаратов данной группы не доказал свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях 3-й фазы. Вследствие этого в настоящее время, по данным международных рекомендаций, назначение подобной категории препаратов не является доказанным в рамках медицины, основанной на доказательствах, поскольку [5, 6] неудача исследований нейропротективных препаратов в клинических условиях в основном связана с тем, что модели церебральной ишемии у животных, на которых выявлялась эффективность препаратов, не в полной мере отражают условия формирования инфаркта головного мозга у человека. Последний является в значительной степени более гетерогенным, чем воспроизведенные в стандартизированных лабораторных условиях модели ишемии. Основные «претензии» к экспериментальным исследованиям включают в себя использование препаратов у человека в недостаточно эффективной дозе или вне соответствующего «временного окна», несовершенство методик прекращения кровоснабжения ткани мозга у животных (временная или постоянная окклюзия средней мозговой артерии), а также использование в доклинических исследованиях молодых, здоровых животных, в то время как большинство пациентов с инсультом относятся к популяции пожилых людей, страдающих такими сопутствующими заболеваниями, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, инфаркт миокарда и т. д., которые могут влиять на структуру гематоэнцефалического барьера, коллатеральное кровообращение или нейроиммунную систему. Под сомнение ставится также адекватность размера выборки и дизайна доклинических исследований.

Несмотря на вышеописанные сложности трансляции экспериментальных данных в реальную клиническую практику, поиск новых нейропротекторов, а также доказательства эффективности имеющихся на отечественном и международном рынке препаратов с нейропротекторным действием активно продолжаются [21–23]. Едва ли не самым эффективным с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, нейропротекторным препаратом, применяемым в остром периоде ИИ, является цитиколин (Цераксон, фармацевтическая компания «Такеда»).
Цитиколин (Цераксон) – природное эндогенное соединение, известное также как цитидин-5’-дифосфохолин (ЦДФ-холин), представляет собой мононуклеотид, состоящий из рибозы, цитозина, пирофосфата и холина. Фосфатидилхолин мембран клеток головного мозга под действием фосфолипаз в условиях ишемии распадается до жирных кислот и свободных радикалов. За счет восстановления активности Na+/K+-АТФ-азы клеточной мембраны, снижения активности фосфолипазы A2 и участия в синтезе фосфатидилхолина реализуется мембраностабилизирующий эффект цитиколина. Кроме того, цитиколин влияет на образование свободных жирных кислот, синтез ацетилхолина и увеличение содержание норадреналина и дофамина в нервной ткани. Цитиколин также способен ингибировать глутамат-индуцированный апоптоз и усиливать механизмы нейропластичности [24]. Также еще одним из обсуждаемых механизмов действия цитиколина является возможность положительного влияния препарата на церебральный кровоток. Так, в открытом проспективном исследовании, проведенном в НЦН РАМН с использованием клинико-нейровизуализационных сопоставлений, было продемонстрировано улучшение кровотока в зоне обратимых ишемических изменений (пенумбра), выражавшееся в увеличении показателя CBF по данным КТ-перфузии (p=0,013) на фоне терапии цитиколином [25].

Доказательная база эффективности цитиколина представлена результатами 2 контролируемых исследований, проведенных в 1980-е гг. в небольших группах пациентов с острым ИИ в дозах 750–1000 мг/сут внутривенно на протяжении 10–14 дней [26, 27]; 3 многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в США в конце 1990-х гг., в которых приняли участие в общей сложности 1652 пациента с ИИ, где цитиколин назначался внутрь в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут на протяжении 6 нед., начиная с первых суток заболевания [28–30]. В указанных исследованиях были получены противоречивые данные. Так, значимые различия между группами цитиколина и плацебо по изу­чаемым переменным эффективности (шкале инсульта NIHSS, модифицированной шкале Рэнкина (mRS) и индексу Бартель) были выявлены только в исследовании W.M. Clark и соавт. (1997) [28], в исследованиях W.M. Clark и соавт. (1999) [29] и W.M. Clark и соавт. (2001) [30] было выявлено улучшение исхода инсульта по индексу Бартель и mRS соответственно только при подгрупповом анализе у пациентов с умеренным и тяжелым инсультом, получавших цитиколин. Указанные факторы создали предпосылки для проведения метаанализа объединенных данных этих исследований [31]. Полное восстановление, которое оценивалось по совокупности показателей (индекс Бартель ≥95 баллов, оценка по mRS ≤1 балла и оценка по NIHSS ≤1 балла), было зарегистрировано у 25,2% пациентов в группе цитиколина и у 20,2%  – в группе плацебо (отношение шансов 1,33, 95% CI, 1,1–1,72, p=0,0043). Наиболее эффективным было лечение цитиколином в дозе 2000 мг (в этой подгруппе доля пациентов, достигших полного восстановления, составила 27,9%). Вероятность полного восстановления при применении цитиколина увеличивалась на 33% в общей группе и на 38% – в группе терапии цитиколином в дозе 2000 мг по сравнению с плацебо. Смертность в группе цитиколина и плацебо не отличалась.
Аналогичные результаты были получены при мета-анализе данных 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований цитиколина при пероральном или внутривенном применении в дозировках 500–2000 мг/сут у 1963 пациентов в первые 14 дней после развития ишемического или геморрагического инсульта. В метаанализе оценивался суммарный показатель смертности и инвалидизации, который в группе цитиколина был ниже, чем в группе плацебо (54,6% и 66,4% соответственно; отношение рисков 0,64, 95% CI 0,53–0,77, p<0,0001). Однако в связи с гетерогенностью исследуемой группы был проведен дальнейший анализ с учетом данных только 4 наиболее крупных исследований (n>100). Были получены аналогичные значимые различия между группой цитиколина и плацебо (суммарный показатель смертности и инвалидности в группе цитиколина составил 54,8%, в группе плацебо – 64,7%, отношение рисков 0,70, 95% CI 0,58–0,85, p=0,0003). При оценке безопасности частота смертельных исходов к концу исследования в группах цитиколина была сопоставима с таковой в группах плацебо: 14,8 и 15,2% соответственно [32].

В 2012 г. были опубликованы результаты крупного международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ICTUS [33]. В исследование включались пациенты старше 18 лет (верхняя граница не была определена) с острым ИИ (подтвержденным с помощью нейровизуализации) полушарной локализации в течение первых 24 ч развития симптоматики. Одним из критериев включения в исследования была выраженность неврологических нарушений, составившая не менее 8 баллов по шкале NIHSS. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу лечения цитиколином в дозе 2000 мг/сут (в течение первых 3 дней – внутривенно, затем – внутрь в течение 6 нед.) или плацебо. В исследование были включены 2298 пациентов. Следует подчеркнуть, что при наличии соответствующих показаний пациентам разрешалось проведение системного тромболизиса. При оценке первичной точки эффективности (частота клинического восстановления через 90 дней, которая оценивалась по комбинированному показателю, включавшему в себя оценку по индексу Бартель ≥95 баллов, оценку по mRS ≤1 балла и оценку по NIHSS ≤1 балла через 90 дней) достоверных различий между группами выявлено не было, скорректированное отношение шансов составило 1,03 (95% CI, 0,86–1,25). Также не было выявлено различий и при анализе вторичных точек эффективности (частота благоприятного исхода при оценке по отдельным шкалам через 90 дней (NIHSS (≤1 балла), mRS (≤1 балла) и индекс Бартель (≥95 баллов), абсолютное различие при оценке по NIHSS через 90 дней по сравнению с исходной оценкой, а также переменные безопасности и переносимости). Смертность в обеих группах не отличалась (19% – в группе цитиколина и 21% – в группе плацебо). Также между группами не было продемонстрировано существенных различий по частоте нежелательных явлений.

Среди возможных причин нейтрального результата исследования можно рассматривать как низкую оценку величины ожидаемого эффекта от лечения, полученную в предыдущих метаанализах, так и особенности дизайна самого исследования, которые привели к низкой чувствительности по отношению к ожидаемому терапевтическому эффекту, несмотря на тщательное соблюдение протокола и хорошо сбалансированные при рандомизации группы пациентов. Также не менее важными факторами, повлиявшими на результаты данного исследования, являются возраст включенных в ICTUS пациентов (около 70% пациентов в исследуемой популяции были старше 70 лет), выраженность неврологических нарушений (оценка по шкале NIHSS у включенных в ICTUS пациентов была в среднем на 2 балла выше, чем в других аналогичных по дизайну исследованиях) и большая доля пациентов, подвергшихся системному тромболизису (46,3% в исследовании ICTUS, при том, что в рутинной практике этот показатель не превышает 5–15%) [33]. Последнее утверждение находит подтверждение в результатах исследования коллектива НЦН РАМН. Нами было показано, что достижение полного функционального улучшения (оценка по шкале mRS ≤1 балла через 90 сут после ИИ) было зарегистрировано у 33,3% пациентов, которым после проведения системного тромболизиса в схему лечения был добавлен цитиколин; при этом у пациентов, которым после проведения тромболизиса цитиколин не назначался, данный показатель составил 35,8%. В группе сравнения, в которую вошли сопоставимые с основной группой по полу, возрасту, выраженности неврологической симптоматики по шкале NIHSS пациенты, которым не проводилась тромболитическая терапия, однако, начиная с первых суток ИИ, наряду с базисной терапией назначался цитиколин (2000 мг/сут), процент достижения полного функционального восстановления составил 44% [34].

Заслуживают особого внимания результаты подгруппового анализа исследования ICTUS (рис. 1), выявившего группы пациентов, в которых препарат доказал свое преимущество по сравнению с плацебо: применение цитиколина было более эффективным у пациентов в возрасте старше 70 лет, при инсульте умеренной тяжести, а также у пациентов, которым не проводился тромболизис [35].
Основываясь на результатах исследования ICTUS, был обновлен метаанализ (рис. 2) эффективности цитиколина при остром ИИ, в соответствии с которым был подтвержден общий благоприятный эффект препарата (отношение шансов 1,140 (95% ДИ: 1,001–1,299)) [36].

Таким образом, цитиколин (Цераксон) является одним из самых «доказанных» с прагматической точки зрения доказательной медицины препаратов из группы нейропротекторов и может быть рекомендован к применению у пациентов с первых суток ИИ, особенно у больных с умеренной выраженностью неврологического дефицита (с оценкой по NIHSS 8–14 баллов), лиц старше 70 лет, а также тем пациентам, которым по тем или иным причинам не удалось провести внутривенный тромболизис rt-PA.



Литература
1. Доклад ВОЗ. Информационный бюллетень N 310, июль 2013; www.who.int
2. Стародубцева О.С., Бегичева С.В. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий // Фундаментальные исследования. 2012. № 8 (ч. 2). С. 424–427.
3. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Руководство для врачей / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. М.: МЕДпресс-информ, 2009.
4. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические основы проблемы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение «Инсульт»). 2001. № 1. С. 34–40.
5. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke of the European Stroke Organisation, 2008 http://www.eso-stroke.org/recommendations
6. Jauch E. et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2013. Vol. 44: published online January 31, 2013.
7. Верещагин Н.В., Пирадов М.А. Принципы ведения и лечения больных в острейший период инсульта // Вестник интенсивной терапии.1997. № 1–2. С. 3–5.
8. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke // Lancet. 1997. Vol. 349. P.1569–1581.
9. CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemic stroke // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1641–1649.
10. Furlan A et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke: the PROACT II study: a randomized controlled trial: Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism // JAMA. 1999. Vol. 282. P. 2003–2011.
11. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Interventional Management of Stroke III Trial (IMS III). http://www.ninds.nih.gov/disorders/clinical_trials/ NCT00359424.htm. Accessed September 12, 2012.
12. Smith W et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial // Stroke. 2005. Vol. 36. P.1432–1438.
13. Smith W. et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial // Stroke. 2008. Vol. 39. P.1205–1212.
14. The Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The Penumbra Pivotal Stroke Trial: safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease // Stroke. 2009. Vol. 40. P.2761–2768.
15. Saver J. et al. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial // Lancet. 2012. Vol. 380. P.1241–1249.
16. Nogueira R. et al. Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomized trial // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 1231–1240.
17. Skvortsova V.I. et al. Results of implementation of intravenous thrombolysis in stroke patients in the Russian Federation in 2009-2010: Data of hospital registry // Cerebrovasc. Dis. 2011. Vol. 31 (Suppl. 2). P.48.
18. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future // Neuropharmacol. 2008. Vol. 55(3). P.363–369.
19. Feuerstein G.Z., Chavez J. Translational Medicine for Stroke Drug Discovery: The Pharmaceutical Industry Perspective // Stroke. 2009. Vol. 40. S.121–S125.
20. Ginsberg M.D. Current Status of Neuroprotection for Cerebral Ischemia. Synoptic Overview // Stroke. 2009. Vol. 40. S.111–S114.
21. Одинак М.М., Вознюк И.А., Пирадов М.А. и др. Многоцентровое (пилотное) исследование эффективности глиатилина при остром ишемическом инсульте // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2010. Т.4. №1. С.20–28.
22. Федин А., Румянцева С., Пирадов М. и др. Клиническая эффективность цитофлавина у больных с хронической ишемией головного мозга (многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование) // Врач. 2006. №13. С. 52–58.
23. Суслина З.А., Бокерия Л.А., Пирадов М.А. и др. Нейропротекция в кардиохирургии // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2009. Т.3. №1. С. 4–8.
24. Bustamante A. et al. Citicoline in pre-clinical animal models of stroke: a meta-analysis shows the optimal neuroprotective profile and the missing steps for jumping into a stroke clinical trial // J. Neurochem. 2012. Vol. 123 (2). P. 217–225.
25. Пирадов М.А., Сергеев Д.В., Кротенкова М.В. Применение цераксона в остром периоде полушарного ишемического инсульта: клиническая и КТ-перфузионная оценка // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012. № 3. С. 31–36.
26. Goas J.Y. et al. Bilan а 90 jours du traitement des accidents vasculaires par la CDP-choline. Symposium International: Paris, 1980.
27. Tazaki Y. et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study // Stroke. 1988. Vol. 19. P. 211–216.
28. Clark W.M. et al. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group // Neurol. 1997. Vol. 49 (3). P. 671–678.
29. Clark W.M. et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke // Stroke. 1999. Vol.30 (12). P. 2592–2597.
30. Clark W.M. et al. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurol. 2001. Vol. 57 (9). P. 1595–1602.
31. Dávalos A. et al. Oral Citicoline in Acute Ischemic Stroke: An Individual Patient Data Pooling Analysis of Clinical Trials // Stroke. 2002. Vol. 33. P. 2850–2857.
32. Saver J.L., Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a metaanalysis. Stroke 2002; 33: 353.
33. Dávalos A. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial) // Lancet. 2012. Vol. 380. P. 349–357.
34. Сергеев Д.В., Пирадов М.А. Цитиколин в лечении ишемического инсульта – новые доказательства эффективности // РМЖ. 2012. № 31. С.1552–1554.
35. Домашенко М.А., Максимова М.Ю., Сергеев Д.В., Пирадов М.А. Цитиколин в лечении ишемических нарушений мозгового кровообращения // РМЖ. 2013. № 30. С. 1540–1542.
36. Overgaard K. The effects of citicoline on acute ischemic stroke: a review // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014. Vol. 23 (7). P.1764–1769.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak