string(5) "21233"

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП) – хроническая прогрессирующая форма цереброваскулярной патологии, характеризующаяся развитием многоочагового или диффузного ишемического поражения головного мозга [1,13,15]. В отличие от инсульта, являющегося формой острой цереброваскулярной патологии, при которой обычно происходит фокальное поражение мозга, ДЭП характеризуется двумя основными особенностями: более постепенным развитием (часто с длительным периодом клинически «скрытого» течения) и мультифокальностью поражения мозга [12,13]. Термин «дисциркуляторная энцефалопатия» был предложен Г.А. Максудовым и В.М. Коганом более 50 лет назад и до сих пор вызывает дискуссии [13]. Тем не менее концепция ДЭП продолжает выглядеть привлекательной до настоящего времени, хотя представления об этом состоянии эволюционируют по мере развития знаний о цереброваскулярной патологии [1,17].
Современные представления о ДЭП
и механизмах ее развития
ДЭП, как и инсульт, представляет собой цереброваскулярный синдром, который может иметь различную этиологию. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения большинство случаев ДЭП связано не с патологией крупных экстракраниальных артерий и их основных интракраниальных ветвей, а с поражением мелких мозговых артерий (церебральной микроангиопатией), от которых в первую очередь зависит кровоснабжение глубинных отделов мозга (пенетрирующих артерий). Основным этиологическим фактором церебральной микроангиопатии является артериальная гипертензия, вызывающая артериосклероз (липогиалиноз) мелких пенетрирующих артерий и артериол (гипертоническая артериопатия) [1]. У больных, не страдающих артериальной гипертензией, поражение мелких артерий может быть связано с сенильным артериосклерозом, амилоидной ангиопатией, воспалительными ангиопатиями или другими причинами [5,15,17].
Распространенное поражение мелких артерий сопровождается широким спектром патоморфологических изменений, наиболее важными из которых являются диффузное поражение перивентрикулярного или субкортикального белого вещества и множественные лакунарные инфаркты в глубинных отделах мозга. В развитии диффузного поражения белого вещества, которое выявляется при КТ или МРТ как лейкоареоз, ведущую роль играют хроническая гипоперфузия, эндотелиальная дисфункция с утратой реактивности мелких сосудов, расстройством функционирования нейроваскулярных единиц и нарушением целостности гемато­энцефалического барьера. Лакунарные очаги вызваны окклюзией мелких пенетрирующих артерий, снабжающих кровью глубинные отделы мозга [1,5,6,8,17].
При атеросклерозе мозговых сосудов крупного и среднего калибра прогредиентное ишемическое поражение вещества мозга может быть связано с повторяющимися эпизодами гипоперфузии или микроэмболизацией. Однако развитие выраженного когнитивного дефицита при поражении крупных сосудов, по–види­мому, невозможно без развития инфарктов мозга, которые, в зависимости от локализации поражения, могут проявляться клиникой инсульта или оставаться «немыми» [7,15].
Церебральная атрофия – практически облигатный компонент нейровизуализационной картины у больных ДЭП, который может быть следствием вторичной (пост­ишемической) дегенерации или присоединения альц­геймеровского дегенеративного процесса [5,12,18]. Имен­но со степенью церебральной атрофии лучше всего коррелирует тяжесть когнитивных нарушений при ДЭП [22,36].
Независимо от варианта сосудистого повреждения мозговой ткани, наиболее универсальный механизм развития клинических проявлений ДЭП – разобщение корковых и подкорковых структур, и прежде всего нарушение функции параллельных лобно–под­корковых кругов, которые обеспечивают психические и двигательные функции [2,5].
Реальные показатели распространенности и заболеваемости ДЭП остаются неизвестными. Несом­ненно, что в нашей стране имеет место гипердиагностика ДЭП, которой способствует отсутствие четких критериев ее диагностики. По данным западных авторов, умеренные и выраженные когнитивные нарушения цереброваскулярной природы, которые могут служить эквивалентом ДЭП, выявляются у 3–16 лиц старше 60 лет [22,36]. По данным аутопсии, те или иные сосудистые изменения, чаще всего микроваскулярной природы, обнаруживаются примерно у трети пожилых лиц, что может соответствовать реальной кумулятивной распространенности ДЭП различной степени тяжести в этой возрастной группе [22].
Когнитивные нарушения являются ключевым проявлением ДЭП, которое во многом определяет тяжесть состояния больных. Они могут служить важнейшим диагностическим критерием ДЭП и являются, возможно, лучшим ориентиром для оценки динамики заболевания. Коррекция когнитивных нарушений у больных ДЭП часто имеет решающее значение для улучшения качества жизни пациента и его родственников.
В значительной части исследований у больных с ДЭП или эквивалентными ему состояниями, связанными с микроваскулярной патологией головного мозга, отмечено преобладание в нейропсихологическом профиле нейродинамических и регуляторных когнитивных нарушений, преимущественно отражающих подкорково–лобную дисфункцию [2–5,36]. Это в целом находит объяснение в характере поражения сосудов и патоморфологических изменений, свойственных ДЭП, и может облегчать дифференциальный диагноз с таким заболеванием, как болезнь Альц­геймера.
Тем не менее когнитивный дефицит по мере прогрессирования ДЭП эволюционирует, что сопровождается качественным изменением его профиля. На ранней стадии ДЭП преобладают умеренные нейродинамические нарушения в виде замедленности, аспонтанности, снижения работоспособности, истощаемости, ослабления концентрации внимания. Тем не менее такие пациенты в целом хорошо справляются с тестами, не предусматривающими учета времени выполнения. Это соответствует легкой степени когнитивных нарушений [3,4,11]. При следующей градации тяжести когнитивных нарушений – умеренных когнитивных нарушениях – наряду с нейродинамическими нарушениями развиваются и регуляторные расстройства (подкорково–лобный когнитивный синдром) [2,29,30]. В основе регуляторного дефекта лежат нарушения инициации, планирования, поэтапной реализации ментальных действий, вытормаживания неадекватных реакций, когнитивной гибкости (способность к переключению) и контроля за достижением запланированного результата [11].
В англоязычной литературе для обозначения подобных функций применяют термин executive functions, а для обозначения нарушений этих функций – термин dysexecutive syndrome (наиболее точные русские эквиваленты этих терминов: «регуляторные функции» и «дисрегуляторный синдром») [22]. У пациентов с регуляторным дефицитом нарушается выполнение даже тех нейропсихологических тестов, в которых не вводилось ограничение времени. Нарушение памяти, как правило, бывает умеренным и носит вторичный характер (об этом свидетельствует дефицит свободного воспроизведения при относительно сохранном узнавании и эффективности опосредующих приемов). Эта особенность может служить частным случаем характерной для этой категории больных способности к компенсации когнитивного дефекта. Тем не менее указанный когнитивный дефицит может способствовать снижению качества жизни больных [9].
Дальнейшее прогрессирование когнитивного де­фекта при ДЭП сопряжено с развитием деменции, при которой когнитивный дефицит (независимо от двигательных и других симптомов!) приводит к ограничению повседневной активности и хотя бы частичной утрате бытовой независимости [2,36]. В нейропсихологическом статусе при деменции, наряду с выраженными нейродинамическими и регуляторными нарушениями, которые остаются ядром когнитивного дефицита, отмечаются также операциональные нарушения, проявляющиеся в тестах на память, речь, праксис, мышление. В отличие от больных с умеренной выраженностью когнитивного дефицита предоставление пациенту подсказок или алгоритма действий в значительно меньшей степени улучшает выполнение нейропсихологических тестов. Таким образом, если на ранних стадиях заболевания доминируют проявления дисфункции подкорково–лобных систем, то по мере прогрессирования ДЭП происходит своего рода «кортикализация» когнитивного дефекта, в основе которой может лежать дальнейшее распространение патологического процесса, например за счет развития корковых микроинфарктов, вторичной церебральной атрофии либо присоединения альцгеймеровских изменений [6].
Общие подходы к лечению ДЭП
Лечение когнитивных нарушений при ДЭП должно прежде всего включать меры по предупреждению дальнейшего повреждения мозговых сосудов и вещества мозга, улучшению и долгосрочной стабилизации когнитивных функций, коррекции других клинических проявлений заболевания [10,15,17].
Наиболее эффективной мерой по предупреждению дальнейшего прогрессирования заболевания является воздействие на сосудистые факторы риска, прежде всего правильная гипотензивная терапия. В ряде исследований показано, что адекватная гипотензивная терапия позволяет отсрочить развитие выраженного когнитивного дефицита (особенно у пациентов с цереброваскулярной патологией) [28]. В исследовании PROGRESS было показано, что снижение артериального давления может замедлять прогрессирование диффузного поражения белого вещества. Вместе с тем проблема оптимальной гипотензивной терапии у пациентов с уже развившимися когнитивными нарушениями остается недостаточно изученной. У данной категории больных следует призвать к особой осторожности при проведении гипотензивной терапии ввиду опасности повреждения мозга при излишне резком снижении артериального давления [12,22, 36,38,39].
Коррекция гиперлипидемии позволяет замедлить развитие атеросклеротического стеноза крупных мозговых артерий, снижает вязкость крови (что особенно важно при диффузном поражении мелких мозговых артерий), а также предупреждает прогрессирование ишемической болезни сердца. Статины, помимо снижения уровня холестерина, могут оказывать антитромбогенный и антиоксидантный эффекты, замедлять накопление в мозге b–амилоида. Показано, что статины могут замедлять прогрессирование диффузного поражения белого вещества [34]. Важное значение могут иметь также адекватная коррекция сахарного диабета и метаболического синдромa:2:{s:4:"TEXT";s:66622:"а, поддержание адекватной физической активности. При высоком уровне гомоцистеина показано назначение фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, однако и в этом случае доказательств положительного влияния снижения уровня гомоцистеина на когнитивный статус пока не получено.
У пациентов, перенесших инсульт или ТИА, а также имеющих выраженный атеросклеротический стеноз магистральных артерий головы или сосудистые очаги при КТ или МРТ, целесообразен длительный прием антиагрегантов (например, ацетилсалициловой кислоты в дозе 50–300 мг 1 раз/сут.). Вместе с тем необходимо отметить отсутствие доказательств способности антиагрегантов сдерживать нарастание когнитивных нарушений. При наличии обширного лейкоареоза и микрогеморрагий на МРТ применение высоких доз антиагрегантов и антикоагулянтов сопряжено с высоким риском геморрагических осложнений [38].
Улучшение кровообращения в системе мелких мозговых сосудов может быть обеспечено также с помощью препаратов, улучшающих функцию эндотелия (периндоприл, статины, га­лантамин), средств, улучшающих микроциркуляцию (например, пентоксифиллин), а также мерами, на­правленными на уменьшение вязкости крови и улучшение венозного оттока. Несмотря на широкую популярность так называемых «вазоактивных средств», их роль в лечении ДЭП окончательно не определена. Необ­ходима адекватная коррекция сопутствующей соматической па­то­логии, в частности сердечной и дыхательной недостаточности, ги­поти­ре­оза и т.д.
Для улучшения когнитивных функций применяется широкий спектр ноотропных препаратов, которые можно разделить на 4 основные группы: 1) препараты, воздействующие на определенные нейротрансмиттерные системы (холинергические, глутаматергические, моноаминергические и др.); 2) препараты с нейротрофическим действием; 3) препараты с нейрометаболическим действием; 4) препараты с вазоактивным действием [15]. Существенная проблема заключается в том, что в отношении большинства из них отсутствуют данные плацебо–контролируемых исследований, которые бы убедительно подтверждали их эффективность.
На сегодняшний день у больных с уже развившейся сосудистой деменцией в контролируемых исследованиях показана способность ингибиторов холинэстеразы (галантамин, донепезил, ривастигмин) и модулятора глутаматных рецепторов мемантина улучшать когнитивные функции [36,38,39]. Но в среднем их эффективность следует расценить как умеренную, более того, их применение, согласно данным контролируемых исследований, не приводит к существенному улучшению повседневной активности (по–ви­димому, за исключением тех случаев, когда сосудистая патология мозга сопровождается альцгеймеровскими изменениями). Не удалось в плацебо–кон­тролируемом исследовании подтвердить положительное влияние на состояние повседневной активности у больных с сосудистой деменцией и антагониста кальция нимодипина, который тем не менее замедлял когнитивное снижение у этой категории больных [12,38]. У больных с более ранней стадией ДЭП (при легких и умеренных когнитивных нарушениях) обнадеживающие данные получены при применении агониста дофаминовых рецепторов пирибедила и некоторых других средств [4,7,8]. Тем не менее существующие методы лечения не решают вопроса коррекции когнитивных нарушений у всех пациентов. Сохраняется потребность в препаратах с другим механизмом действия, способных улучшать когнитивные функции.
Применение экстракта Ginkgo biloba (Танакан) для коррекции
когнитивных нарушений при ДЭП
Ginkgo biloba (гинкго двухлопастной) – реликтовое дерево, единственный представитель растений класса гинкговых, которые в мезозойскую эру были широко распространены по планете. Оно занимает промежуточное положение между хвойными и лиственными деревьями. О лечебных свойствах гинкго неоднократно упоминают в древних китайских книгах, в том числе в медицинской монографии Ли Ши–чженя (XVI в.). Название Ginkgo (буквально «серебряный плод» или «серебряный абрикос») растение получило благодаря описанию Е. Кемпфера (1712). Деревья гинкго были распространены в Китае, Японии и Корее и лишь в XVIII в. завезены в Европу и Америку. Изучение лечебных свойств препаратов, изготовляемых из Ginkgo biloba, началось лишь с 1960–х гг. и первоначально связано с именем немецкого исследователя W. Schwabe [23,37].
В настоящее время состав и механизм действия стандартизированного экстракта Ginkgo biloba (EGb 761) хорошо изучены. Основные биологически активные компоненты EGb 761– это флавоногликозиды (кверцетин, кемпферол, изорамнетин), составляющие около 25% экстракта, и терпенлактоны (гинколиды А, B, C и билобалид), составляющие около 5% экстракта [23,31,37].
Согласно экспериментальным данным, компоненты EGb 761 оказывают антиоксидантный, вазодилататорный, антиагрегантный, противовоспалительный эффекты, стабилизируют состояние митохондриальных мембран, защищают нейроны от ишемии, снижают вязкость крови, тормозят формирование b–амилоида, усиливают активность холинергической системы [20,21,27]. На лабораторной модели болезни Альцгеймера EGb 761 способствует пролиферации клеток гиппокампа за счет подавления олигомеризации b–амилоида и усиления фосфорилирования CREB [41].
В целом ряде контролируемых клинических испытаний показано, что у пациентов с уже развившейся деменцией EGb 761 достоверно улучшает состояние когнитивных функций, уменьшает выраженность аффективных нарушений, создает позитивное общее впечатление (обычно при условии, что суточная доза превышает 200 мг/сут.), не уступая у пациентов с легкой деменцией ингибитору ацетилхолинэстеразы донепезилу [32,33,40]. Согласно недавно опубликованным результатам исследования, проведенного на Украине, EGb 761 в дозе 240 мг/сут. не только уменьшал выраженность когнитивных и нейропсихиатрических расстройств, но и повышал уровень повседневной активности у пациентов с деменцией. В работе было показано, что степень улучшения была сопоставима как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой и смешанной деменции [35].
У лиц пожилого и старческого возраста, укладывающихся в пределы возрастной нормы, препараты EGb 761 улучшают когнитивные функции и могут предупреждать когнитивное снижение [26]. Так, недавно опубликованные результаты плацебо–контролируемого исследования, проведенного в США и включавшего 118 «здоровых людей» 85 лет и старше, свидетельствуют, что при условии непрерывного регулярного приема экстракт Ginkgo biloba (в дозе 240 мг/сут.) предупреждает когнитивное снижение у этой категории лиц в перспективе 4–летнего наблюдения [25].
Наиболее крупное на сегодняшний день многоцентровое плацебо-контролируемое исследование способности  EGb 761 предупреждать развитие деменции у пожилых лиц, проведено в 2000-2008 гг. в США [24]. В него были включены более 3000 лиц 75 лет и старше, в том числе более 2500 лиц, соответствующих возрастной норме, и около 500 лиц с умеренным когнитивным расстройством. Пациенты принимали экстракт Ginkgo biloba в дозе 240 мг/сут или плацебо. Состояние пациентов повторно оценивалось каждые 6 месяцев вплоть до развития в каждом конкретном случае деменции. Средний период наблюдения составил более 6 лет. В итоге исследования не удалось продемонстрировать снижения риска развития болезни Альцгеймера, к которой относились большинство случаев вновь развившейся деменции. Тем не менее, снижение риска сосудистой деменции, особенно у лиц с исходной возрастной нормой, практически достигло уровня достоверности (p=0,05).  Поскольку снижение риска сосудистой деменции не сопровождалось уменьшением частоты инсульта, резонно полагать, что указанное снижение риска могло произойти лишь за счет влияния EGb 761 на механизмы, свойственные ДЭП. Данные результаты можно рассматривать как подтверждение данных серии открытых исследований проведенных в нашей стране за последние 10 лет, которые свидетельствуют о способности EGb 761 улучшать когнитивные функции и субъективное состояние у пациентов с ранними стадиями ДЭП [14, 16, 19].
В настоящее время завершается крупнейшее в Европе французское 5–летнее исследование способности EGb 761 (в дозе 240 мг/сут.) предупреждать развитие деменции у пожилых лиц с жалобами на ухудшение памяти. В исследование включены 2854 пациента (средний возраст около 77 лет). Его результаты ожидаются в 2010 г. [42].
Во всех проведенных исследованиях отмечена хорошая переносимость экстракта Ginkgo biloba. Частота побочных эффектов препарата в большинстве исследований сопоставима с плацебо. Хотя в литературе описаны казуистические случаи внутримозговых кровоизлияний у лиц, принимавших Ginkgo biloba, их связь с приемом препарата представляется весьма сомнительной. Что касается отмеченной в исследовании Dodge и соавт. (2008) более высокой частоты ишемических инсультов и ТИА на фоне приема Ginkgo biloba по сравнению с плацебо [25],  эти данные не подтвердились в гораздо более крупном исследовании DeKosky и соавт. (2008) [24].
Таким образом, экстракт Ginkgo biloba (Танакан) может включаться в комплекс лечения на различных стадиях ДЭП, но особенно перспективно его применение на ранней стадии заболевания. Полезность EGb 761 у пациентов с ДЭП определяется также способностью препарата уменьшать выраженность вестибуло–ко­хлеарной дисфункции.
Следует подчеркнуть, что приведенные данные по эффективности и безопасности относятся лишь к стандартизированному препарату EGb 761, каким является Танакан, и не распространяются на те препараты Ginkgo biloba, состав которых не стандартизирован.

Литература
1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997. – 287 с.
2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция // Неврол. журн., 1999 – N4. – C. 4–11.
3. Дамулин И.В. Легкие когнитивные нарушения // Сonsilium medicum, 2004. – N2. – C. 138–141.
4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение // Русский медицинский журнал, 2004. – N10.– С. 573–576.
5. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества и проблема сосудистой деменции // Достижения в нейрогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. М., ММА, 1995. – С.189–228.
6. Левин О.С. Клинико–магнитнорезонансно–то­мографическое исследование диcциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями. Дисс. канд.мед наук. М, 1996.
7. Левин О.С., Голубева Л.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты // Консилиум, 2006. –N12. – C. 106–110.
8. Левин О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечении. Consilium medicum, 2006. –N8. – C. 72–79.
9. Левин О.С., Сагова М.М., Голубева Л.В. Факторы, влияющие на факторы жизни больных дисциркуляторной энцефалопатией с умеренным когнитивным расстройством // Российский медицинский журнал, 2006, – N3.– C.25–28.
10. Левин О.С., Усольцева Н.И., Юнищенко Н.А. Постинсультные когнитивные нарушения.// Трудный пациент, 2007. –N8. – C.26–29.
11. Левин О.С., Юнищенко Н.А. Диагностика и лечение когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // Сonsilium medicum — 2007. — N 8 . — С. 47–52.
12. Левин О.С. Подходы к диагностике и лечению когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // Трудный пациент, 2008. – N11. – C.14–20.
13. Сосудистые заболевания нервной системы. Под ред. Е.В.Шмидта. М.: Медицина, 1975. – 663 с.
14. Тимербаева С.Л., З.А. Суслина, Э.А. Бодарева, и соавт. Танакан в лечении начальных проявлений недостаточности кровоснаб¬жения мозга: эф¬фек¬тивность, переносмость и отдаленные результаты // Ж. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. –1999. – С. 54–61.
15. Штульман Д.Р., Левин О.С. Неврология. Справочник практического врача. М.: Медпресс–информ, 2008. – 6–е изд.– 1050 с.
16. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. и соавт. Применение танакана при начальных стадиях сосудистой мозговой недостаточности: результаты открытого многоцентрового исследования // Неврол. журн. –1998. – Т.3, №6. – С. 18–23.
17. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. Дисциркуляторная энцефалопатия. М., 2000. – 32 с.
18. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ–данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Когнитивные нарушения // Неврологический журнал, 2001. – №3. – с. 10–18.
19. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и соавт. Танакан (EGb 761) в терапии умеренных когнитивных нарушений (мультицентровое исследование) // Журн. неврол. и психиатр. – 2006. – Т.106, №12. – С. 41–46.
20. Ahlemeyer B., Krieglstein J. Pharmacological studies supporting the therapeutic use of Ginkgo biloba extract for Alzheimer’s disease // Pharmacopsych. –2003. – Vol.36, suppl.1. – P. S8–S14.
21. Birks J., Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Review.// Cochrane Database Syst Rev. – 2007 – Vol.18, N.2.– P. 124–132
22. Bowler J.V., Hachinski V. The concept of vascular cognitive impairment // In T.Erkinjuntti, S.Gauthier (eds). Vascular cognitive impairment. Martin Dunitz, 2002. P. 9–26.
23. DeFeudis F.V. A brief history of EGb761 and its therapeutic uses // Pharmacopsych. – 2003. – Vol. 36, suppl.1. – P. S2–S7.
24. DeKosky S.T., Williamson J.D., Fitzpatrick A.L., et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia.A randomized controlled trial // JAMA, 2008. – V.300. – P. 2253–2262.
25. Dodge H.H., Zitzelberger T., Oken B.S.,et al. A randomized placebo–controlled trial of Ginkgo biloba for the prevention of cognitive decline // Neurology, 2008. – V.70. – P.1809–1817.
26. Dongen M., Rossum E., Kessels A., et al. Ginkgo for elderly people with dementia and age–associated memory impairment: a randomized clinical trial // J. Clin. Epidemiol. – 2003. – Vol. 56; N.4.–P. 367–376.
27. Eckert A., Keil U., Kressmann S. et al. Effects of EGb761 Ginkgo biloba extract on mitochondrial function and oxidative stress // Pharmacopsych. – 2003. – Vol. 36, suppl.1. – P. S15–S23.
28. Forette F., Seux M., Staessen J. et al. Prevention of dementia in Syst–Eur trail // Lancet, 1998. – V. 352.– P. 1347–1351.
29. Galluzzi S., Sheu C.–F., Zanetti O. et al. Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2005. – V.19 – P.196–203.
30. Gauthier S., Touchon J. Subclassification of mild cognitive impairment in research and in clinical practice // Alzheimer’s Disease and Related Disorders Annual, 2004. – P.61–70.
31. Le Bars P.L., Velasco F.M., Ferguson J.M. et al. Influence of the severity of cognitive impairment on the effect of the Ginkgo biloba extract EGb 761 in Alzheimer’s disease // Neuropsychobiol. – 2002. – Vol. 45. – P. 19–26.
32. Le Bars P.L. Magnitude of effect and special approach to Ginkgo biloba extract EGb761 in cognitive disorders // Pharmacopsych. – 2003. – Vol. 36, suppl.1. – P. S44–S49.
33. Mazza M., Capuano A., Bria P., Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer’s dementia in a randomized placebo–controlled double–blind study // Eur.J.Neurol. – 2006.– Vol. l3; N. 9. – P. 981–985.
34. Mok V.C., Lam W.W., Fan Y.H., et al. Effects of statins on the progression of cerebral white matter lesion // J. Neurol., 2009 Mar 1 (Epub ahead of print).
35. Napryeyenkoa O., Sonnikb G., Tartakovsky I. Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® by type of dementia: Analyses of a randomised controlled trial // J. Neurol. Sci., 2009. – V.283. – P. 224–229.
36. O’Brien J.T., Erkinjuntti T., Reisberg B. et al. Vascular cognitive impairment // Lancet Neurology, 2003. – V.2. – P. 89–98.
37. Oken B.S. Ginko biloba // In: Evidence–based D