Профилактика инсульта: актуальные проблемы и новые тенденции

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №10 от 23.04.2013 стр. 466
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Широков Е.А. Профилактика инсульта: актуальные проблемы и новые тенденции // РМЖ. 2013. №10. С. 466

В конце XX и начале XXI в. для большинства стран мира ведущей причиной ограничения продолжительности жизни стали хронические неинфекционные заболевания, на долю которых приходится от 80 до 90% всех случаев смерти. В РФ вклад заболеваний в общую смертность распределяется следующим образом: болезни сердечно-сосудистой системы – 56%, внешние причины (преимущественно травмы и отравления) – 17%, злокачественные новообразования – 14% [1]. Принципиальная новизна ситуации заключается в том, что соотношения основных причин смерти радикально изменились за короткий по историческим меркам период времени – 50–60 лет. Увеличение продолжительности жизни, урбанизация, изменение характера питания, загрязнение воды и атмосферы – эти и многие другие факторы привели к глубоким изменениям в состоянии популяции. В настоящее время болезни системы кровообращения занимают ведущие позиции по распространенности, заболеваемости, обращаемости за медицинской помощью, смертности, затратам на профилактику и лечение.

Заболевания сердца и сосудов представляют обширную и разнообразную группу страданий, в которую входят: активный ревматизм с поражением сердца, хронические ревматические заболевания сердца, гипертоническая болезнь, дистрофии миокарда, пороки органов кровообращения, болезни артерий и вен. Однако болезни, ассоциированные с атеросклерозом сосудов сердца и мозга, и связанные с ними тяжелые осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть) определяют клиническую значимость проблемы. Статистический анализ демонстрирует результаты, которые нельзя считать удовлетворительными для современного уровня развития медицины: увеличивается не только абсолютное число умерших и пострадавших от болезней сердца и сосудов, но и заболеваемость [1, 2]. Хотя тенденции к увеличению распространенности заболеваний сердца и сосудов характерны для большинства стран современного мира, в России они более заметны. В сравнении с другими странами, находящимися примерно в таких же климатических и экономических условиях, общая смертность в РФ значительно превышает уровни, характерные для стран Европы [1]. Среди всех умерших почти 30% приходится на трудоспособный возраст (более 560 тыс. человек в год), из них около 80% составляют мужчины. При относительно низкой продолжительности жизни средний житель страны быстро стареет (в 2011 г. средний возраст составил 38,9 лет). Согласно международным критериям, население страны считается старым, если доля людей в возрасте 65 лет и более в популяции превышает 7%. Почти каждый восьмой россиянин, т. е. 12,9 % жителей страны – старше 65 лет. Каждый пятый житель России (30,7 млн человек на 1 января 2010 г. по официальным данным Росстата) – в пенсионном возрасте. Подобные демографические сдвиги означают, что уже сегодня риску сердечно-сосудистых заболеваний подвержен не тонкий слой стареющих пенсионеров, а обыкновенный среднестатистический гражданин РФ. В стране с убывающим населением диагностируется более 500 тыс. инсультов и около 700 тыс. инфарктов миокарда в год [2, 3]. Создание современной эффективной системы предупреждения сосудистых катастроф становится национальной проблемой, которая решается в двух направлениях: своевременная диагностика угрожающих состояний и эффективное лечение заболеваний и синдромов, осложняющихся сосудистыми катастрофами.
Диагностика ИБС в настоящее время является скорее организационной, чем клинической проблемой: ЭКГ в покое, холтеровское мониторирование и нагрузочные пробы, коронарография в большинстве случаев приводят к исчерпывающим представлениям о механизмах коронарной недостаточности и более или менее успешной тактике превентивного лечения (консервативная терапия + коронарная ангиопластика).
Гетерогенность инсульта многократно усложняет задачу своевременной диагностики и выбора тактики лечения. Сегодня специалисты выделяют более 60 причин острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), из которых не менее 20 – кардиальные. Другие причины обусловлены изменениями свойств крови (гемостаза, реологических характеристик, свойств форменных элементов, биохимических параметров и др.) и сосудов (атеросклероз, васкулопатии) [3–5].
 Развитие концепции гетерогенности ОНМК привело к выделению патогенетических подтипов ишемического инсульта. За рубежом, согласно классификации ТОАST, принято дифференцировать следующие подтипы: атеротромботический (АТИ), кардиоэмболический (КЭИ), лакунарный (ЛИ), инсульт другой установленной этиологии и инсульт неустановленной этиологии. Мы выделяем, кроме того, гемодинамический ишемический инсульт, который развивается как результат несоответствия между потребностями головного мозга в кровоснабжении и гемодинамическими возможностями сердечно-сосудистой системы на фоне ее структурных изменений [4]. В некоторых случаях есть все основания выделять инсульт, возникающий по механизму гемореологической микроокклюзии [6]. Блокада микроциркуляции может возникнуть при полицитемии, обезвоживании, увеличении вязкости крови.
Соотношения патогенетических подтипов ишемических инсультов меняются в зависимости от возраста и пола. У молодых преобладают кардиальные причины церебральной ишемии, у пожилых пациентов – механизмы, обусловленные тромбозами и тромбоэмболиями [7–9]. Считается, что АТИ преобладает в структуре ОНМК (30–35%). На втором месте – кардиоэмболические инсульты (20–28%). В последние годы выявляется все более отчетливая тенденция к увеличению доли КЭИ в структуре ишемических повреждений мозга. Не без оснований считается, что часть ЛИ по своему происхождению являются результатом кардиогенной или артерио-артериальной эмболии [10].
Концепция гетерогенности инсульта имеет не только теоретическое значение, она играет важнейшую практическую роль в современной системе предупреждения сосудистых катастроф. Детальное изучение механизмов острой церебральной ишемии позволяет судить о характере будущего инсульта. А это значит, что становится определенным и целенаправленным объем необходимого для оценки опасности обследования, и, главное, формируется обоснованное направление превентивного лечения. Вместе с тем, необходимо признать, что превентивное лечение в большинстве случаев проводится недостаточно эффективно. Известно, что только ¼ больных, страдающих АГ, получают адекватное лечение. По данным разных источников, оральные антикоагулянты больные с фибрилляцией предсердий получают в 6–54% тех случаев, когда они показаны [11, 12].
Кроме того, методы лечения, уверенно демонстрирующие свою эффективность при ИБС (статины, ангиопластика), оказались не столь убедительными в программах первичной и вторичной профилактики инсульта [10]. Крайне низкой остается достоверность индивидуального прогноза инсульта. Множество популяционных исследований, выполненных в последние десятилетия в целях выявления наиболее значимых факторов внешней и внутренней среды, оказывающих влияние на патогенез ОНМК, привели к открытию более чем 320 факторов риска инсульта [2, 10]. Концепция факторов риска способствовала детальному изучению этиологии и патогенеза цереброваскулярных заболеваний, но не создала надежной, применимой на практике прогностической системы: часто инсульт становится полной неожиданностью как для пациента, так и для врача.
Очевидно, что проблема профилактики сердечно-сосудистых катастроф по своему объему и многообразию задач явно превосходит тот узкий, хотя и важный круг вопросов, которые находятся в пределах компетенции узких медицинских специалистов. Дальнейшее продвижение в сторону совершенствования методов профилактики инсульта возможно только в рамках интегральных направлений, таких как превентивная кардионеврология [10]. Необходимо существенное расширение просветительной работы среди разных слоев населения через образование специальных телевизионных и радиоканалов, создание школ здоровья и других площадок, позволяющих медицинским специалистам пропагандировать здоровый образ жизни.
Профилактика – это комплекс социальных, экономических, культурных, просветительных и медицинских мер, направленных на предупреждение заболевания. Профилактика направлена на изменение образа жизни популяции в целом и отдельных ее представителей в частности. Изменение образа жизни – наиболее эффективное решение проблемы сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Известно, что изменения образа жизни у больных, имеющих клинические проявления заболеваний системы кровообращения, снижают вероятность инсульта приблизительно на 50% [3, 10, 13]. Превентивный потенциал традиционных и самых новых лекарств намного ниже. Однако реальная ситуация свидетельствуют о том, что образ жизни в популяциях не становится более здоровым. Вместе с тем, возможности современных направлений диагностики и лечения расширяются, и это увеличивает значимость медицинских аспектов профилактики. Методы визуализации сердца, сосудов и головного мозга (ультразвуковое сканирование, КТ, МРТ) открыли новые возможности доклинической диагностики патологических процессов, способных привести к инсульту. Функциональные исследования позволили оценивать гемодинамические резервы больных, страдающих сердечно-сосудистой патологией. Современные лабораторные тесты создали условия для полноценного контроля за состоянием гемостаза и всех видов обмена веществ.
К принципиальным изменениям идеологии предупреждения инсульта привели результаты многочисленных рандомизированных испытаний, создавших основу для доказательной медицины. Классы и уровни доказательств при применении различных методов диагностики и лечения не только стандартизировали оценки эффективности, но и привели к выделению репрезентативных, «ответственных» за возникновение инсульта синдромов. Концепция репрезентативных синдромов оказалась чрезвычайно продуктивной в построении индивидуальных профилактических программ, сделала работу практического врача более адекватной и приблизила ее к повседневным задачам [10]. Сущность новой идеи заключается в том, что множество факторов риска и возможных путей патогенеза заболеваний сердечно-сосудистой системы концентрируется в четыре клинико-инструментальных или клинико-лабораторных синдрома, идентификация которых представляет собой достаточно простой для врача технологический процесс. Артериальная гипертензия, аритмия, гиперкоагуляция крови и стеноз крупных артерий – хорошо известные патологические процессы, непосредственно связанные с развитием инсульта. Способность репрезентативных синдромов концентрировать патологические процессы различной этиологии легко проиллюстрировать на примере гиперкоагуляции – склонности крови к внутрисосудистому свертыванию. Этот клинико-лабораторный синдром, можно верифицировать с помощью лабораторных тестов (МНО, АЧТВ и др.), он может иметь клинические проявления (тромбозы, тромбоэмболии, сосудистые события) или существовать латентно. Множество причин способствует гиперкоагуляции: наследственные и приобретенные коагулопатии, атеросклероз, болезни крови, интоксикации, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, прием лекарственных препаратов и т.д. Лабораторные тесты лишь представляют врачу факт существования опасных сдвигов в системе гемостаза, которые могут быть непосредственно связаны с инсультом. Примерно также представляют сложные и многогранные патологические процессы и другие репрезентативные синдромы. Например, артериальная гипертензия может иметь множество причин, но факт повышения АД устойчиво ассоциируется с сосудистыми событиями.
Принципиально важно, что клинические испытания лекарственных средств направлены на коррекцию именно этих синдромов: антигипертензивные средства ориентированы на изменения гемодинамических показателей, антикоагулянты – на изменения в системе гемостаза и т.д. Протоколы РКИ содержат сведения о влиянии репрезентативных синдромов на исходы заболевания (конечные точки) и позволяют судить о снижении абсолютного и относительного риска при применении разных методов лечения. Обобщение результатов таких исследований позволило нам предложить «пятипроцентную» шкалу риска инсульта (табл. 1) [10].
Главное достоинство шкалы – возможность оценки индивидуального годового риска инсульта. Другое, практически важное качество – удобство в повседневной работе врача. Врачу совершенно ясен алгоритм идентификации репрезентативных синдромов (клиническая картина, анамнез, лабораторные тесты, инструментальные исследования). Вместе с данными о репрезентативных синдромах врач получает индивидуальный прогноз. Например, один репрезентативный синдром несет с собой приблизительно 5% годовой риск инсульта (низкий риск), два – 10% (средний риск) и т.д. За последние годы была накоплена огромная база данных, подтверждающих право концепции на существование. Обобщенный метаанализ подтверждает приблизительно 5% годовой риск для больных с сердечно-сосудистой патологией и указывает на возможности его снижения при применении различных методов лечения (табл. 2).
С репрезентативными синдромами связаны пять современных стратегий превентивной кардионеврологии, лежащих в основе современной системы предупреждения сосудистых катастроф. Эффективность тех или иных методов лечения известна, что позволяет утверждать: предупреждение инсульта является технологическим процессом с предсказуемым результатом.
Антигипертензивная и антитромботическая терапия – два наиболее значимых, магистральных направления превентивной кардионеврологии [14, 15]. С повышенным АД ассоциируется около 60% всех острых нарушений мозгового кровообращения, не менее 20% вызовов бригад «Скорой помощи» связано с гипертоническими кризами. АГ определяет развитие следующих патогенетических подтипов ишемического инсульта: лакунарного, гемодинамического, атеротромботического. Фрамингемское исследование подтвердило, что АГ вносит самостоятельный вклад в сердечно-сосудистый риск. Метаанализ 45 проспективных исследований с численностью больных 450 тыс. показал, что при повышении систолического АД на каждые 10 мм рт.ст. риск развития инсульта возрастает в 1,95 раза (Prospective Studies Collaboration, 1995). РКИ последних лет продемонстрировали широкие возможности современных антигипертензивных лекарств в предупреждении инсульта. Исследование PROGRESS впервые продемонстрировало эффективность периндоприла и индапамида (снижение риска инсульта на 28%). Исследование MOSES, в котором сравнивали блокатор кальциевых каналов с эпросартаном, продемонстрировало сопоставимые результаты по уровню снижения АД и преимуществам сартанов в предупреждении инсульта [14].
Существенные изменения в последние годы произошли в тактике ведения пациентов с нарушениями ритма сердца. В патогенезе инсульта существенную роль играют частые желудочковые экстрасистолы и наджелудочковые тахикардии. Желудочковая экстрасистолия ухудшает прогноз тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Фибрилляция предсердий (ФП) создает условия для кардиогенной эмболии. Известно, что вероятность инсульта у пациентов с ФП увеличивается приблизительно в 5 раз. Кроме того, после 70 лет эта форма аритмии встречается чаще, что с увеличением продолжительности жизни делает проблему более актуальной [14, 16]. Изменения тактики ведения больных с ФП заключаются в постепенном, но уверенном расширении показаний к применению антикоагулянтов. Альтернатива – ацетилсалициловая кислота (АСК) или пероральные антикоагулянты – решается в пользу последних. Несомненные преимущества варфарина перед АСК были показаны в исследовании BAFTA среди пациентов старше 75 лет. Оказалось, что при отсутствии различий по нежелательным эффектам, в т.ч. кровотечениям, варфарин явно превосходит АСК по превентивному потенциалу. В последние годы с разработкой «новых антикоагулянтов» (дабигатран, ривароксабан), не требующих систематического лабораторного контроля, баланс еще больше склонился в сторону антикоагулянтов.
Исследования RE-LY и ROCKET-AF убедительно показали преимущества новых антикоагулянтов перед антагонистами витамина К. В результате рекомендации РКО, ВНОА и АССХ (2012 г.) ограничили показания к назначению АСК при ФП случаями, когда пациенты отказываются принимать любые пероральные антикоагулянты. Рекомендации подчеркивают преимущества антитромботической терапии перед тактикой восстановления «правильного» ритма сердца. Это положение справедливо в отношении постоянных и пароксизмальных форм наджелудочковых тахикардий. Другие формы нарушений ритма требуют коррекции с участием кардиолога (аритмолога). Во многих клинических случаях безопасным и перспективным считается применение полиненасыщенных жирных кислот. В исследовании GISSI-P с численностью 11 тыс. пациентов показано, что полиненасыщенные жирные кислоты в достаточных дозах способны снижать сердечно-сосудистую смертность на 30%. Не потеряли своего значения для поддержания работы сердца и безопасные калийсодержащие препараты, β-адреноблокаторы.
Тактика ведения больных с гиперкоагуляцией и угрозой атеротромботического инсульта основывается на систематическом применении антиагрегантов. В последние годы неоднократно предпринимались попытки остановиться на препарате, который сочетал бы высокую антитромботическую активность с безопасностью. Сопоставления из доступного набора антиагрегантов (АСК, клопидогрел, дипиридамол), проведенные в ходе исследования PROFESS, в целом закрепляют возможность массового применения АСК, предполагают возможность сочетания АСК и дипиридамола в случае явной угрозы и оставляют дорогостоящий клопидогрел для послеоперационного (ангиопластика) ведения больных. Не исключено, что современные тенденции к применению новых антикоагулянтов в ближайшие годы распространятся за пределы проблемы кардиоцеребральной эмболии и затронут отдельные случаи атеротромботического инсульта.
Опасность атеротромботического инсульта бивалентна, она исходит из двух источников: склонности крови к образованию тромбов и провоцирующих локальных изменений сосудистой стенки. Атеросклеротические стенозы крупных артерий головного мозга чаще всего служат субстратом для активации каскада свертывания. Атеросклеротический стеноз чаще приводит к возникновению атеротромботического или гемодинамического инсульта. Энтузиазм, связанный с каротидной ангиопластикой с целью предупреждения инсульта, в последние годы несколько уменьшился [3, 18, 19]. Показания к операции сужаются: в большинстве случаев вопрос о каротидной эндартерэктомии рассматривается при верифицированном стенозе более 70%. Это не исключает индивидуального подхода для больных с симптоматическими стенозами, гетерогенными активными атеросклеротическими бляшками и другими особенностями течения болезни. Перспективными являются разработки методов динамического анализа, который позволит прогнозировать переход болезни в стадию обострения [20].
 В последние годы исследователи уделяют большое внимание дизэлектролитным расстройствам в патогенезе заболеваний сердца и мозга [21, 23, 24]. Дисбаланс микроэлементов (натрий, калий, магний, кальций) оказывает существенное влияние на ритм сердца, сосудистый тонус. Выраженные клинические проявления гипокалиемии могут быть связаны с недостаточным поступлением калия с пищей, повышенным выведением солей калия из организма (рвота, диарея, прием диуретиков). Прием диуретиков нередко определяется постоянными схемами лечения АГ. При длительном наблюдении (в среднем 6,7 года) за больными с АГ (7563 человека), из которых 1679 получали диуретики, было отмечено, что формировавшаяся при этом гипокалиемия (диагностируемая при концентрации калия менее 3,5 ммоль/л) сопровождалась нарастанием частоты сердечно-сосудистых осложнений [21].
Большое количество исследований подтвердило положительное влияние калия в профилактике и лечении АГ и таких осложнений, как ОНМК. Исследование DASH, в которое включили 459 больных, показало, что при алиментарном увеличении введения калия с пищей (овощи, фрукты, молочные продукты с низкой жирностью) отмечено достоверное снижение АД у лиц с его умеренным повышением на 11,4/5,1 мм рт. ст. Метаанализ 19 испытаний (включивший 586 человек, из них 412 с АГ) продемонстрировал связь между выраженностью гипотензивного эффекта и длительностью приема калия. Установлено, что изменения концентрации калия в крови целесообразно оценивать параллельно с количественной оценкой показателей магния, т.к. присутствие магния является важным условием усвоения калия. Совокупный дефицит калия и магния может приводить к гипокалиемии, резистентной к лечению, если параллельно не проводить коррекцию дефицита магния [21]. Причиной недостатка магния может быть как первичный, так и вторичный дефицит, обусловленный применением диуретиков. Дефицит магния повышает риск развития гипертонической болезни. Это объясняется участием магния в механизмах регуляции АД и его антагонизмом с ионами кальция на клеточном уровне. Магниевый дефицит приводит к увеличению агрегации тромбоцитов и риска тромбоэмболических осложнений. Европейское эпидемиологическое исследование по кардиоваскулярным заболеваниям определило гипомагнезиемию как важный фактор риска смерти от инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с вышеизложенным важно компенсировать дефицит калия и магния у пациентов, входящих в группу риска развития инсульта, особенно имеющих сопутствующие заболевания сердца.
Таким образом, в последние годы в рамках кардионеврологии оформились основные стратегии ведения больных с угрозой инсульта. Очерчены синдромы, «ответственные» за развитие ОНМК, определены прогностические критерии. Неврологи вместе с кардиологами выработали тактику лечения больных с АГ, нарушениями ритма сердца, тромботической опасностью. Современные функциональные методы исследования открыли для специалистов возможности доклинической и клинической диагностики патологических процессов, способных привести к инсульту. Новые лекарственные средства, в т.ч. антикоагулянты последних поколений, расширили возможности предупреждения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с развитием кардионеврологии потерял актуальность и традиционный вопрос: какой врач должен заниматься профилактикой инсульта? Ответ на него очевиден: кардиолог, невролог, врач общей практики, т.е. тот специалист, в поле зрения которого попадает пациент.

Таблица 1. Пятипроцентная шкала годового риска инсульта
Таблица 2. Реализация пяти стратегий предупреждения инсульта (12 метаанализов, 106 исследований, n=210 926) [3]

Литература
1. Руководство по медицинской профилактике / Под ред. Р.Г. Оганова, Р.А. Хальфина. – М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. 464 с.
2. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Превентивная кардионеврология. – СПб: ООО «Издательство «Фолиант», 2008. 220 с.
3. Инсульт. Нормативные документы / Под ред. П.А.Воробьева. –М.: Ньюдиамед, 2010. 480 с.
4. Adams Y.P., Bendixen B.N., Kappele J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke // Stroke. 1993. Vol. 24. P. 35–41.
5. Bassi P., Lattuada P., Gomitoni A. Cervical cerebral artery dissision: a multicenter prospective study // Neurol. Sci. 2003. Vol. 24. P. 4–7.
6. Очерки кардионеврологии / Под ред. З.А. Суслиной. – М.: Издательстов «Атмосфера», 2005. 368 с.
7. Appelros P., Stegmayr B., Terent A. Sex differences in stroke epidemiology // Stroke. 2009. Vol. 40. P. 1082–1090.
8. Coskun U., Yildiz A., Esen O.B. et al. Relationship between carotid intima-media thickness and coronary angiographic findings: a prospective study // Carvas. Ultras. 2009. Vol. 31. P. 59.
9. Пизова Н.В. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения в молодом возрасте: диагностика и лечение // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012. C. 34–38.
10. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Основы кардионеврологии. –М.: Медицина, 2001. 240 с.
11. Antovic A.The overall hemostasis potential: a laboratory tool for the investigation of global hemostasis // Semin. Thromb. Hemost. 2010. Vol. 36(7). P. 772–779.
12. Диагностика и лечение фибрилляций предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012.
13. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. – М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2012. 288 с.
14. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Кардиологическая диагностика при ишемическом инсульте. – СПб.: Инкрат, 2005. 290 с.
15. Виленский Б.С.. Современная тактика борьбы с инсультом. СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2005. 288 с.
16. Шевченко Ю.Л., Кузнецов А.Н., Виноградов О.И Лакунарный инфаркт головного мозга. – М.: РАЕН, 2011. 159 с.
17. Amarenco P., Goldstein L.B., Sillesen H. Coronary Heart Disease Risk in patients with stroke or transient ischemic attack and no known Coronary Heart Disease // Stroke. 2010. Vol. 41. P. 426–430.
18. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D. Relationship between blood pressure and stroke risk in patients with symptomatic carotid occlusive disease // Stroke. 2003. Vol. 34. P. 2583–2592.
19. Halliday A., Harrison M., Hayter E. et al. 10-year stroke prevention after successful carotid endarterectomy for asymptomatic stenosis (ACST-1): a multicentre randomised trial // Lancet. 2010. Vol. 376(9746). P. 1074–1084.
20. Симоненко В.Б., Широков Е.А., Фролов В.М. Клиническая кризология в кардионеврологии. Руководство для врачей. –М.: КВОРУМ, 2013. 294
21. Rubio-Luengo M.A., Maldonado-Martín A., Gil-Extremera B. et al. Variations in magnesium and zinc in hypertensive patients receiving different treatments // Am. J. Hypertens. 1995. Vol. 8(7). P. 689–695.
22. Котова О.В., Акарачкова Е.С. Гипертензивная энцефалопатия: патогенез и общие принципы профилактики // Фарматека. 2010. № 2 (206). С. 66–71.
23. Whang R., Whang D., Ryan M. Refractory potassium repletion: a consequence of magnesium deficiency // Arch. Intern. Med. 1992. Vol. 152. P. 40–45.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak