Профилактика повторного ишемического инсульта должна начинаться как можно скорее после развития первого инсульта или ТИА. Она основывается на коррекции факторов его риска и включает как лекарственные, так и нелекарственные методы профилактики. К наиболее значимым корригируемым факторам риска ишемического инсульта относят курение, злоупотребление алкоголем, артериальную гипертонию, атеросклеротический стеноз сонных артерий, повышение уровня холестерина в крови, заболевания сердца и сахарный диабет [1–3,11,23].
При проведении ретроспективного анализа исследования CAPRIE (7) факторы риска повторного инсульта были систематизированы с оценкой важности каждого из факторов в баллах (табл. 1).
Видимым преимуществом шкалы для практического врача является возможность определения риска повторного инсульта, опираясь практически только на данные анамнеза. Итоговая сумма баллов позволяет быстро оценить степень риска повторного инсульта.
Нелекарственные
методы профилактики
Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска развития ишемического инсульта, и после 5 лет воздержания от курения риск возникновения инсульта у бывшего курильщика мало отличается от его риска у никогда не курившего человека [26]. Отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет снижают риск развития повторного ишемического инсульта [5]. Даже у пожилых людей, имеющих очень большой стаж курения, доказана эффективность прекращения курения или уменьшения числа выкуриваемых сигарет как средства предупреждения повторного инфаркта миокарда и ишемического инсульта.
Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков. Умеренное употребление алкоголя (не более бутылки пива, стакана вина или 30–60 мл крепких напитков в сутки) несколько снижает риск развития первого ишемического инсульта, что может быть связано со снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением содержания холестерина и фибриногена в сыворотке крови [19]. Однако у больных, перенесших ишемический инсульта или ТИА, употребление даже умеренных доз алкоголя не доказано как средство снижения риска развития повторного инсульта.
Низкая физическая активность повышает риск развития инсульта, а регулярные физические нагрузки снижают риск его возникновения. Мета–анализ исследований, изучавших влияние физической активности на развитие инсульта, показал, что средняя и значительная физическая активность (в сравнении с низкой физической активностью) снижают риск развития инсульта (соответственно на 20% и 27%) и связанной с ним смертности [14]. У больных, перенесших ишемический инсульт, малоподвижный образ замедляет процесс восстановления и повышает риск повторного инсульта. Поэтому рекомендацией служат постепенное достижение физической активности, которая была до инсульта, и её постепенное увеличение, если она была низкой, для предупреждения повторного инсульта [11,23]. Больным, перенесшим ишемический инсульт с выраженной инвалидностью, также показаны умеренные регулярные физические нагрузки под руководством специалиста по лечебной гимнастике. Эффект регулярных физических упражнений связывается с их благоприятным влиянием на массу тела, уровень артериального давления (АД), содержание холестерина в сыворотке крови и толерантность к глюкозе.
Рациональное питание имеет большое значение в профилактике первого и повторного ишемического инсульта. Целесообразно употребление в достаточном количестве свежих фруктов и овощей, растительного масла, свежей рыбы и ограничение потребления продуктов, богатых холестерином, и поваренной соли. При сахарном диабете необходимы строгий контроль уровня глюкозы в крови, диета, использование препаратов сульфонилмочевины или инсулина с учетом индивидуальных показаний.
Снижение избыточного веса рекомендуется для предупреждения повторного ишемического инсульта, потому что ожирение считается независимым фактором риска ишемического инсульта для разных рас и этнических групп [11,23]. Однако нет ни одного большого исследования, в котором было показано, что снижение избыточного веса, уменьшает риск развития инсульта. Хотя это вероятно, учитывая, что снижение избыточного веса обычно вызывает уменьшение АД, нормализацию уровня глюкозы и холестерина в крови. Целесообразно постепенное достижение нормальной массы тела (индекс массы тела от 18,5 до 24,9 кг/м2) путем снижения калорийности питания, увеличения физической активности.
Лекарственные методы профилактики
Антигипертензивная терапия
Нормализация артериального давления представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ишемического инсульта [1–3,11,15,18,23]. Мета–анализ рандомизрованных исследований, посвященных вторичной профилактике инсульта, показывает, что при существенном снижении повышенного АД риск развития инсульта снижается на 30–40% (15). Лечение антиигпертензивными средствами приводит к достоверному снижению всех типов повторных инсультов, а также инфаркта миокарда и к уменьшению частоты смертельного инсульта и смерти от всех сосудистых заболеваний [18].
У больных, перенесших ТИА или инсульт, снижение частоты повторного инсульта установлено при использовании диуретиков [16], ингибитора ангиотензинпревращающего фермента – АПФ [27], блокатора рецепторов к ангиотензину [25], комбинации диуретика с ингибитором АПФ [17], поэтому использование этих лекарственных средств представляется предпочтительным. Чем более значительно снижалось АД при антигипертензивной терапии, тем более существенно уменьшалась частота развития повторного инсульта [11,15,18,23].
В настоящее время ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта [11,25]. Например, в исследовании HOPE ингибитор АПФ рамиприл привел к снижению на 24% риска развития инсульта, инфаркта миокарда сосудистой смерти у 1013 больных, перенесших ТИА или инсульт [27].
Вероятно, что механизмы, посредством которых ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину предупреждают развитие инсульта, не ограничиваются их способностью снижать АД. Большое значение могут иметь их антиатерогенные эффекты, опосредованные воздействием на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему [11,25].
Оптимальный уровень АД, который должен быть достигнут у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, окончательно не определен [11,23]. Если у больного нет выраженных стенозов или закупорок сонных артерий, следует стремиться к нормальному АД (систолическое АД – 120–130 мм рт.ст., диастолическое АД 80–85 мм рт.ст.). У больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт и имеющих выраженный стеноз внутренней сонной артерии, особенно двусторонний, эффективность нормализации АД остается сомнительной [21]. В этих случаях необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о хирургическом лечении. В тех случаях, когда хирургическое лечение не проводится, и у больного остаются значительные стенозы или закупорки сонных и позвоночных артерий, не следует стремиться к нормализации АД, поскольку это связано с риском ишемических осложнений [21].
Статины
Статины представляют одни из наиболее эффективных лекарственных средств для профилактики развития инсульта у больных с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом и другими заболеваниями, при которых имеется высокий риск развития ишемического инсульта [1,2,11,23]. В исследовании HPS показано, что применение симвастатина у больных, перенесших инсульт, снижает частоту основных сердечно–сосудистых событий (преимущественно инфаркта миокарда), но не повторный ишемический инсульт [13]. В исследовании SPARCL установлено, что назначение аторвастатина в больших дозах (80 мг в сутки) у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА, снижает частоту развития повторного инсульта и основных сердечно–сосудистых заболеваний, не увеличивая при этом существенно частоту других заболеваний [4].
В настоящее время статины рекомендуются больным, перенесшим некардиоэмболический инсульт или ТИА, а также больным с кардиоэмболическим инсультом при наличии других показаний, например, ишемической болезни сердца, сахарного диабета [11].
Антитромботическая терапия
Антитромботическая терапия показана всем больным, перенесшим ТИА или ишемический инсульт, и включает в себя прием антитромбоцитарных средств и непрямых антикоагулянтов (при мерцательной аритмии).
Антитромбоцитарная терапия занимает одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ишемического инсульта [1–3,8,11,23]. В настоящее время общепризнанна тромбогенная теория осложнений атеросклероза, согласно которой в развитии ишемического инсульта и других сердечно–сосудистых заболеваний большое значение имеет повышенная агрегационная способность тромбоцитов. Тромбоциты, фиксируясь на атеросклеротической бляшке или измененном эндотелии сосудов, высвобождают многие вещества (тромбоцитарный фактор роста и др.), способствуя развитию тромбоза, что и обосновывает применение антитромобоцитарных средств для профилактики различных клинических проявлений атеросклероза. Антитромбоцитарные средства снижают агрегационные способности тромбоцитов, предупреждая тем самым развитие ишемического инсульта, других сердечно–сосудистых заболеваний и смерти.
Согласно Европейским рекомендациям по вторичной профилактике ишемического инсульта доказана эффективность следующих антитромбоцитарных препаратов: ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогрела (Плавикса), АСК в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения (ЗВ). Мета–анализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, показал, что длительный (в течение трех лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 20% [8].
Наиболее известным и широко применяемым из антитромбоцитарных средств является АСК. Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А2. Помимо снижения синтеза тромбоксана, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина.
АСК для вторичной профилактики ишемического инсульта в настоящее время рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг в сутки [8,11,23]. Мета–анализ нескольких рандомизированных исследований показал, регулярный приём АСК снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти в среднем на 13% [8]. При использовании малых (75–160 мг), средних (160–325 мг) и высоких (500–1500 мг) доз АСК не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании малых доз реже встречались осложнения со стороны желудочно–кишечного тракта.
Сравнительно новую группу антитромбоцитарных средств представляют производные тиенопиридина – тиклопидин и клопидогрел. Они подавляют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и другими индукторами их склеивания, оказывая тем самым сильное антиагрегационное действие.
Клопидогрел (Плавикс) представляет производное тиенопиридина, химически сходное с тиклопидином, но имеющее меньше побочных эффектов. В настоящее время из тиенопиридинов только клопидогрел рекомендуется для вторичной профилактики ишемического инсульта в европейских рекомендациях [11]. В исследовании CAPRIE показано, что прием 75 мг клопидрогела по сравнению с 325 мг АСК, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти на 8,7%, при этом клопидогрел обладает сопоставимым с АСК профилем безопасности [7].
Согласно Европейским рекомендациям по профилактике повторного ишемического инсульта, в тех ситуациях, когда больной перенес как ТИА или ишемический инсульт, так и стентирование коронарных артерий или мелкоочаговый инфаркт миокарда (без образования зубца Q) или имеет нестабильную стенокардию, показан в течение не менее 12 месяцев прием комбинации клопидогрела и АСК по 100 мг в стуки [11].
Дипиридамол представляет еще одно антитромбоцитарное средство, используемое для вторичной профилактики ишемического инсульта. В исследовании ESPS–2 6602 больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, методом рандомизации получали: 1) 25 мг АСК в сочетании с 200 мг дипиридамола ЗВ два раза в сутки, 2) 50 мг АСК, 3) 200 мг дипиридамола ЗВ два раза в сутки или 4) плацебо [9]. Результаты проведенного исследования показали, что в сравнении с плацебо риск инсульта уменьшился на 18% при приеме АСК, на 16% при использовании дипиридамола и на 37% при приеме комбинации АСК и дипиридамола. Побочные эффекты, приводящие к отмене лечения в группе при приеме АСК и дипиридамола ЗВ, отмечались примерно в четверти случаев.
Целью исследования ESPRIT было также показать преимущество комбинации дипиридамола ЗВ и АСК над приемом одного АСК [10]. Больные, перенесшие ТИА или малый инсульт, принимали АСК (1376 больных) или комбинацию дипиридамола ЗВ и АСК (1363 больных) в течение от трех до пяти лет. Основные сердечно–сосудистые события (инсульт, инфаркт миокарда, смерть от сердечно–сосудистых заболеваний) развились у 216 больных (16%), леченных АСК, и реже – у 173 больных (13%), леченных комбинацией дипиридамола ЗВ и АСК. Достоверные различия по первичным конечным точкам были достигнуты через 2,5 года лечения. Побочные эффекты, приводящие к отмене лечения, при приеме АСК и дипиридомола ЗВ отмечались в 34% случаев, при приеме АСК – в 13% случаев.
В исследовании PROFESS сравнивалась эффективность комбинации 200 мг дипиридамола и 25 мг АСК, использованная дважды в стуки и 75 мг клопидогрела однократно в сутки в отношении профилактики повторного инсульта (первичная конечная точка), других сердечно–сосудистых событий, включая смерть (вторичные конечные точки) у 20232 больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт [24]. В течение 2,5 лет (в среднем) повторный ишемический инсульт разился у 916 больных (9,0%), принимавших АСК, и у 889 больных, принимавших клопидогрел (8,8%). Инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сердечно–сосудистых заболеваний развились в 13,1% случаев в каждой группе больных. Все большие геморрагические осложнения, включая внутричерепное кровоизлияние, встречались чаще в группе лечения комбинацией АСК + дипиридамол ЗВ (4,1%), чем в группе лечения клопидогрелом (3,6%), т.е. относительный риск развития внутричерепных кровотечений достоверно увеличился на 42% в группе АСК + дипиридамол ЗВ в сравнении с клопидогрелом. Побочные эффекты, такие как головокружения, обмороки, а также головная боль, приводящая к отмене лечения, достоверно чаще отмечались в группе лечения АСК + дипиридамол ЗВ (16,4%), чем в группе лечения клопидогрелом (10,6%).
Результаты исследования PROFESS показали, что прием клопидогрела и комбинации 200 мг дипиридамола ЗВ с АСК в равной степени предупреждает повторный ишемический инсульт и другие сердечно–сосудистые события, при этом отмечается более высокая частота геморрагических событий и побочных эффектов, приводящих к отмене лечения, при использовании комбинации дипиридмола ЗВ и АСК [24].
В Европейских рекомендациях по профилактике повторного ишемического инсульта [11] отмечается преимущество клопидогрела и комбинации 200 мг дипиридамола ЗВ и АСК над приемом АСК. В тех случаях, когда АСК не переносится, показан прием клопидогрела. Преимущество клопидогрела над АСК особенно существенно у больных с клиническими проявлениями атеросклероза в нескольких сосудистых бассейнах. Комбинация клопидгрела и АСК рекомендуется в тех случаях, когда у больного недавно произошли коронарные события или стентирование коронарных артерий.
Непрямые антикоагулянты рекомендуются больным с мерцательной аритмией, внутрижелудочковым тромбом, недавно (до трех месяцев) перенесенным инфарктом миокарда, ревматическим поражением митрального клапана, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ишемического инсульта. Дозу варфарина подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализующее отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2,5 [1,2,11,23]. У больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт на фоне мерцательной аритмии, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2–3 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте больших кровотечений (2,8% в год).
В тех случаях, когда назначение непрямых антикоагулянтов у больных, перенесших кардиоэмболический инсульт или ТИА, опасно в связи с высоким риском возможных осложнений, например, желудочных кровотечений, показано применение АСК или других антитромбоцитарных средств. Исследование ACTIVE–A показало, что у больных с мерцательной аритмией, которые не могут или не хотят принимать непрямые антикоагулянты, комбинация клопидогрела и АСК более эффективна, чем АСК, снижая риск развития ишемического инсульта на 28% в сравнении с АСК [28].
Каротидная эндартерэктомия (удаление атеросклеротической бляшки из сонной артерии) рекомендуется при выраженном стенозе (сужении 70–99% диаметра) внутренней сонной артерии на стороне перенесенных ТИА или ишемического инсульта, сопровождающегося незначительной инвалидностью или без неё [11,21–23]. Каротидную эндартерэктомию следует проводить только в специализированной клинике, в которой частота осложнений при этой операции не превышает 6%. Каротидную эндартерэктомию рекомендуется выполнить как можно быстрее после перенесенного ишемического события (в течение первых двух недель). При увеличении срока с момента ишемического поражения головного мозга эффективность каротидной эндартерэктомии постепенно снижается [21,22]. .
Каротидная эндартерэктомия может быть проведена у мужчин и при умеренной степени (сужении 50–69% диаметра) стеноза внутренней сонной артерии в ранние сроки с момента ТИА или малого инсульта [11,21–23].
В тех случаях стеноза внутренней сонной артерии, когда каротидная эндартерэктомия противопоказана или стеноз расположен в недоступном для этой операции месте, можно использовать ангиопластику и установку стента. После установления стента рекомендуется в течение не менее одного месяца прием комбинации клпоидогрела и а АСК, в последующем прием одного из этих лекарственных средств [11].
Важно отметить, что пожилой и старческий возраст больного не рассматривается как противопоказание к хирургическому лечению, до и после операции рекомендуется прием антитромбоцитарных средств.
Реалии вторичной профилактики
ишемического инсульта
К сожалению, эффективная профилактика повторного ишемического инсульта проводится в настоящее время только у небольшой части больных в нашей стране. Хирургические методы лечения и прием статинов осуществляются сравнительно редко. Среди пациентов с артериальной гипертонией, перенесших ТИА или ишемический инсульт, преобладает нерегулярный прием антигипертензивных средств в зависимости от самочувствия, зачастую без строгого контроля АД. Даже антитромбоцитарные средства, включая АСК, постоянно принимает только часть больных. В тех случаях, когда у больных, принимающих АСК, развивается повторный ишемический инсульт, редко назначаются другие антитромбоцитарные средства (например, Плавикс).
Многие больные, перенесшие ишемический инсульт или ТИА, не проводят профилактику повторного инсульта и других сердечно–сосудистых заболеваний, потому что недостаточно информированы об эффективных средствах лечения. Сравнительно часто пациенты, перенесшие ТИА или ишемический инсульт, не обращаются регулярно за медицинской консультацией после выписки из больницы. Относительно небольшая часть больных наблюдается в специализированных центрах по реабилитации после инсульта. Многие пациенты регулярно (или курсами) принимают только препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, при этом не используются антитромбоцитарные средства и другие эффективные методы вторичной профилактики ишемического инсульта.
Заключение
Таким образом, в настоящее время установлены эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта: отказ от курения и злоупотребления алкоголем, нормализация АД (на основе применения антигипертензивных средств), длительный прием антитромбоцитарных средств или варфарина (при мерцательной аритмии), каротидная эндартерэктомия (при выраженном стенозе внутренней сонной артерии) и прием статинов.
Эффективность профилактики ишемического инсульта значительно возрастает, когда у больного, перенесшего ТИА, используются все возможные эффективные лекарственные и нелекарственные средства. Важным направлением оптимизации антитромбоцитарной терапии является более широкое использование клопидогрела, особенно у больных, имеющих клинические проявления атеросклероза в разных сосудистых бассейнах. При сочетании у больного недавно перенесенного ишемического инсульта (или ТИА) и коронарных событий, а также стентирования коронарных артерий показан в течение не менее 9 месяцев прием клопидогрела (Плавикса) и АСК по 100 мг в стуки.
К сожалению, в нашей стране эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта используются у относительно небольшой части больных. Их широкое внедрение в повседневную клиническую практику способно привести к существенному снижению заболеваемости повторным ишемическим инсультом и смертности от него в нашей стране.
Литература
1. Дамулин И.В., Парфенов В.А., Скоромец А.А., Яхно Н.Н. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей» / Под ред. Н.Н. Яхно. – М. Медицина, 2005. – Т.1. – С. 231–302.
2. Инсульт: диагностика, лечение и профилактика. Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. – М.:МЕДпресс–информ, 2008 – 288 с.
3. Фейгин В., Виберс Д., Браун Р. Инсульт: Клиническое руководство. М.: Бином; СПб.: Диалект, 2005.
4. Amarenco P., Bogousslavsky J., Amarenco P. et al. High– dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N Engl J Med. – 2006; 355: 549–559.
5. Bak S., Sindrup S.H., Alslev T. et al.. Cessation of smoking after first–ever stroke: a follow–up study. // Stroke. – 2002; 33: 2263–2269
6. Bhatt D., Fox K., Hacke W. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. // N Engl J Med 2006;354:1706–1717
7. CAPRIE Streering Commitee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). // Lancet – 1996; 348: 1329–1339.
8. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. // BMJ – 2002. – 324:71–86.
9. Diener H.C., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study, 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. // J Neurol Sci. – 1996; 143: 1–13
10. The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial.// Lancet – 2006; 367: 1665–1673.
11. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc Dis. – 2008; 25:457–507.
12. Haas W.K., Easton J.D., Adams H.p. et al. A randomised trial comparing ticlopedine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients. // N.Engl.J.Med. – 1989; 329: 501–507.
13. Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high–risk individuals: a randomised placebo–controlled trial // Lancet – 2002; 360:7–22.
14. Lee C.D., Folsom A.R., Blair S.N.. Physical activity and stroke risk: a meta–analysis. // Stroke – 2003; 34: 2475–2481
15. Lawes C.M.M., Bennett D.A., Feigin V.L., Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews. // Stroke – 2004; 35: 776–785
16. Post–stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. // Chin Med J – 1995;108:710–717.
17. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril–based blood–pressure–lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient schaemic attack. // Lancet – 2001; 358: 1033 – 1041.
18. Rashid P., Leonardi–Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review. // Stroke – 2003; 34: 2741–2748
19. Reynolds K., Lewis B., Nolen J.D. et al.. Alcohol consumption and risk of stroke: a meta–analysis. // JAMA – 2003; 289: 579–588.
20. Ringleb P.A., Bhatt D.L., Hirsch A.T. et al. For the Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events Investigators. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. // Stroke – 2004; 35: 528–532
21. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D., for the Carotide Endarterectomy Trialist`s Collaboration. Relationship between Blood Pressure and Stroke Risk in Patients With Symptomatic Carotid Occlusive Disease. // Stroke – 2003; 34: 2583–2592.
22. Rothwell P.M., Eliasziw M., Gutnikov S.A. et al. Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. // Lancet – 2004; 363: 915–924
23. Sacco R. L., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co–Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline // Stroke – 2006; 37: 577 – 617.
24. Sacco R. L, Diene H.C, Yusuf S. et al. Aspirin and Extended–Release Dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent Stroke // N Engl J Med. – 2008. – 359:1238–1251.
25. Schrander J., Luders S., Kulschewski A. et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosaran compared with netrendipine for secondary prevention (MOSES study) // Stroke.–2005.–36:1218–1226.
26. Wannamethee S.G., Shaper A.G., Whincup P.H., Walker M. Smoking cessation and the risk of stroke in middle–aged men. // JAMA – 1995; 274: 155–160
27. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. // N Engl J Med.– 2000; 342: 145–153.
28. The ACTIVE Investigators Effect of сlopidogrel аdded to aspirin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med 2009; 360:2066–2078.
