Проблема медикаментозного лечения эпилепсии остается одной из наиболее сложных задач клинической неврологии. Это обусловлено широкой распространенностью заболевания, высокой частотой инвалидизации и социальной дезадаптацией больных эпилепсией. Заболеваемость эпилепсией составляет в среднем 30–50 человек на 100 тыс. населения, в большинстве случаев приходится на возраст от 20 до 30 лет и приводит к инвалидизации наиболее трудоспособной части населения [Громов С. А., 2004].
В настоящее время накоплен большой опыт медикаментозного лечения эпилепсии. Корректное применение современных антиэпилептических препаратов (АЭП) позволяет достичь высоких результатов. Опре­делены базовые, а также препараты первого и второго ряда выбора у больных с различными формами эпилепсии. Разработаны подходы адекватного дозирования АЭП и стратегия проведения терапевтического лекарственного мониторинга. Тем не менее, несмотря на ин­тен­сивное развитие нейрофармакологии, синтез новых высокоэффективных антиэпилептических препаратов и накопленный опыт их клинического применения, сохраняется достаточно высокий процент фармакорезистентных форм заболевания, требующих назначения терапии двумя, а в отдельных случаях и тремя антиэпилептическими препаратами.
Несомненно, совместное назначение двух АЭП, помимо ожидаемого клинического эффекта, несет за собой более высокий риск развития побочных эффектов. Необходимо учитывать, что выбранная политерапия будет осуществляться на протяжении нескольких лет и должна быть тщательно взвешена с позиции возникновения нежелательных явлений. По результатам исследования Pellock J. M. с соавт. (1991), риск развития печеночной недостаточности увеличивается в 5 с половиной раз у больных, получающих политерапию, зна­чительно чаще встречаются в литературе описания тяжелых гематологических осложнений, в частности, тром­боцитопении при совместном назначении препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина [Finste­rer J., Pelzl G., Hess B., 2001].
Помимо фармакодинамического взаимодействия препаратов, осуществляемого на рецепторном уровне и косвенно оцениваемого нами на основании клинической картины течения заболевания (изменения характера и частоты эпилептических припадков, появления по­бочных эффектов) и данных нейрофизиологических методов исследования (электроэнцефалографии), не­об­­ходимо учитывать и наличие фармакокинетического взаимодействия. Последнее может осуществляться на всех этапах фармакокинетического процесса: аб­сор­б­ции, распределения, метаболизма и элиминации ксенобиотиков из организма. Основными механизмами взаимодействия ксенобиотиков являются: изменения скорости абсорбции и биодоступности, конкурентное связывание с белками плазмы крови, ускорение или снижение скорости метаболизма, опосредованное через систему цитохрома Р450 и др. Следствием данных взаимодействий является изменение концентрации ксенобиотика в сыворотке крови и органе–мишени, что клинически может быть значимым и приводить как к развитию побочных эффектов, так и к снижению эффективности проводимой терапии. Наличие фармакокинетического взаимодействия определяет необходимость проведения терапевтического лекарственного мониторинга и коррекции дозы АЭП.
Таким образом, перед нами стоит задача поиска схем рациональной политерапии, отвечающих двум глав­ным условиям: во–первых, положительным фармакодинамическим взаимодействием, то есть потенцированием действия друг друга (синергизм) при низком риске развития побочных эффектов; во–вторых, минимальным или хорошо прогнозируемым фармакокинетическим взаимодействием на этапах абсорбции, распределения, элиминации ксеонобиотиков из организма.
Материалы и методы
В соответствии с поставленными целями и задачами в исследование вошли пациенты с локально обусловленными и генерализованными формами эпилепсии, монотерапия у которых базовыми антиэпилептическими препаратами (препаратами вальпроевой кислоты (ВК), карбамазепином (К)) с адекватно подобранными суточными дозами не позволила достичь урежения припадков более чем на 50% при наличии их исходно высокой частоты (1 раз в месяц и выше).
По результатам клинико–инструментальных исследований в группе больных с локально обусловленными формами заболевания в достаточно высоком проценте случаев была установлена лобная (n=17; 31,5%) эпилепсия, что косвенно подтверждает тяжелый характер ее течения. Височная, теменная и затылочная формы были выявлены в 29 (53,7%), 5 (9,3%) и 3 (5,6%) случаях соответственно. В группе больных с генерализованными формами превалировала эпилепсия с изолированными генерализованными тонико–клоническими припадками (ГТКП) (n=9; 56,3%), в то время как юношеская миоклоническая и юношеская абсансная эпилепсии были установлены в 6 (37,5%) и 2 (12,5%) случаях соответственно.
Для больных обеих групп было характерно наличие ряда общих признаков, которые выступали факторами труднокурабельного течения заболевания: высокая длительность заболевания (9,2±4,4 и 6,1±4,5 лет в первой и второй группах соответственно), высокая частота и полиморфизм эпилептических припадков, грубое на­рушение биоэлектрической активности головного мозга (БАГМ) и формирование зеркальных очагов по данным электроэнцефалографии, структурные пора­же­ния го­лов­ного мозга по данными МРТ у больных с ло­каль­но обусловленными формами эпилепсии (ЛОФЭ) (рис. 1).
Подавляющему большинству пациентов до включения в исследование проводилось длительное некорректное лечение: назначение АЭП в неадекватно низких дозах (n=38; 54,3%), политерапия АЭП без учета фармакокинетического взаимодействия АЭП, не обеспечивающая их адекватного уровня в крови (n=19; 27,1%), некорректный выбор группы препарата (n=8; 11,4%). Достаточно часто больными самостоятельно проводилась отмена лечения, осуществлялся нерегулярный прием лекарств, несмотря на рекомендации врачей–специалистов, понижение дозы, что было связано как со снижением критики к своему состоянию, формирующимися когнитивными расстройствами, так и в отдельных случаях с материальным положением. Таким образом, длительная неадекватная терапия является одним из главных факторов формирования прямой и перекрестной толерантности мембранных рецепторов нейронов к антиэпилептическим препаратам [Зен­ков Л.Р., 2003].
С целью изучения фармакодинамического взаимодействия нами проанализирована частота и характер эпилептических припадков, характер побочных эффектов, динамика электроэнцефалографических показателей у больных с труднокурабельными формами эпилепсии, получающих различных схемы политерапии анти­эпилептическими препаратами.
С целью изучения фармакокинетического взаимодействия у всех пациентов было выполнено исследование уровня базовых антиэпилептических препаратов до и после назначения политерапии, а в ряде случаев – расчет параметров абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации (АРМЭ).
Результаты
собственных исследований
Во всех случаях до назначения второго препарата проводилось лечение базовыми АЭП – препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином. Их суточная доза изначально корректировалась на основании результатов терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) и составляла в среднем 1457,7±543,1 и 1183,3±364,1 мг/дн соответственно. Колебания уровня препаратов в сыворотке крови в течение дня находились в пределах терапевтического интервала, рассматриваемого нами в диапазоне от 6 до 12 мкг/мл в случае карбамазепина и от 50 до 120 мкг/мл – вальпроатов [Warner A., 1998].
Несмотря на то, что результаты совместной терапии леветирацетамом и препаратами вальпроевой кислоты, леветирацетамом (ЛВТ) и карбамазепином оценивались на небольшой группе пациентов (в 9 и 5 случаях соотв.), был получен высокий терапевтический эффект во всех наблюдениях. Эти результаты позволяют утверждать достаточную клиническую эффективность предложенных схем политерапии. При этом у больных юношеской миоклонической эпилепсией совместное применение ЛВТ и ВК позволило достичь купирования миоклоний во всех случаях (n=3). У больных с парциальными типами припадков совместное применение ЛВТ с К, ЛВТ с ВК также позволило достичь достаточно высоких результатов и привело к урежению припадков более чем на 50% у 7 из 9 пациентов. Среди побочных эффектов превалировали мягкие нейротоксические нарушения. В то же время у одного пациента наблюдалась аггравация простых парциальных припадков – повторное введение диазепама позволило продолжить лечение без коррекции схемы политерапии.
В группе больных с локально обусловленными и ге­нерализованными формами эпилепсии в 16 и 11 случаях соответственно к базовой терапии препаратами вальпроевой кислоты был назначен ламотриджин (Л). Переход на политерапию привел к значимому урежению эпилептических припадков в обеих группах пациентов. При этом удалось достичь ремиссии всех типов эпилептических припадков у 2 пациентов с симптоматической лобной и височной эпилепсией, а также у 2 пациентов с идиопатическими генерализованными формами (юношеская миоклоническая, детская абсансная эпилепсия), что указывает на широкий терапевтический спектр выбранной схемы терапии [Ferrie C.D., Panayioto­poul­os C.P., 1994, McCabe P.H., McNew C.D., Michel N.C., 2001]. В 6 случаях у больных с парциальными и 6 – с генерализованными формами эпилепсии удалось достичь существенного урежения припадков. При этом у больных с локально обусловленными формами эпилепсии в первую очередь удавалось достичь контроля над вторичными ГТКП (ВГТКП) и психомоторными автоматизмами при сохраняющихся простых парциальных припадках, что свидетельствует о длительном сохранении эпилептогенного очага [Гро­мов С. А., 2004]. Вы­бран­ное сочетание в группе больных с генерализованными формами эпилепсии показало высокую эффективность по отношению ко всем типам эпилептических припадков: абсансам, миоклониям, ГТКП. В то же время в половине случаев клинического эффекта достичь не удалось, что, по–видимому, связано с генетическими особенностями вольтажзависимых каналов и нейротрансмиттерных рецепторов, формирующих абсолютную фармакорезистентность [Lu­cas P.T., Meadows L.S., Nicholls J., Rags­dale D.S., 2005, Ragozzino D., Palma E., Di Anelatonio S., et al., 2005]. При анализе характера побочных эффектов типичным было развитие аллергических реакций в виде кожных высыпаний папулезного характера в 18,5% (n=5) случаев. Данные нарушения возникали в течение первого месяца терапии и регрессировали при снижении дозы ламотриджина. В то же время в одном случая развилась тяжелая иммуно–ал­лер­гическая реакция в виде синдрома Сти­вен­са–Джон­са, что потребовало полной отмены терапии и указывало на механизм идиосинкразии в формировании данного нежелательного эффекта.
В группе больных с локальными эпилепсиями к ба­зо­вой терапии препаратами ВК дополнительно назначался карбамазепин в 10 случаях, а к базовой терапии карбамазепином – ламотриджин и фенобарбитал (ФБ) в 11 и 8 случаях соответственно. Клини­ческая эффективность проводимого лечения была приблизительно равной и позволила достичь значимого урежения припадков (более чем на 50%) в среднем в 46–60% случаев.
Вместе с тем, несмотря на то, что эффективность у больных, получающих различные схемы политерапии, была приблизительно равной, побочные эффекты отчетливо отличались как по структуре, так и по частоте возникновения. Назначение карбамазепина к базовой терапии препаратами вальпроевой кислоты явилось причиной развития тромбоцитопении до 110х109, лейкопении до 4,0х109 у одного пациента, что клинически сопровождалось петехиальными кожными кровоизлияниями. Назначение терапии карбамазепином и фенобарбиталом, а также карбамазепином и ламотриджином привело к развитию нейротоксических побочных эффектов в 62,5 и 27,3% случаев соответственно. Для пациентов были характерны жалобы на повышенную сонливость, утомляемость, снижение памяти, головокружения несистемного характера, в неврологическом статусе – появление нистагма, интенции при выполнении пальце–носовой и пальце–молоточковой проб. Особенно важно подчеркнуть, что назначение ФБ и К приводило в 62,5% случаев к описанным нежелательным эффектам. Развитие побочных эффектов послужило причиной отмены ламотриджина и барбитуратов в 9,1% и 12,5% случаев соответственно.
Таким образом, рассматриваемые схемы политерапии показали приблизительно одинаковую клиническую эффективность как в группе с локально обусловленными, так и с генерализованными труднокурабельными формами эпилепсии, однако достоверно отличались по характеру и частоте развития побочных эффектов. Тем не менее наиболее широкий терапевтический спектр показало совместное назначение леветирацетама и препаратов вальпроевой кислоты, ламотриджина и препаратов вальпроевой кислоты.
Фармакокинетическая интерференция антиэпилептических препаратов у больных
с труднокурабельными формами эпилепсии
С целью изучения фармакокинетического взаимо­дей­ствия препаратов у всех пациентов было выполнено исследование уровня карбамазепина и вальпроатов до и после назначения второго антиэпилептического препарата, а в ряде случаев – расчет параметров АРМЭ.
Средние суточные дозы, используемые в нашем ис­следовании, и результаты определения уровня базовых АЭП в сыворотке крови до и после назначения различных схем политерапии представлены в таблице 1.
Назначение леветирацетама и ламотриджина к базовой терапии препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепином не привело к достоверному изменению ни одного из фармакокинетических параметров, отражающих процессы абсорбции, распределения и элиминации. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» составила 2301,0±965,6 и 2413,3±1030,4 мкг.ч.мл–1, 223,1±96,5 и 181,2±80,9 мкг.ч.мл–1 в случае препаратов ВК (p=0,17) и К (p=0,40) соответственно. Как следствие – проведения ТЛМ и коррекции суточной дозы базовых препаратов не потребовалось ни в одном случае.
Назначение карбамазепина к базовой терапии препаратами вальпроевой кислоты у 10 пациентов привело к снижению минимальной равновесной концентрации вальпроатов в сыворотке крови в среднем на 27% по сравнению с ее исходным уровнем. Расчет параметров АРМЭ показал высокозначимое (p=0,003) снижение площади под фармакокинетической кривой «С – t» вследствие значимого (p=0,047) увеличения клиренса с 4,8±1,2 мл/ч/кг до 6,2±1,9 мл/ч/кг и снижения периода полувыведения с 15,2±4,9 ч до 13,3±4,1 ч вальпроатов. Значимых различий между параметрами распределения и абсорбции получено не было. Увеличение скорости элиминации вальпроатов потребовало повышения суточной дозы препаратов вальпроевой кислоты с 22,4±6,4 до 27,3±8,4 мг/кг/дн.
Определение уровня карбамазепина в сыворотке крови после назначения фенобарбитала у 8 больных с локально обусловленными формами эпилепсии показало снижение его базового уровня в среднем на 25% (с 6,8±1,9 до 5,4±1,8 мкг/мл). Изучение фармакокинетического профиля показало значимое (р=0,011) снижение периода полувыведения с 22,3±8,8 ч до 18,8±10,2 ч и увеличение клиренса с 46,9±13,1 до 65,3±30,9 мл/ч/кг препарата. Как и в других случаях, степень снижения достаточно сильно варьировала между пациентами, определяя тем самым выраженную межиндивидуальную фармакокинетическую вариабельность и необходимость проведения процедуры ТЛМ.
Таким образом, изучение фармакокинетического взаимодействия АЭП позволило выявить отсутствие влияния на кинетику базовых АЭП леветирацетама и ламотриджина, а также значимое увеличение их клиренса при назначении индукторов микросомальных ферментов печени (в том числе барбитуратов).
Обсуждение полученных результатов
Изучение фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия антиэпилептических препаратов позволило выявить ряд закономерностей, позволяющих оптимизировать совместное назначение различных групп АЭП, выделить схемы политерапии первого и второго ряда выборов для достижения максимальной клинической эффективности с минимальным риском развития побочных эффектов.
Назначение совместной терапии препаратами вальпроевой кислоты и леветирацетамом, препаратами вальпроевой кислоты и ламотриджином показало высокую клиническую эффективность как в группе больных с симптоматическими и криптогенными локально обусловленными, так и с идиопатическими генерализованными формами эпилепсии. При этом совместная терапия ЛВТ с ВК показала более высокий клинический эффект у больных с генерализованными формами эпилепсии (в особенности у больных с синдромом Янца). Полученные результаты подтверждаются литературными данными, по которым ЛВТ успешно использовался у больных юношеской миоклонической эпилепсией при назначении как в режиме монотерапии [Verrotti A., Cerminara C., Coppola G., et al., 2008; Sharpe D.V., Patel A.D., Abou–Khalil B., Fenichel G.M., 2008], так и совместно с АЭП из других групп [Kumar S. P., Smith P. E., 2004]. По данным Labate A. с соавт. (2006), леветирацетам показал эффективность при лечении миоклоний в структуре других форм эпилепсий, в т.ч., характеризующихся тяжелым течением – тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества (severe myoclonic epilepsy of infancy, SMEI), синдроме Леннокса–Гасто (Len­nox–Gastaut syndrome, LGS), эпилепсии с миоклонически–астатическими приступами (myoclonic–astatic epilepsy, MAE), с миоклоническими абсансами (myoclonic absences, MA), миоклонической эпилепсии младенчества (benign myoclonic epilepsy in infancy, BMEI).
Высокую клиническую эффективность рассматриваемая схема политерапии показала также у больных с парциальными типами припадков. При этом эффективность ЛВТ у больных с локально обусловленными формами эпилепсии была определена в целом ряде исследований [Brodie M.J., Perucca E., Ryvlin P., et al. 2007; Glauser T.A., Ayala R., Elterman R.D., et al., 2006] и не вызывает сомнения. Однако необходимо учитывать возможность развития нейротоксических нарушений, а также парадоксальных эффектов в виде аггравации припадков.
В то же время необходимо учитывать, что у больных, вошедших в рассматриваемые нами группы, риск развития серийных и статусов эпилептических припадков достаточно высок. При этом, безусловно, незаменимую роль при оказании неотложных мероприятий будет играть возможность использования форм АЭП для внутривенного введения. Однако спектр препаратов, имеющих внутривенные формы, достаточно узкий: к ним относятся препараты вальпроевой кислоты, дифенин и леветирацетам. При этом если использование вальпроатов при оказании неотложной помощи не вызывает сомнения, то в последние годы в литературе появляется все больше публикаций раскрывающих возможность потенциального применения леветирацетама в данных ситуациях [Abend N. S., Flarance N., Finkel R.S., et al., 2008; Trabacca A., Profice P., Costanza M.C., et al., 2007; Schulze–Bonhage A., Hefft S., Oehl B., 2007]. Огра­ничением их использования является отсутствие в стране разрешенных форм МЗ РФ.
Совместная терапия препаратами вальпроевой кислоты и ламотриджином также показала широкий «терапевтический интервал» и высокую клиническую эффективность по отношению ко всем типам припадков – парциальным (сложным и ВГТПК) и генерализованным (абсансным, миоклоническим, ГТКП). Последнее позволило в ряде случаев снизить суточную дозу препаратов вальпроевой кислоты и тем самым уйти от дозозависимых побочных эффектов. В то же время их совместное назначение в каждом ? случае приводит к кожным аллергическим вы­сы­паниям, которые показывали свою бивалентность по механизму развития. При этом в одном случае данная терапия привела к развитию тяжелой иммуно–ал­лергической реакции по типу Стивен­са–Джон­са. Развитие кожных высыпаний в большинстве случаев требует либо полной отмены ламотриджина, ли­бо существенного снижения его дозы.
Изучение фармакокинетических аспектов позволило выявить отсутствие влияния леветирацетама и ламотриджина на кинетику ВК и К на всех этапах фармакокинетического процесса, что хорошо согласуется с ре­зуль­татами, представленными в работах Otoul C. (2007), Gidal B.E. (2005), Mataringa M.I. (2002). Поэтому мы полагаем, что проведение контрольного исследования уровня базовых АЭП в сыворотке крови после назначения леветирацетама и ламотриджина нецелесообразно. Минимальное влияние леветирацетама на кинетику других препаратов обусловлено рядом причин: высокой биодоступностью и отсутствием влияния пищи на его абсорбцию; низким связыванием с белками плазмы крови, что исключает конкуренцию в связи с белками с другими ксенобиотиками; линейным характером фармакокинетики, то есть повышением его уровня в сыворотке крови пропорционально увеличению дозы [E. Perucca, S.I. Johannessen, 2003]. Наличие у препарата почечного клиренса расширяет возможности его применения у больных с острыми и хроническими заболеваниями печени, однако ограничивает у больных с почечной недостаточностью.
Необходимо учитывать влияние вальпроатов на поведение ламотриджина в организме в виде увеличения периода его полувыведения в 1,5–2 раза, что требует снижения дозы в два раза, составляя в нашем исследовании 75–150 мг/сут. при медленном ее титровании. В исследованиях Gidal B.E. (2003) было высказано предположение о дозозависимом характере данного взаимодействия и показана большая его выраженность при повышении суточной дозы вальпроатов, рассматривая причиной ингибирования ферментов печени – фракции СУР2С9 цитохрома Р450 [Tanaka E., 1999].
Достаточно высокую эффективность у пациентов c ЛОФЭ при удовлетворительной переносимости показало совместное назначение препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина, что было отражено в ряде отечественных [Громов С. А., 2004] и зарубежных исследований [Steinborn B., 2005]. В то же время значимое увеличение клиренса с 4,8±1,2 до 6,2±1,9 мл/ч/кг и снижение периода полувыведения с 15,2±4,9 ч до 13,3±4,1 ч, подтверждаются и данными других исследований [Bowdle T. A., Levy R.H., Cutler R.E., 1979]. Это обстоятельство определяет необходимость коррекции суточной дозы базового препарата на основании результатов ТЛМ. Необходимо также учитывать более высокий риск гематологических осложнений в виде подавления тромбоцитарного и лейкоцитарного кровяных ростков.
Несмотря на высокий процент достижения ремиссии у пациентов, получающих совместную терапию карбамазепином и фенобарбиталом, а также карбамазепином и ламотриджином, в нашем исследовании наблюдалась достаточно высокая частота нейротоксических эффектов, достигающая 30 и 50% случаев соответственно. Последнее, по данным Spina E. с соавт. (1996), связано с увеличением фракции активного метаболита карбамазепин–10, 11–эпоксида, обладающего соб­ственной фармакологической активностью. Данные нежелательные эффекты были особенно выраженными в старшей возрастной группе, что указывает на необходимость осторожного использования этих схем терапии у пожилых людей.
Таким образом, совместное назначение препаратов вальпроевой кислоты и леветирацетама, препаратов вальпроевой кислоты и ламотриджина показывает высокую эффективность как в группе больных с локально обусловленными, так и с генерализованными формами эпилепсии. Совместную терапию карбамазепином и ламотриджином, а также карбамазепином и фенобарбиталом мы рассматриваем как схемы политерапии второго ряда выбора и, на наш взгляд, они должны назначаться с особой осторожностью у лиц старшей возрастной группы. Назначение индукторов микросомальных ферментов печени, в частности, карбамазепина и фенобарбитала, определяет необходимость проведения терапевтического лекарственного мониторинга базовых препаратов с целью коррекции их доз. Леветирацетам и ламотриджин влияния на кинетику базовых АЭП не оказывает.

Литература
1. Громов С.А. Контролируемая эпилепсия / С.А. Громов. – СПб.: ИИЦ Балтика, 2004. – 302 с.
2. Зенков Л. Р. Фармакорезистентные эпилепсии / Л. Р. Зенков, А. Г. Притько. – М.: МЕДпресс–информ, 2003. – 207 с.
3. Abend N. S. Intravenous levetiracetam terminates refractory focal status epilepticus / N. S. Abend, N. Florance, R. S. Finkel, et al. // Neurocrit. Care. – 2008 (abstract).
4. Bowdle T. A. Effect of carbamazepine on valproic acid kinetics in normal subjects / T. A. Bowdie, R. H. Levy, R. E. Cutler // Clin. Pharmacol. Ther. – 1979. – Vol. 26, N 5. – P. 629 – 634.
5. Brodie M. J. Comparison of levetiracetam and controlled–release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy / M. J. Brodie, E. Perucca, P. Ryvlin, et al. // Neurology. – 2007. – Vol. 68, N. 6. – P. 402 – 408.
6. Ferrie C. Therapeutic interaction of lamotrigine and sodium valproate in intractable myoclonic epilepsy / C. D. Ferrie, C. P. Panayiotopoulos // Seizure. – 1994. – Vol. 3, N. 2. – P. 157 – 159.
7. Finsterer J. Severe, isolated thrombocytopenia under polytherapy with carbamazepine and valproate / J. Finsterer, G. Pelzl, B. Hess // Psychiatry Clin. Neurosci. – 2001. – Vol. 55. – P. 423 – 426.
8. Gidal B. E. Evaluation of valproic acid dose and concentration effects on lamotrigine pharmacokinetics: implications for conversion to lamotrigine monotherapy / B. E. Gidal, R. Sheth, J. Parnell // Epilepsy Res. – 2003. – Vol. 57, N. 2 – P. 85 – 93.
9. Gidal B. E. Effect of levetiracetam on the pharmacokinetics of adjunctive antiepileptic drugs: a polled analysis of data from randomized clinical trials / Gidal BE, Baltes E, Otoul C, Perucca E. // Epilepsy Res. – 2005. – Vol. 64, N. 1 – 2. – P 1 – 11.
10. Glauser T. A. Double–blind placebo–controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures / T. A. Glauser, R. Avala, R. D. Elterman, et al. // Nat. Clin. Pract. Neurol. – 2006. – Vol. 11, N. 2. – P. 596 – 597.
11. Kumar S. P. Levetiracetam as add–on therapy in generalised epilepsies / S. P. Kumar, P. E. Smith // Seizure. – 2004. – Vol. 13, N. 7. – P. 475 – 477.
12. Labate A. Levetiracetame in patients with generalized epilepsy and myoclonic seizures: an open label study / A. Labate, E. Colosimo, A. Gambardelaa // Seizure. – 2006. – Vol. 3, N. 3. – P. 214 – 218.
13. Lucas P. T. An epilepsy mutation in the B1 subunit of the voltage–gates sodium channel results in reduced channel sensitivity to phenytoin / P. T. Lucas, L. S. Meadows, J. Nicholls, D. S. Ragsdale // Epilepsy Res. – 2005. – Vol. 64, N. 3 – P. 77 – 84.
14. Mataringa M I. Does lamotrigine influence valproate concentrations? / M. I. Mataringa, T. W. May, B. Rambeck // Ther. Drug Monit. – 2002. – Vol. 24, N 5. – P. 631 – 636.
15. McCabe P. H. Effect of divalproex–lamotrigine combination therapy in frontal lobe seizures / P. H. McCabe, C. D. McNew, N. C. Michel // Arch. Neurol. – 2001. – Vol. 58, N. 8. – P. 1264 – 1268.
16. Otoul C. Lack of pharmacokinetic interaction of levetiracetam on carbamazepine, valproic acid, topiramate, and lamotrigine in children with epilepsy // Otoul C., De Smedt H., Stockis A. // Epilepsia. – 2007. – Vol. 48, № 11. – P. 2111–2115.
17. Pellock J. M. A rational guide to routine blood monitoring in patients receiving antiepileptic drugs / J. M. Pellock, L. J. Willmore // Neurology. – 1991. – Vol. 41, N. 7. – P. 961 – 964.
18. Perucca E. The ideal pharmacokinetic properties of an antiepileptic drugs: how close does levetiracetame come? / E. Perucca, S. I. Johannessen // Epileptic. Disord. – 2003. – Vol. 5, Suppl. 1. – S. 17 – 26.
19. Pisani F. The efficacy of valproate–lamotrigine comedication in refractory complex partial seizures: evidence for a pharmacodynamic interaction / F. Pisani, G. Oteri, M. F. Russo, et al. // Epilepsia. – 1999. – Vol. 40, N. 8. – P. 1141 – 1146.
20. Ragozzino D. Rundown of GABA type A receptors is a dysfunction associated with human drug–resistant mesial temporal lobe epilepsy / D. Ragozzino, E. Palma, S. Di Anelantonio, et al. // PNAS. – 2005. – Vol. 42. – P. 15219 – 15223.
21. Schulze–Bonhage A. Termination of complex partial status epilepticus by intravenous levetiracetam – a case report / A. Schulze–Bonhage, S. Hefft, B. Oehl // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2007. – Vol. 12 (abstract).
22. Sharpe D. V. Levetiracetam monotherapy in juvenile myoclonic epilepsy / D. V. Sharpe, A. D. Patel, B. Abou–Khalil, G. M. Fenichel // Seizures. – 2008. – Vol. 17, N. 1. – P. 64 – 68.
23. Spina E. Clinically significant pharmacokinetic drug interactions with carbamazepine / E. Spina, F. Pisani, E. Perucca // Clin. Pharmacokinet. – 1996. – Vol. 31, N. 3. – P. 198 – 214.
24. Steinborn B. Pharmacokinetics interactions of carbamazepine with some antiepileptic drugs during epilepsy treatment in children and adolescents/ B. Steinborn // Rocz. Ackad. Med. Bialymst. – 2005. – Vol. 50. – Suppl. 1. – P. 9 – 15.
25. Tanaka E. Clinically significant pharmacokinetic drug interactions between antiepileptic drugs / E. Tanaka // J. Clin. Pharm. Ther. – 1999. – Vol. 24. – P. 87 – 92.
26. Trabacca A. Levetiracetam in nonconvulsive status epilepticus in childhood: a case report / Trabacca A., Profice P., Costanza M. C., et al. // J. Child. Neurol. – 2007. – Vol. 22, N. 5. – P. 639 – 641.
27. Verrotti A. Levetiracetam in juvenile myoclonic epilepsy: long–term efficacy in newly diagnosed adolescents / A. Verrotti, C. Cerminara, G. Coppola G, et al.// Dev. Med. Child. Neurol. – 2008. – Vol. 50, N. 1. – P. 29 – 32.
28. Warner A. Standarts of laboratory practice: antiepileptic drugs monitoring / A. Warner, M. Privitera, D. Bates // Clinincal Chemistry. – 1998. – Vol. 44, N. 5. – P. 1085 – 1095.
29. Zhou B. Effects of levetiracetam as an add–on therapy on cognitive function and quality of life in patients with refractory partial seizures / Zhou B., Zhang Q., Tian L., et al. // Epilepsy Behav. – 2008. – Vol. 12, N. 2. – P. 305 – 310.